Možnosti medikamentózní léčby kolorektálního karcinomu

Autoři postihují fascinující vývoj medikamentózní léčby kolorektálního karcinomu za posledních 20–25 let. Kolorektální karcinom (CRC) je u nás druhé nejčastější onemocnění zpusobené zhoubným nádorem. Po mnoha letech nepozměněné monochemoterapie došlo v poslední dekádě k zavedení zcela nových cytostatik, která přinesla významné výsledky v léčbě pokročilé a metastatické choroby. Nepředstavitelný pokrok lze pozorovat na poli adjuvantní léčby resekabilního CRC. Autoři diskutují a prezentují nové léčebné postupy, z nichž mnohé se staly uznávanými standardy v terapii paliativní i adjuvantní.

Úvod

V medikamentózní léčbě kolorektálního karcinomu (CRC) došlo během posledních let k významným úspěchum. Změnily se totiž výrazně cesty klinických léčebných postupu. Pro pacienty s pokročilým či metastatickým onemocněním jsme měli k dispozici ještě v roce 1986 pouze jedno relativně účinné cytostatikum. V roce 2004 mužeme nabídnout těmto nemocným více naděje na vyšší léčebnou odpověi a delší přežití, neboť medián přežití se více než zdvojnásobil. Značných úspěchu jsme dosáhli i v léčbě adjuvantní.

Protinádorová medikamentózní zbrojnice se významně rozšířila. Dnes máme k dispozici kromě klasického 5-fluorouracilu (5-FU) ještě irinotecan, oxaliplatinu a capecitabin. Vedle těchto cytostatik, jejichž účinnost byla ověřena v řadě multicentrických klinických studií, nastupují v současnosti látky nové generace, které postihují buněčné receptory, intracelulární signální cesty a tkáňové remodulace. Představiteli těchto nových léčiv jsou zejména bevacizumab a cetuximab, které nedávno schválila FDA pro léčbu pokročilých forem CRC.

Všechna uvedená protinádorová léčiva se mohou podávat nejen v monoterapii, ale mohou se kombinovat v ruzných dávkách, počtech či režimech. V budoucnu lze očekávat vyšší léčebný přínos nejen u pokročilého CRC, ale zejména v adjuvanci.

Incidence, diagnostika, staging, prognóza

Kolorektální karcinom je v čR jedním z nejčastějších zhoubných nádorových onemocnění a představuje 13–14 % ze všech onkologických chorob. Během posledních 20 let se jeho četnost takřka zdvojnásobila (7 445 nově diagnostikovaných případu v roce 1999 oproti 4 210 případu v roce 1970). Co se týče pohlaví, je častější u mužu než u žen a je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním (u mužu po bronchogenním karcinomu, u žen po karcinomu mléčné žlázy). Absolutní počty CRC jsou nejvyšší ve věkové kategorii 65–75 let. V celoevropském měřítku jsme ve výskytu CRC u mužu na prvním místě, u žen na místě druhém (tab. 1). CRC se dělí podle anatomické lokalizace na karcinomy tračníku (C18), nádory rektosigmoideálního spojení (C19) a nádory vlastního konečníku (C20). Pod kódem C21 je uváděn anální karcinom (obr. 1). Karcinom tlustého střeva a karcinom konečníku se liší nejen anatomicky, ale i klinicky a biologicky. Toto sdělení se týká především medikamentózní léčby, kde jsou rozdíly minimální, proto zde hovoříme souhrnně o CRC.

Úmrtnost na CRC je u nás rovněž na předním místě (tab. 2) a pozvolna stoupá. Křivka vzrustu úmrtnosti není tak strmá jako křivka stoupající incidence. Příčinou je časnější diagnostika a možná i úspěšnější léčba. Přesto však asi 10 % nemocných není léčeno a diagnóza je stanovena až při úmrtí.

Klíčem k úspěšné léčbě je časná diagnóza. Přes veškerou osvětu a možnosti screeningu (zejména hemokult) není situace u nás nijak uspokojivá. Resekabilní nádor časných stadií (st. I) je totiž kurabilní bez následné cytostatické léčby. Základem pro další rozhodování o léčbě je stanovení rozsahu choroby prostřednictvím stagingu. Závazný je TNM systém, ale používají se i systémy jiné (tab. 3, obr. 2, 3). Procento přežití koreluje s rozsahem choroby (tab. 4, 5, 6). Pro určení prognózy mají kromě gradingu význam i další faktory (tab. 7, 8). Primárním léčebným výkonem je resekce postiženého střeva s příslušnou lymfadenektomií. U karcinomu rekta se uplatňuje předoperační radiace (event. pooperační radiace). Výklady patogeneze a podrobné výklady diagnostických a předléčebných postupu přesahují hranice tohoto sdělení.

Léčba pokročilého CRC

U nemocných s nepředléčeným pokročilým CRC činí medián přežití 5–6 měsícu. Přestože se snahy o cytostatickou léčbu 5-fluorouracilem datují od 60. let minulého století, chyběl až do konce roku 1980 jasný prukaz smyslu této chemoterapie.

Éra 5-fluorouracilu

5-fluorouracil (5-FU)

5-fluorouracil byl vyvinut Heidelbergerem v roce 1957 a krátce poté uveden do klinické praxe (Fluorouracil, Roche). 5-FU je proléčivo (prodrug). Intracelulárně se konvertuje na 5-fluorouridinmonofosfát (5-FUMP) a pak vznikají aktivní látky, a to 5-fluorouridintrifosfát (5-FUTP) a 5-fluorodeoxyuridintrifosfát (5-FdUTP). 5-FUMP se inkorporuje do DNA, 5-FdUMP je inhibitorem thymidylátsyntetázy. Blokuje syntézu DNA.

