Možnosti farmakoterapie kožních mykóz

Souhrn:
Kožní mykózy jsou nejrozšířenější formou povrchových mykotických infekcí. Spektrum klinických forem a jejich původců se u dospělé a dětské populace liší. U dospělých převažují mykózy nohou, které lze dobře léčit antimykotickými externy, a mykózy nehtů – onychomykózy, které můžeme léčit lokálně nebo systémově. Systémová léčba přináší rizika hepatotoxicity a lékových interakcí, proto se hledají nové, účinnější lokální léky. U dětí převažují infekce získané od zvířat, tinea corporis a tinea capitis. Tinea corporis se většinou vyléčí lokálně, tinea capitis musí být léčena systémově.

Key words: dermatomycoses – therapy – topical antifungals – systemic antifungals.

Summary:
Skin mycoses are the most widespread form of superficial mycotic infections. The clinical presentation and spectrum of causative agents is different in adult and pediatric population. Adults are mostly affected by mycoses of the feet, which can be cured using topical antifungals. Mycoses of the nails – onychomycoses – can be treated topically or systemically. Systemic antifungal treatment presents potential risks of hepatotoxicity and drug‑drug interactions, therefore new, more potent topical antifungals are being developed. Infections contracted from animals, either tinea corporis or tinea capitis, prevail in children. While tinea corporis responds well to topical treatment, tinea capitis must be treated with systemic antifungals.

Úvod

Dermatomykózy jsou nejrozšířenější formou povrchových mykotických infekcí a jejich incidence stoupá. Přes všechny pokroky moderní farmacie se stále nedaří plně zvládnout jejich léčbu a prevenci. Spektrum klinických forem i jejich původců se poněkud liší u dospělé a dětské populace.

Kožní mykózy dospělých

Tinea pedis

Meziprstní mykóza nohou je téměř vždy způsobena antropofilními (na člověka vázanými) dermatofyty Trichophyton (T.) ­ru­brum, T. interdigitale, vzácně i Epidermo­phy­ton floccosum. Čerstvá infekce se pro­jevuje svě­dě­ním a zarudnutím v meziprstích, mohou se objevit i ragády a tvorba šupin. Později se zánětlivé příznaky samovolně zmírní a v meziprstích zůstane jen suché olupování. Takovéto formy s minimálními klinickými příznaky jsou hlavním zdrojem častých recidiv i nebezpečím pro okolí. Vedle meziprstí postihuje tinea také plosku. Nejčastěji se projevuje jako drobné suché olupování kůže, které není provázeno výraznými zánětlivými příznaky a svěděním. Jen někdy se setkáváme se skupinami silně svědících drobných i větších puchýřků. U starších lidí, zejména trpí li diabetem, se objevuje takzvaný mokasínový typ tiney – zarudlé ložisko s výrazně červeným lemem jakoby obaluje nohu na způsob indiánského mokasínu. Tato forma zpravidla svědí a léčí se velmi obtížně.

Tinea pedis se až na jedinou výjimku (mokasínový typ) léčí zásadně lokálními prostředky. Ve volném prodeji jsou imidazoly klotrimazol, bifonazol, oxikonazol, alylaminy naftifin a terbinafin. Na lékařský předpis jsou k dispozici flutrimazol, ekonazol a ciklopiroxolamin. Podle metaanalýzy [1] jsou alylaminy u tinea pedis o něco účinnější než imidazoly, jinak mezi jednotlivými léčivy nejsou výrazné rozdíly. Důležitější je volba vhodné lékové formy (roztoky do zapařených meziprstí, krémy na sušší místa, masti na šupící se hyperkeratotická ložiska) a především compliance pacienta. Externum je totiž třeba nanášet dvakrát denně nejen na postiženou kůži, ale ještě asi 2 cm do okolí tak dlouho, dokud nedojde k vymizení všech příznaků, a poté ještě další dva týdny k zamezení recidiv. Výjimkou je speciální roztok terbinafinu, který po zaschnutí vytvoří na kůži trvanlivý film, takže se nanáší 1× týdně [2]. Je ovšem účinný jen u meziprstní formy tiney pedis.