5-FU pusobí převážně ve fázi S buněčného cyklu. Metabolizuje se v játrech a jeho biologický poločas eliminace je 10–25 minut. Rychlý pokles koncentrace v plazmě po jednorázovém podání vysvětluje, proč infuzní podání (příp. kontinuální infuze) jeví poněkud větší protinádorovou aktivitu. Jeho biotransformace v játrech umožňuje podání vysokých dávek cestou a. hepatica, čehož se používá v léčbě jaterních metastáz. Není bez zajímavosti, že již v 60. a 70. letech minulého století byly snahy o perorální formu 5-FU. Přípravek, který se pil v grapefruitovém džusu, byl používán i v čR (Fluorouracil pour boir). Měl však nižší účinnost než intravenózní forma.

Účinnost 5-FU v monoterapii přináší relativně nízké procento remisí – asi 10–15 %, proto se zkoušely kombinace s jinými cytostatiky, zejména s nitrosoureou, cisplatinou a dalšími. Tyto kombinace nebyly účinnější než 5-FU sám. Duležitým milníkem byl prukaz, že podání 5-FU v monoterapii přináší lepší výsledky než pouhá podpurná terapie (BSC – best supportive care) [1]. V roce 2000 provedla Colorectal Cancer Collaborative Group metaanalýzu 13 randomizovaných studií srovnávajících ruzné režimy chemoterapie (většinou s 5-FU či methotrexátem – MTX) oproti podpurné léčbě (BSC). Chemoterapie byla spojena s delší dobou do progrese (10 měsícu oproti 6 měsícum u BSC) a s delším celkovým přežitím (11,7 měsícu oproti 8 měsícum u BSC). Podáním 5-FU se však dosahovalo jen krátkodobého účinku, aniž byla ovlivněna celková doba přežití [2].

Biomodulace 5-FU

Poměrně nízký účinek 5-FU podnítil snahy o jeho zvýšení. Bylo zjištěno, že hladina fosforibosylfosfátu se zvyšuje při inhibici purinu methotrexátem, který je duležitým kofaktorem pro tvorbu

5-FUMP.  Proto muže MTX nebo jiný blokátor purinové syntézy zvyšovat účinek pyrimidinových antimetabolitu. Další možnosti takovéto modulace skýtá kyselina listová (folinic acid – FA) podávaná ve formě leucovorinu (LV, kyselina folinová). Kyselina tetrahydrolistová, která je v nadbytku, vytváří s fluorouridinem a thymidylátsyntetázou komplex, který blokuje další tvorbu thymidinu. Biomodulace pomocí leucovorinu doznala širokého použití a byla velmi podrobně studována. Metaanalýza ACCMA [3] prokázala ve skupině 1 381 nemocných nadřazenost kombinace FU/FA nad podáním 5-FU samotného, přičemž procento odpovědí bylo 23 % v rameni FU/FA a 11 % v monoterapii. V dalším pruběhu bylo třeba odpovědět na tyto otázky:

– Je účinnější podání vysokých, či nízkých dávek FA?

– Je účinnější podání 5-FU jako bolus, nebo v infuzi?

Podání 5-FU v kontinuální infuzi se ukázalo být lepší než podání bolusové. Provedená metaanalýza (MAGC) sedmi randomizovaných studií [6] prokázala signifikantní, i když nevelké zvýšení v mediánu přežití ve prospěch infuzní léčby (12,1 vs 11,3 měsícu). Intermitentní vysokodávkované podání 5-FU (2,6 g/m2, 24hodinová infuze 1x týdně) se srovnávalo s protrahovanou infuzí

5-FU (300 mg/m2 denně po 28 dní) ve studii, do které vstoupilo 710 nemocných. Medián přežití byl podobný (13 měsícu), snášenlivost byla lepší v prvním rameni (tab. 9).

Pětiramenná randomizovaná studie s 1 098 nemocnými sledovala 2 režimy FU/FA v bolusu, dále interferon s pětidenním podáním 5-FU v infuzi, dále 24hodinovou infuzi 5-FU s 2,6 g/m2 samotnou nebo s kyselinou N-fosfonoacetyl-N-aspartovou. Všechna ramena měla srovnatelnou odpověi, profil toxicity byl nejhorší u 24hodinové infuze [7]. Další řady randomizovaných studií hodnotily vysokodávkované intermitentní infuzní podání 5-FU s FA modulací nebo bez ní. Na základě přijetí modulačního režimu s leucovorinem byly nejvíce používány režimy podle kliniky Mayo (Mayo režim), podle kliniky Roswell Park, dále AIO režim, režim de Gramontuv a další (tab. 10).

Přesto stále existují kontroverze o optimálním režimu podání. V roce 1998 byla publikována metaanalýza 6 randomizovaných studií, které srovnávaly kontinuální podání 5-FU oproti bolusovému podání u pacientu s pokročilým CRC [4]. Z dat od 2 751 pacientu byly referovány vyšší léčebné výsledky (22 % vs 14 %) s určitým mírným zlepšením mediánu přežití (12,1 měsíce vs 11,3 měsíce) ve prospěch pacientu s kontinuálním podáním 5-FU. Také toxicita 5-FU byla režimem podání změněna. V infuzním režimu bylo zaznamenáno méně hematologické toxicity (4 % vs 31 %) a větší výskyt syndromu ruka-

-noha (34 % vs 13 %). Rozdíly v léčebné odpovědi a toxicitě jsou zřejmě zpusobeny vyšší intenzitou 5-FU při režimu kontinuálního podání a rozdílem v mechanismu účinku.