K prevenci recidivy musí pacient pravidelně 1× týdně dekontaminovat obuv volně prodejným dezinfekčním sprejem s protiplísňovým účinkem. K dekontaminaci ponožek stačí běžné praní při 60 °C, na choulostivější materiály jsou v drogeriích speciální protiplísňové prací prostředky. K preventivnímu ošetřování již vyléčených nohou je možno použít starší, méně účinná antimykotika, kyselinu undecylenovou a tolnaftát. Ta jsou dnes většinou součástí kosmetických sprejů na nohy („s protiplísňovým účinkem“) prodávaných v drogerii. Mast s kyselinou undecylenovou je volně prodejný léčivý přípravek.

K dermatofytické infekci meziprstí se mohou přidružit i kvasinky nebo bakterie. Zejména bakteriální superinfekce vede k silnému zánětu a mokvání. Takové případy je nutno v prvních dnech léčit koupelemi ve slabě antiseptických roztocích a často měněnými obklady [3]. Teprve tehdy, když mokvání ustane, nastává vlastní antimykotická léčba. Někdy si bakteriální superinfekce vyžádá i podávání antibiotik.

Dermatofyty, jako všechny plísně, jsou i alergenem, takže může dojít k ekzematizaci mykózy. Ekzematizovaná tinea je indikací pro použití kombinovaných krémů s obsahem antimykotika a hydrokortizonu [4].

Mokasínová tinea pedis bývá velmi úporná. Je li přítomna výraznější hyperkeratóza plosky, je nutné ji nejprve odstranit keratolytickou mastí s kyselinou salicylovou nebo s ureou, jinak se antimykotikum k cílové tkáni nedostane. Vzdoruje li mokasínová tinea všem pokusům o lokální léčbu, nezbývá než nasadit celkově terbinafin v dávce 250 mg/den po dobu 2–4 týdnů [5].

Onychomykóza

V etiologii onychomykózy dominuje der­ma­tofyt T. rubrum, méně časté jsou jiné antropofilní dermatofyty. Asi 20 % onychomykóz je způsobeno kvasinkami (většinou jde o nehty rukou), v malém počtu případů jsou vyvolavatelem oportunistické druhy plísní (Scopulariopsis, Aspergillus, Fusa­rium). Tyto tzv. nedermatofytické patogeny málokdy napadají nehet samy, většinou jde o smíšené infekce s dermatofyty.

Volba léčby závisí na tom, zda mykóza zasahuje do nehtové matrix, či nikoliv. Pokud ne, měla by být onychomykóza léčena lokálně [6]. Přednost se dnes dává antimykotickým lakům, které mají oproti roztokům vyšší koncentraci účinné látky, a navíc se nanášejí méně často, což je pro pacienta komfortnější. Komfort je důležitý pro zachování compliance, protože lokální léčba onychomykózy na palcích nohou může trvat i 9–12 měsíců (nikoliv tedy tři týdny, jak tvrdí reklama v televizi). V lékárnách je k dostání na lékařský předpis lak s amorolfinem a lak s ciklopiroxolaminem. Mykotická nehtová ploténka bývá zpravidla ztluštělá, zejména na palcích nohou, a tak je dobré zahájit léčbu débridementem poškozeného keratinu buď pomocí frézky, nebo lépe jeho odstřižením po změkčení keratolytickou mastí s 40 % urey. Přesto je úspěšnost lokální léčby onychomykózy jen asi 30 %. Problém není v neúčinnosti léčivé látky, nýbrž v obtížnosti penetrace čehokoliv do nepropustné nehtové ploténky. Inovace lakových vehikul nepřinesla očekávaný efekt, ale v současné době se konají klinické studie s efinakonazolem a tavaborolem, nadějnými antimykotiky, která by měla mít vysokou penetrační schopnost i bez nutnosti débridementu. Studie s 10% roztokem efinakonazolu ukázaly účinnost, jež se blíží perorálně podávanému itrakonazolu [7‒9].