Autoři uvedené metaanalýzy se snažili zjistit, zda kombinace modulačního podání v infuzním režimu 5-FU zvýší účinnost. V této analýze se vyšší účinnost infuzního podání 5-FU nepodařilo prokázat, ale ve francouzské studii de Gramonta [5] byl srovnáván Mayo režim s režimem 48hodinové infuze s vysokými dávkami leucovorinu ve 14denním režimu. Ve studii bylo hodnoceno 433 pacientu. Infuzní režim FU/FA byl spojen s vyšší odpovědí (32,6 % vs 14,4 %), delší PFS (27,7 vs 22 týdnu) a trendem k delšímu přežití (62 vs 56,8 týdnu). V rameni FU/FA byla také zaznamenána menší neutropenie (1,9 % vs 7,3 %) a prujmy (2,9 % vs 7,3 %).

Infuzní režim de Gramontuv je nyní široce používán v Evropě, zatímco v USA zustává spíše na místě druhém pro zvýšené náklady, rizika spojená se zavedeným katétrem a zhoršení kvality života pacienta.

NCCTG srovnávalo režimy Mayo a Roswell Park. Jelikož nejsou údaje o přednosti toho či onoho režimu, považují se oba za standardní léčbu první linie CRC v USA.

Jako biomodulátory byly studovány také další látky jako methotrexát, trimetrexat a interferon. ®ádnou z těchto látek se nedosáhlo zvýšení procenta remisí nebo zlepšeného přežití. Byly i snahy o dvojitou modulaci kombinací 5-FU/leucovorin/methotrexát, ale opět bez významného přínosu.

Závěrem lze shrnout:

– 5-FU je účinnější v léčbě pokročilého CRC než podpurná léčba;

– kombinace FU/FA je účinnější než

5-FU samotný;

– mezi nízkými a vysokými dávkami leucovorinu není rozdíl;

– infuzní režim podání 5-FU je účinnější a méně toxický.

Éra nových cytostatik

Nová léčiva prezentovaná během posledních 10 let dramaticky změnila léčbu CRC. Patří sem

– irinotecan;

– oxaliplatina;

– perorální fluoropyrimidiny: capecitabin, UFT;

– raltitrexed.

Irinotecan

Irinotecan (Campto, Aventis) je semisyntetický derivát alkaloidu camptotecinu, extraktu z asijského stromu Camptoteca acuminata. Irinotecan je inhibitor DNA-topoizomerázy I. Topoizomeráza I se váže na jeden řetězec dvojspirály DNA, který rozpojí, uvolní nadměrnou torzi a přerušený řetězec opět spojí. Kritické období nastává ve fázi S. Při blokádě funkce topoizomerázy I nedojde k opětnému spojení rozštěpených řetězcu a tyto zlomy v DNA mají pro buňku letální účinek. V buňkách CRC byly zjištěny až pětinásobně vyšší koncentrace topoizomerázy I, a proto se právem předpokládalo, že u těchto nádoru budou inhibitory uvedeného enzymu účinné. Duležitým zjištěním je, že inhibitory topoizomerázy I nepodléhají fenoménu mnohotné rezistence.

Irinotecan byl vyvinut v Japonsku a poprvé byl studován Rothenbergem a kol. [13] v USA v monoterapii u nemocných s metastatickým CRC, refrakterním na chemoterapii FU/FA. U nepředléčených prokazovali Rougier a kol. [14] a Conti a kol. [15] 15–32 % celkových odpovědí (tab. 11).

Zkoumaly se tři režimy podání irinotecanu:

– denní podání 90–100 mg/m2 den 1 až 3, každé 3 týdny;

– týdenní podání 100–115 mg/m2 každé 3 týdny, následované 14denní pauzou;

– jednorázové podání 350 mg/m2 každé 3 týdny.

Na základě výsledku studií fáze I byla do další praxe doporučena dávka 350 mg/m2. Tento režim se používá na většině evropských pracovišť, zatímco v USA se dává přednost týdennímu podání dávky 125 mg/m2.

Na základě výše uvedených výsledku se v Evropě provedly dvě randomizované studie s použitím irinotecanu v monoterapii v 2. řadě u pokročilého CRC. V obou se použily dávky 350 mg/m2 v třítýdenních intervalech (tab. 11). Vzhledem k uvedeným povzbudivým výsledkum se v dalším pruběhu let zkoumala kombinace irinotecanu s režimy na bázi 5-FU/FA u pokročilého CRC v 1. řadě. Dvě studie publikované v roce 2000 [18,19] prokázaly takřka dvojnásobné procento celkových odpovědí a statisticky signifikantní prodloužení jak doby do progrese, tak celkového přežití. Trojkombinace (irinotecan,

5-FU, leucovorin) se srovnávala oproti kombinaci 5-FU s leucovorinem. 5-FU se podával bui v týdenním bolusu, nebo infuzně. V Salzově studii [18] se srovnával (u 683 pacientu) režim IFL (irinotecan, 5-FU/leucovorin) s FU/FA v Mayo režimu a s irinotecanem v monoterapii. Režim IFL vykázal 39 % celkových odpovědí (oproti 21 % FU/FA) a celkové přežití 14,4 měsíce oproti 12 měsícum při léčbě FU/FA. V Douillardově studii [19] (387 nemocných) dostávali nemocní bui FU/FA podle de Gramonta, nebo AIO, nebo irinotecan plus FU/FA (FU/FA de Gramont + irinotecan = FOLFIRI). Celkové procento odpovědí bylo 49 % v trojkombinaci oproti 31 % při léčbě FU/FA. Signifikantně lepší byly výsledky s trojkombinací i co se týče mediánu přežití (17,4 vs 14,1 měsícu) a doby do progrese (4,7 vs 4,4 měsíce). V Salzově studii bylo více nežádoucích účinku, zejména prujmu a neutropenií (G 3 a 4). Oba režimy se staly standardem pro léčbu pokročilého CRC v 1. linii (tab. 12).