Pokud mykotická infekce zasáhla i nehtovou matrix, nemá lokální léčba naději na úspěch a je nutno zahájit léčbu celkovou. U čistě dermatofytických infekcí je lékem volby opět terbinafin v dávce 250 mg denně, podávaný kontinuálně tři měsíce u nehtů nohou, šest týdnů u nehtů rukou. U nedermatofytických infekcí je spíše namístě itrakonazol vzhledem k širokému spektru účinnosti. Podává se v pulzním režimu v dávce 2× 200 mg/den po sedm dní. Pulzy se opakují v odstupu čtyř týdnů, tři pulzy pro léčbu nehtů nohou, dva pulzy pro nehty rukou. Flukonazol se uplatní jen v léčbě kandidových onychomykóz na rukou, jelikož je nutné ho podávat až do úplného klinického vyléčení (intermitentní režim, 150 mg 1× týdně). Onychomykózy postihují zejména starší populaci, což spolu s dlouhým trváním léčby vyvolává obavy ohledně hepatotoxicity a lékových interakcí (tab. 1).

Tinea inguinalis, candidosis intertriginosa

Společným rysem těchto mykóz je skutečnost, že postihují místa vlhké zapářky. Tinea inguinalis je způsobena antropofilními dermatofyty, nejčastěji jde o přenos infekce z neléčené tiney nohou. Intertriginózní kandidózu vyvolávají kvasinky pocházející zpravidla z vlastního trávicího traktu či ze sliznic urogenitálního ústrojí.

Jelikož jde o infekce povrchové, postihující relativně omezenou plochu kůže, je první volbou léčba lokální. Prvním a zásadním požadavkem je udržet postiženou oblast v suchu a zajistit pokud možno přístup vzduchu. Při volbě lokálních prostředků jsou proto nevhodné masti a mastné krémy, které jen přispívají k zapaření infikované kůže.

Dermatofytická infekce se projevuje jako erytémové ložisko s vyvýšeným zánětlivým lemem, na němž se objevují šupiny, jen vzácně i pustuly. V takovém terénu je vhodné použít tekuté lékové formy, roztok nebo sprej, případně gel. Jelikož jde o dermatofytickou infekci, vykazují v klinických studiích poněkud lepší účinnost alylaminy (terbinafin, naftifin) než azoly (klotrimazol, bifonazol, flutrimazol) [1]. Při silnějším zánětu a obtěžujícím svědění se někdy doporučuje zahájit léčbu kombinovaným přípravkem s obsahem hydrokortizonu a klotrimazolu, který rychleji ztlumí zánětlivé příznaky [4]. Mělo by se však jednat jen o prvních několik dní, jinak hrozí nežádoucí lokální imunosuprese. Lepší volbou je využití protizánětlivých vlastností některých antimykotik (naftifin, bifonazol), která se co do svojí schopnosti tlumit zánět vyrovnají hydrokortizonu, aniž mají jeho nežádoucí účinky.

Délka léčby antimykotickými externy se řídí podle klinické odpovědi, rozmezí je široké, 3–8 týdnů.

U lidí s narušenou imunitou se dermatofytická infekce může z třísel a hýždí rozšířit na trup a vytvořit rozsáhlé mapovité plochy se zarudlým infiltrovaným lemem (tinea corporis, rubrophytia corporis). Někdy se objeví i hlubší infiltráty a abscesy. U těchto forem je namístě léčba celková [10]. Aplikace antimykotických extern na velké plochy je nepraktická. Do pustul a infiltrátů pronikne systémově cirkulující lék rychleji než antimykotikum nanášené na povrch kůže. Na dermatofytickou infekci je lékem první volby terbinafin v dávce 250 mg/den po dobu 2–4 týdnů, druhou volbou je itrakonazol podávaný buď kontinuálně v dávce 200 mg/den po 14 dní, nebo jako jeden pulz (2× 200 mg/den po dobu jednoho týdne).