V roce 2001 Sargent a kol. [21] publikovali svá pozorování týkající se irinotecanu, kde léčba byla spojena se syndromem nauzey, zvracení, prujmu, dehydratace a smrti. Toto sdělení vedlo k pozastavení probíhajících studií a k přehodnocení toxicity u režimu s irinotecanem. Ukázalo se, že kombinace nežádoucích účinku irinotecanu (časná a pozdní diarea) a 5-FU v bolusovém podání muže být značná. Ze všech dostupných dat učinili Rothenberg a kol. [22] závěr prostřednictvím nezávislého panelu:

– toxický profil IFL závisí na režimu FU/FA;

– názor panující v USA preferující 5-FU v bolusovém podání musí vzít v potaz možnost vyšší toxicity;

– evropský zpusob podání 5-FU v infuzi je méně toxický.

Diskuse o těchto dvou režimech však neutichly dodnes. Kohne a kol. [23] prezentovali na ASCO studii EORTC, ve které se používá irinotecan s infuzním režimem podle AIO. Zdá se, že krátkodobá infuze 5-FU/leucovorin je naprosto přijatelná v léčbě 1. linie.

Závěrem lze shrnout:

– irinotecan v kombinaci FU/FA je účinnější než FU/FA samotné;

– irinotecan významně prodloužil přežití a zlepšuje kvalitu života u nemocných s metastatickým CRC;

– irinotecan je aktivní v léčbě druhé řady u nemocných rezistentních

k 5-FU;

– použití kombinace s 5-FU v infuzi je účinnější a méně toxické než podání v bolusu;

– irinotecan v léčbě první řady metastatického CRC dosahuje vysokého procenta remisí.

Oxaliplatina

Platinové deriváty první a druhé generace nemají u CRC žádný účinek. Oxaliplatina je derivát třetí generace, který se liší od dřívějších účiných látek – cisplatiny a carboplatiny – tím, že nemá volné aminoskupiny vázané na platinu, ale cyklickou rigidní strukturu. Po vazbě na DNA vytváří produkty zabraňující opravě DNA. Oxaliplatina tak navozuje DNA cross-linking, a tím apoptózu.

Oxaliplatina (Eloxatin, Sanofi Winthrop; Oxaliplatin Lachema, Pliva-Lachema) má specifický profil nežádoucích účinku, zcela odlišný od ostatních platinových derivátu – není nefrotoxická, nevyžaduje hydrataci a nezpusobuje alopecii. Ostatní toxicita hematologická a gastrointestinální je většinou řádu G1–2. Jako limitující se ukázala neurotoxicita, manifestovaná akutní senzorickou neuropatií a pozdější kumulativní senzorickou neuropatií. Akutní neuropatie je charakterizována přechodnou dysestezií a parestezií navozenou chladem, která se muže vyvinout při dávkách vyšších než 135 mg/m2. Tyto projevy jsou většinou mírné. Asi 5 % pacientu je postiženo limitovanou neurotoxicitou při kumulativní dávce 750 mg/m2, která je ale reverzibilní. Při podání dávek vyšších než 1 000 mg/m2 hrozí nebezpečí centrální neurotoxicity, vyskytuje se ve 3,3 %. Senzorická neuropatie oddáleného typu je charakterizována přetrvávající dysestezií a parestezií končetin, odvisí od dávky a postihuje 10–15 % pacientu při kumulativní dávce 780–850 mg/m2. částečná reverzibilita neurotoxicity je pozorována u 75 % postižených nemocných během 3–5 měsícu po ukončení terapie.

Studie s oxaliplatinou u pacientu refrakterních na 5-FU demonstrovaly její účinnost a upozornily na účelnost podání v druhé řadě u metastatického CRC. V této indikaci se vykazovalo 10–11 % objektivních remisí v monoterapii. Tyto výsledky podnítily použití oxaliplatiny v 1. řadě pokročilého CRC. U nepředléčených nemocných bylo 27 % celkových odpovědí při léčbě oxaliplatinou samotnou. Počet odpovědí se zvýšil až na 50 %, jestliže se oxaliplatina kombinovala s 5-FU.

Oxaliplatina v kombinaci s FU/FA

Zjištěním synergismu oxaliplatiny s 5-FU in vitro se otevřela nová kapitola v léčbě nádoru kolorekta. Výsledky kombinace FU/FA v léčbě CRC se výrazně zlepšily přidáním oxaliplatiny a změnou režimu podání. Hlavní charakteristikou této kombinace je výrazné zvýšení procenta remisí při dobré kvalitě života. Stimulující bylo i zjištění, že kombinace oxaliplatiny s FU/FA muže indukovat léčebnou odpověi i u nemocných, kteří zrecidivovali nebo byli refrakterní na léčbu FU/FA v první linii. Ve většině případu je ovšem záměrem jen paliace při mírné toxicitě a dobré kvalitě života. Byla vyvinuta celá řada režimu kombinujících oxaliplatinu a FU/FA, dávky se pohybují mezi:

– 85–130 mg/m2 v podání 2–6hodinovou infuzí, v 2–3 týdenním intervalu;

– 60 mg/m2 při týdenním podání;

– 20–25 mg/m2 při podání den 1 až 4, interval 3 týdny.

Nejvíce používanými se staly režimy FOLFOX 4 a FOLFOX 6 (tab. 14).

Kombinace oxaliplatiny s FU/FA v druhé řadě u pokročilého CRC byly hodnoceny v celé řadě studií. Dávky oxaliplatiny se pohybovaly v rozsahu 85–130 mg/m2 podaných bui ve dvouhodinové infuzi, nebo jako pětidenní chronomodulační infuze v intervalu 2–3 týdnu. Výsledky ukazují, že oba režimy podání (dvouhodinová infuze nebo kontinuální infuze) jsou v této indikaci stejně účinné z hlediska objektivních remisí a beznádorového intervalu. Ukázalo se, že účinek kombinace oxaliplatiny s FU/FA u pacientu progredujících po FU/FA činí asi 20 %, asi 30–40 % nemocných dosahuje stabilizace. Znamená to, že 50 % pacientu s progredujícím CRC má určitou kontrolu po několik měsícu. Klinické studie kombinace oxaliplatiny s FU/FA v první nebo druhé řadě potvrzují, že aktivita kombinace oxaliplatiny a 5-FU není jen aditivní, ale i synergistická.

V roce 2000 použil de Gramont a kol. [24] kombinaci FOLFOX 4 v první linii pokročilého CRC. 420 dosud nepředléčených nemocných rozdělil do dvou ramen, přičemž v jednom rameni pacienti dostávali kombinaci FU/FA podle de Gramonta. Výsledky byly impresivní a svědčily pro kombinaci s oxaliplatinou, kde byl signifikantně delší interval do progrese (9,0 vs 6,2 měsícu) a významně vyšší procento celkových odpovědí (50,7 vs 22,3 %). Delší bylo i celkové přežití (16,2 vs 14,7 měsícu). Grothey a kol. [25] publikovali v roce 2002 kombinaci oxaliplatiny spolu s FU/FA v Mayo režimu (FUFOX) oproti Mayo režimu samotnému. Celková odpověi byla významně vyšší v rameni s použitou kombinací FUFOX oproti FU/FA (48,3 % vs 22,6 %). Zlepšení bylo v rameni s oxaliplatinou i v ostatních parametrech (tab. 13).

Přínos těchto dvou (i dalších) studií fáze III posunul režimy s obsahem oxaliplatiny do první linie léčby pokročilého CRC. Pokračují však snahy režim modifikovat ke zlepšení jak účinnosti, tak snášenlivosti. Jedním z významných problému snášenlivosti v počátečních studiích byla neurotoxicita. Poté co FOLFOX 4 vykázal vyšší aktivitu než předchozí standardy s FU/FA u neléčených nemocných s pokročilým CRC, uskutečnila se celá řada dalších studií potvrzujících účinnost oxaliplatiny jako základního léčiva v terapii CRC. Procento dosažených remisí ve studii de Gramonta bylo vysoké a významné. Tyto výsledky se staly motivací k vývoji dalších režimu, založených na oxaliplatině. Byl to především FOLFOX 7, jehož účelem bylo snížení neurotoxicity.

V současné studii OPTIMOX, která srovnává dávkově denzní režim oxaliplatiny (FOLFOX 7) s dříve hodnoceným FOLFOX 4, došlo ke zvýšení procenta remisí a redukci neurotoxicity. Ve studii OPTIMOX bylo randomizováno 623 pacientu stadia IV, kteří dostali bui

FOLFOX 4, nebo FOLFOX 7, což je 130 mg/m2 oxaliplatiny a 400 mg/m2 leucovorinu/den následovaných 46hodinovou infuzí 5-FU v dávce 2 400 mg/m2 každé 2 týdny, vcelku 6 cyklu. Poté bylo podáno 12 cyklu samotné FU/FA a pak opět nastal návrat k režimu FOLFOX 7 na 6 cyklu [26]. Léčebná odpověi byla vyšší v režimu FOLFOX 7 (64 % vs 58 %) s delší dobou do progrese (12,3 vs 10,3 měsícu), G 3/4 neurotoxicita byla redukována o 50 % a neutropenie o 35 %. Na základě těchto velkých multicentrických studií byl FOLFOX stanoven jako standardní léčba pro pokročilý CRC první linie.

Závěrem lze shrnout:

– režimy obsahující oxaliplatinu produkující vysoké procento remisí (až o 50 % více) představují hlavní pokrok oproti dříve používané kombinaci FU/FA;

– oxaliplatina prokázala, že je velmi aktivní látkou. Stala se (v kombinaci s FU/FA) standardem léčby první řady;

– FOLFOX 7 muže dále zvýšit účinnost a snášenlivost;

– oxaliplatina se dále zkouší v kombinaci s dalšími léčivy, která prokázala v této indikaci určitou aktivitu, tj. s irinotecanem a capecitabinem;

– v Evropě i v USA se akceptuje jako léčba první řady kombinace oxaliplatiny s FU/FA pro vyšší procento remisí.