Intertriginózní kandidóza se projevuje zarudlými ložisky v tříslech či u žen pod prsy. Ložiska postrádají navalitý zánětlivý lem typický pro dermatofytózy, mají však sklon k mokvání a tvorbě erozí. Alylaminy mají na kvasinky jen slabý účinek, proto u těchto mykóz jsou lékem první volby azoly. Klotrimazol je stále dobře účinný, hlavně proto, že je na našem trhu dostupný ve výhodné formě pasty. Pasta sama o sobě má účinek vysušující, navíc oxid zinku v ní obsažený je slabě adstringentní, takže tlumí rozvoj mokvání. U kandidózy postihující záhyby pod prsy žen se doporučuje podkládat prsy záložkami z jemného mulu, aby plochy kůže na sebe nenaléhaly.

Podobně jako dermatofytóza i kandidóza se může u predisponovaných jedinců rozšířit na velké plochy s intenzivním zánětem a mokváním. U kandidóz je však terbinafin málo účinný, proto k celkovému podávání volíme v první řadě flukonazol v dávce 100 mg/den po 14 dní (má ze sys­témových azolů nejmenší riziko nežádoucích účinků a lékových interakcí), druhý v pořadí volby je itrakonazol v dávkování jako u tiney corporis.

Jak u inguinální tiney, tak u intertriginózní kandidózy je třeba klást důraz na volné, vzdušné oblečení a spodní prádlo z bavlny, nikoliv ze syntetických vláken [3].

Pityriasis versicolor

Infekce lipofilní kvasinkou Malassezia furfur se projevuje výsevem drobných splývajících skvrn na horní polovině trupu a horní části paží. Skvrny jsou buď hnědorůžové, nebo naopak depigmentované. Při poškrábání se jejich povrch nepatrně šupí. Recidivy jsou časté. Malasezie není invazivní, neproniká do kůže a barevné změny jsou způso­beny jejími metabolity. Proto je léčba prováděna téměř výhradně zevními prostředky. V klinických studiích je ověřena účinnost mycích gelů s ketokonazolem nebo s pyritionem zinku a také účinnost 50% vodného ­roz­to­ku propylenglykolu. Dříve doporučovaný šampon se sulfidem seleničitým byl opuštěn z ekologických důvodů (vysoká koncentrace selenu v životním prostředí je toxická).

Jen v nejúpornějších případech je přípustná i systémová léčba. Dánská studie doporučuje flukonazol v intermitentním režimu 300 mg 1× týdně po 2–3 týdny. K prevenci recidiv se doporučuje třídenní kúra ketokonazolovým šamponem vždy na začátku teplé sezony [11].

Kožní mykózy dětí

Tinea corporis

Dětské kožní mykózy bývají na rozdíl od dospělých vyvolávány především zoofilními dermatofyty, tedy parazity přenesenými ze zvířat. Na našem území je to především Microsporum canis, jehož hostiteli jsou kočky a psi, a zástupci T. mentagrophytes komplexu, jejichž hostiteli jsou různé druhy hlodavců. Do T. mentagrophytes komplexu patří i nový druh označovaný stručně jako Arthroderma benhamiae, celým jménem „Trichophyton sp. anamorfa od Arthroderma benhamiae“ (vysvětlení složitých rodinných poměrů týkajících se T. mentagrophytes komplexu by se vymykalo zaměření tohoto článku). Arthroderma benhamiae se v kultuře často zaměňuje za M. canis, avšak jejím hostitelem jsou téměř výhradně morčata.

U adolescentů a mladých dospělých pěstujících bojové sporty se v posledních letech můžeme setkat s tineou corporis vyvolanou antropofilním T. tonsurans. Tento u nás vzácný dermatofyt je zpravidla importován z nějakého mezinárodního turnaje a šíří se přímým kontaktem během zápasení. Mykóza takto získaná se nazývá tinea gladiatorum [12].

Tinea corporis postihuje trup a proximální části končetin, někdy i obličej (tinea faciei). Projevuje se anulárními ložisky s navalitým zánětlivým lemem a s centrálním odhojováním. Na lemu bývají zpravidla šupiny. Ložiska vyvolaná A. benhamiae mívají silnější zánět a na lemu puchýřky nebo i pustuly [13].

Tinea corporis bývá snadno zvlád­nu­tel­ná antimykotickými externy. Alylaminy mají o něco vyšší účinnost než imidazoly. Při preskripci je nutno dbát na věková omezení uvedená v informaci o přípravku. Opět platí, že krém se roztírá i do okolí ložiska a léčba má pokračovat ještě týden po vymizení příznaků. Problém představují ložiska vyvolaná A. benhamiae, která se často lokalizují v těsném okolí očí a na očních víčkách. Tam je aplikace antimykotických extern zakázána, takže tinea postihující okolí oka je jednou z indikací pro nasazení celkové léčby [14]. U dětí je možno podávat terbinafin v dávce 6 mg/kg/den po dva týdny.

Tinea gladiatorum se může epidemicky šířit v zápasnickém klubu, je tedy dobré zmínit se o protiinfekčním režimu: pacient se stává neinfekčním za týden od zahájení lokální či systémové léčby. Do té doby by neměl zápasit nebo by měl ložisko zakrýt náplastí.

Tinea capitis

Na našem území je tinea capitis vyvolávána výhradně zoofilními dermatofyty s převahou M. canis. Tím se epidemiologická situace ve střední Evropě výrazně odlišuje od Spojených států amerických a Velké Británie, kde dominují infekce antropofilním T. tonsurans [15]. Tinea capitis se projevuje okrouhlými ložisky ulámaných vlasů, jež připomínají strniště. Kůže ložisek bývá zpravidla zarudlá, šupinatá, někdy s mokváním a erozemi. V některých případech infekce proniká do hloubky vlasových folikulů a vzniká silně zánětlivý hnisavý hrbol (kerion). Je zajímavé, že i rozsáhlá ložiska tiney capitis po řádné léčbě zcela zarůstají novými vlasy, dlouhotrvající keriony však mohou zanechat jizvy.

Tinea capitis není u nás častá, je však významná proto, že se zatím nedá vyléčit lokálními prostředky, a vyžaduje tudíž poměrně dlouhou systémovou léčbu. Infekce vyvolané rodem Microsporum odpovídají na léčbu hůře než infekce rodem Trichophyton, proto by před zahájením léčby měla být diagnóza kultivačně ověřena [16]. Registrace griseofulvinu byla u nás již před lety zrušena, lékem volby je tudíž terbinafin v dávce 6 mg/kg/den. U nás jsou k dispozici pouze 250mg tablety, které je nutno dělit, takže dávkování je poměrně nepřesné. Je dobré vědět, že Devliotou a kol. s úspěchem použili u infekcí M. canis i dávky 7–12,5 mg/kg/den [17], které byly dobře snášeny vzhledem k rychlejšímu metabolismu terbinafinu u dětí. Hmotnost dítěte (tab. 2) je proto lépe zaokrouhlit směrem nahoru, neboť při poddávkování dochází u mikrosporie často k selhání terapie. Délka léčby u infekcí vyvolaných rodem Trichophyton je čtyři týdny, u infekcí rodem Microsporum 6–8 týdnů a někdy až 12 týdnů, záleží na individuální odpovědi. Jako pomocný prostředek se doporučuje umývat vlasy dvakrát týdně antimykotickým šamponem.

Závěr

Dermatomykózy jsou povrchové infekce, většinou dobře léčitelné lokálními prostředky. Při úvaze o zahájení celkové terapie je vždy nutno vyvážit potenciální rizika a prospěch pacienta.