Kombinace oxaliplatiny s irinotecanem

Mechanismus účinku 5-FU, oxaliplatiny a irinotecanu je rozdílný. Kombinace FU/FA jak s oxaliplatinou, tak irinotecanem vedly ke zlepšení výsledku. Další krok ve vývoji režimu účinných v léčbě pokročilého CRC je zcela logický: kombinace oxaliplatiny a irinotecanu. Studie byly založeny na pozorováních in vitro, kde obě látky vykazovaly synergismus účinku. Z dat řady studií vyplynulo [27–29], že obě cytostatika v kombinaci jsou účinná i tehdy, byli-li nemocní s pokročilým CRC předléčeni jednou z obou látek v kombinaci s FU/FA [30]. Použití tripletu slibuje podle řady autoru vynikající výsledky u nepředléčených nemocných. Celkový počet odpovědí ve studii souboru Souglakose a kol. [56] dosáhl 58,1 %. V jiných studiích s tripletem bylo 57–78 % celkových odpovědí. Výsledky je třeba ověřit rozsáhlými multicentrickými studiemi III. fáze.

Po uveřejnění a opakovaném ověření výborných výsledku jak s irinotecanem, tak oxaliplatinou dochází k diskusím, který režim použít v první řadě (tab. 14). Pro nemocné s komorbiditami či v nedobrém celkovém stavu je rozhodování jednoduché a svědčí pro monoterapii. Pro ostatní pacienty zustává otázka otevřená. V tomto směru je velmi duležitá práce Tourniganda a kol. [28], která srovnávala sekvence dvou režimu FOLFIRI následovaných FOLFOX 6 nebo naopak. Při progresi lze obě ramena obměnit. Nejcennějším výsledkem této studie je vysoké procento přežití. Medián celkového přežití byl více než 20 měsícu. Takovéto výsledky neposkytla zatím žádná jiná studie. Proto pro léčbu první řady pokročilého CRC lze doporučit jak kombinaci irinotecanu + FU/FA, tak kombinaci oxaliplatiny + FU/FA. V případě progrese se lze uchýlit ke kombinaci dosud nepoužité.

Perorální fluoropyrimidiny

Capecitabin

Capecitabin, fluoropyrimidinkarbamát, prodrug 5-FU, je po perorálním podání absorbován střevní sliznicí, je konvertován na 5-deoxy-5-fluorocytidin a tento podléhá v játrech další přeměně na

5-deoxy-5-fluorouridin (5-DFUR) a ten je v nádorových buňkách přeměněn na 5-FU. V randomizovaných studiích v podání první linie se prokázala stejná účinnost jako při intravenózním podání FU/FA. Capecitabin (Xeloda, Hoffmann-LaRoche) je léčivo s vysokým profilem bezpečnosti, s výrazně nízkým výskytem nauzey, prujmu, neutropenie a alopecie. Hlavním vedlejším nežádoucím účinkem je „hand-foot" syndrom a hyperbilirubinémie. Obvyklé dávkování je 2 500 mg/m2 denně po 2 týdny. Cyklus se opakuje každé 3 týdny.

Dvě studie srovnávající capecitabin v monoterapii proti režimu FU/FA v první linii pokročilého CRC ukazuje tab. 15. Capecitabin se ukázal být v léčbě 1. linie pokročilého CRC zcela ekvivalentní kombinací FU/FA. řada dalších studií II. fáze studovala kombinace capecitabinu s oxaliplatinou (XELOX) a s irinotecanem (XELIRI). Grothey a kol. [29] srovnávali obě možné kombinace proti sobě, přičemž celkové procento odpovědí je poněkud vyšší u kombinace s oxaliplatinou. O použití capecitabinu a o jeho místě v léčbě CRC rozhodnou multicentrické randomizované studie III. fáze.

Výhodou capecitabinu oproti FU/FA je kromě nižší toxicity podstatně lepší komfort pro pacienty. Nežádoucí účinek projevovaný jako „hand-foot" syndrom lze omezit modifikací režimu či dávky.

Závěrem lze shrnout:

– capecitabin – tabletová forma a jeho bezpečnostní profil zlepšují kvalitu života pacientu při monoterapii;

– capecitabin nahrazuje FU/FA v případech, kdy pacienti již dostali FU/FA v adjuvanci a další podávání FU/FA je spojeno s nízkou četností odpovědí

(9 vs 21 %);

– capecitabin je velmi dobrý ekvivalent FU/FA.

UFT

UFT je perorální přípravek (UFT, Bristol-Myers Sqiubb), který kombinuje uracil s tegafurem (prodrug 5-FU) v poměru

4 : 1. Dvě studie srovnávající bolusové podání FU/FA proti UFT prokazují menší toxicitu a shodný účinek v procentu remisí i délce přežití. UFT bylo již akceptováno v Evropě, ale v USA dosud ne. V kombinaci s 5-FU dává horší výsledky než FU/FA. Jsou známy studie II. fáze v kombinaci s oxaliplatinou a dále srovnávací studie komparující leucovorinem modulované UFT oproti FU/FA v režimu Mayo, kde v rameni s UFT je menší toxicita.

Raltitrexed

Raltitrexed, specifický inhibitor thymidylátsyntetázy, neprokázal větší účinnost nebo delší přežití než 5-FU/FA. Ve studiích fáze II v 3týdenním podání v dávce 3 mg/m2 oproti FU/FA byla objektivní remise 15–20 %. Raltitrexed (Tomudex, AstraZeneca) má snad lepší profil toxicity, i když údaje o zvýšení jaterních enzymu, prujmech a neutropenii vztyčily varovný prst. Studie Maghama, která zařadila 905 pacientu do 3 ramen (režim de Gramont, Lokich nebo raltitrexed) referovala o stejných výsledcích režimu de Gramonta a raltitrexedu. Zatímco v USA zustává toto léčivo pouze v rámci výzkumných prací, v Kanadě a Evropě je k dispozici pro klinickou praxi. Kombinace raltitrexedu a oxaliplatiny přinesla zajímavé výsledky jak v první, tak v druhé linii léčby CRC. Objektivní remise kombinace raltitrexed + oxaliplatina v dávkách 3 mg/m2 a 85–140 mg/m2 v 3–4týdenních intervalech byla 41,5–54 %. U pacientu rezistentních na 5-FU produkovala oxaliplatina v dávce 120–130 mg/m2 a raltitrexed remise v rozsahu 16–33,4 %.

Éra monoklonálních protilátek

Monoklonální protilátky

Chemoterapie až dosud byla pro praktickou onkologii základním léčebným prostředkem. Pokroky v molekulární biologii a prohloubení znalostí o patogenezi nádorového procesu otevírají možnosti terapeutického zásahu na buněčné a molekulární úrovni. Zdá se, že máme možnost ovlivnit prakticky kteroukoli fázi procesu od stimulačního podnětu přes signální transdukci až po transkripční mechanismy. V léčbě se začínají objevovat látky inhibující rustové faktory, látky inhibující receptory pro rustové faktory (např. cetuximab), látky zasahující do angiogeneze (např. bevacizumab), dále inhibitory signální transdukce, inhibitory farnesyltransferázy a další. V současné době jsme svědky prudkého vývoje protinádorové léčby, o jakém se nám dosud nesnilo. Nabízí se samozřejmě i kombinace s „klasickou" chemoterapií, čímž se možnosti dále rozšiřují.

Cetuximab

Cetuximab je chimérická monoklonální IgG protilátka zaměřená proti receptoru epidermálního rustového faktoru – EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). EGFR signální mechanismy se účastní řízení přežití buněk, vývojového cyklu buňky, angiogeneze, pohybu buněk a buněčné invaze, metastazovaní. Afinita vazby cetuximabu na EGFR je přibližně 5–10krát vyšší než u endogenních ligandu. Cetuximab vazbu na EGFR blokuje, a inhibuje tak funkci receptoru. Cetuximab ve zkouškách in vitro inhiboval proliferaci a indukoval apoptózu u lidských nádorových buněk exprimujících EGFR. Dále inhiboval produkci faktoru angiogeneze a blokoval endoteliální buněčnou migraci. In vivo inhibuje cetuximab expresi faktoru angiogeneze nádorovými buňkami a vyvolává snížení nádorové neovaskularizace a metastazování.

EGFR byl nalezen v ruzných maligních buněčných liniích. Zvláště hojné jsou receptory pro EGF u některých epiteliálních nádoru. Předpokládá se, že přibližně 80 % pacientu s metastatickým kolorektálním karcinomem trpí nádorem exprimujícím EGFR. Podmínkou pro léčbu cetuximabem je prokázaná exprese EGFR v určených laboratořích validními metodami. Podává se v infuzi v úvodní dávce 400 mg/m2 a v dalších týdenních dávkách 250 mg/m2. Nejčastějším vedlejším nežádoucím účinkem byla akneiformní kožní vyrážka.

Cetuximab (Erbitux, Merck) byl hodnocen jednak v monoterapii a dále ve dvou studiích v kombinaci s irinotecanem. Tato kombinace vykázala 23 % celkových remisí s mediánem přežití 6 měsícu u 121 nemocných EGFR pozitivních, refrakterních na léčbu irinotecanem [44]. Cetuximab samotný u podobné populace pacientu vykazoval jen 11 % remisí. Randomizovaná studie II. fáze (studie BOND [47]) prokázala v souboru 329 pacientu s pokročilým CRC refrakterním na irinotecan platnost kombinace cetuximab/irinotecan (23 % celkových odpovědí, doba do progrese 4,1 měsíce). Režim zahrnující triplet cetuximab, irinotecan a FU/FA v bolusu či infuzi se zkoušel u nepředléčených nemocných s metastatickým CRC [46,48] ve studii I. a II. fáze. Procento celkových odpovědí bylo 70 a 44 %.

Veškerá dostupná klinická pozorování svědčí o účinnosti cetuximabu u těžce předléčených pacientu trpících CRC exprimujících EGFR. Léčivo je ještě účinnější v kombinaci s irinotecanem. Další kombinace čekají na ověření v multicentrických studiích III. fáze. Dosud známé výsledky nás opravňují k nadějnému očekávání. Cetuximab byl zaregistrován v červnu 2004 v EU.

Bevacizumab

Nádorové ložisko muže bez cévního zásobení dosáhnout rozměru nejvýše 1–2 mm. Angiogeneze je umožněna (kromě jiného) vznikem angiogenního buněčného klonu a spuštěním angiogenního podnětu. Tento nový klon produkuje VEGF (vascular endothelial growth factor – rustový faktor pro endotelie), který má mitogenní účinek na endotelie a zvyšuje cévní permeabilitu. VEGF je difuzibilní glykoprotein produkovaný normálními i nádorovými buňkami. Pusobí jako regulátor normální i patologické angiogeneze. Rekombinantní humanizovaná monoklonální anti-VEGF protilátka bevacizumab se v současnosti hodnotí prostřednictvím řady kontrolovaných klinických studií v ruzných léčebných schématech u několika ruzných druhu zhoubných nádoru. Bevacizumab (Avastin, Hoffmann-La Roche) se zkoušel ve studii II. fáze [39] u 104 nepředléčených nemocných s metastatickým CRC. Autoři srovnávali tři ramena – nízké či vysoké dávky bevacizumabu spolu s FU/FA v bolusovém podání oproti FU/FA samotnému. Nejlepší výsledky byly v prvním rameni, nejhorší při FU/FA samotném. Randomizovaná studie III. fáze byla prováděna v souboru 815 nepředléčených nemocných s metastastickým CRC [41,42]. Přidáním bevacizumabu ke kombinaci IFL došlo k signifikantnímu zvýšení procenta objektivních odpovědí (45 % vs 33 %), k signifikantnímu prodloužení celkové doby přežití (20,3 vs 15,6 měsícu) a významnému zlepšení přežití do progrese (10,6 vs 6,2 měsícu). Významné výsledky vedly k registraci bevacizumabu v USA v únoru 2004. Na základě výše uvedených studií potvrdila FDA bevacizumab s kombinacemi na bázích 5-FU pro léčbu metastatického CRC v 1. linii. Registrace bevacizumabu v EU se očekává koncem roku 2004. Současně probíhající rozsáhlá studie III. fáze, která srovnává oxaliplatinu s FU/FA samotnou nebo s bevacizumabem, je očekávána s velkými nadějemi.

V intenzivním klinickém zkoušení jsou inhibitory farnesyltransferázy, látky zasahující do buněčného cyklu, nesteroidní antiinflamatorní léčiva, modulátory imunitního systému a genová terapie.

Léčba jaterních metastáz

Výklad o léčbě pokročilého CRC by nebyl úplný, kdybychom nezmínili terapii nemocných, jejichž metastatické postižení je omezeno pouze na játra. V době diagnózy se zjišťují jaterní metastázy asi u 25 % nemocných s pokročilým CRC. Asi 20 % z těchto případu jsou adepti pro potenciální „kurativní" chirurgickou resekci jater. Většina zmiňovaných pacientu zemře na jaterní selhání nebo na jinou komplikaci vyplývající z generalizace nádoru.

Dostupná regionální léčba izolovaných jaterních metastáz zahrnuje chirurgickou resekci, lokální nádorovou ablaci pomocí intralezionální instilace alkoholem, kryoterapii, radiofrekvenční ablaci a intraarteriální chemoterapii nebo chemoembolizaci. V současnosti je chirurgická resekce jediným možným zpusobem „kurabilní" léčby nemocných s pokročilým CRC projevujícím se izolovaným jaterním postižením. U nemocných s pěti (či méně) resekabilními hepatálními metastázami se pětileté přežití pohybuje mezi 24 a 3 % [49]. Jaterní metastázy jsou vyživovány především cestou a. hepatica, zatímco normální játra dostávají výživu primárně z portální cirkulace. Chemoterapie podaná do hepatální tepny dovoluje selektivní distribuci podaného léčiva do tumoru, přičemž jsou chráněny normální hepatocyty. Regionální chemoterapie ve formě intraarteriální infuze byla ve středu zájmu po řadu let. Většina studií týkajících se intraarteriální léčby i přes velkou lokální odpověi neprokázala delší přežití ve srovnání se systémovou chemoterapií. Metaanalýza sedmi randomizovaných studií [50], která zahrnula 654 pacientu s neresekabilními jaterními metastázami, srovnávala intraarteriální hepatální infuzi (floxuridin – FUDR) se systémovou chemoterapií 5-FU. Celkové procento tumorózní odpovědi bylo v rameni intraarteriálním 41 % oproti 14 % v rameni systémovém. Nezjistila se však žádná signifikantní výhoda ve smyslu celkové délky přežití. Nepochybně je to proto, že pokročilý CRC, byť soustředěný pouze na játra, je rozhodně systémovou chorobou. Možnou roli předoperační systémové chemoterapie u neresekabilních jaterních metastáz zkoumal Bizmuth a kol. [51] a po komplikované chemické léčbě dosáhl operability.

Do jiné studie II. fáze Albertse a kol. [52] bylo zařazeno 42 nemocných s pokročilým CRC omezeným pouze na játra. Tito nemocní se léčili kombinací FOLFOX 4 a 62 % z nich mělo po léčbě významnou redukci tumoru, 41 % se podrobilo chirurgické resekci. Bohužel u 59 % z těch, kteří se léčili chirurgicky, se záhy objevila recidiva. Medián přežití činil 31,4 měsíce. Týž autor zaranžoval jinou studii (ASCO 2004), kdy nemocní dostávali systémově kombinaci XELOX (capecitabin + oxaliplatina) a intraarteriální FUDR po provedené resekci jaterních metastáz. První výsledky jsou povzbudivé.

Adjuvantní léčba

Jestliže je chemoterapie nebo chemická kombinace účinná u pokročilého CRC, z logiky věci vyplývá, že musí být účinná nejen u nádoru nepokročilých, ale i v adjuvanci. Adjuvantní chemoterapie na bázi 5-FU se používala po léta, aniž byl podán dukaz o její účinnosti. V 80. a 90. letech minulého století byla uspořádána série velkých randomizovaných studií, organizovaných NSABP a NCI, které měly definovat účelnost adjuvantní chemoterapie u pacientu III. klinického stadia po kompletní resekci. Kombinace 5-FU s levamisolem prokázala prodloužení beznádorového intervalu i celkové doby přežití ve studii Intergroup 0035. Výsledky hovořily o 40 % redukcí relapsu a 33 % redukcí mortality. Proto NCI konsensus doporučil tuto kombinaci v USA jako standardní adjuvantní léčbu CRC. Kombinace 5-FU s leucovorinem se zkoušela s úspěchem v ruzných režimech a dávkováních u pokročilého CRC, proto se táž kombinace zkoušela i v adjuvanci. Ve studiích IMPACT a NSABP C-03 byla srovnávána proti dubletu FU/levamisol.

Výsledky byly následující:

– režim 5-FU a nízké dávky FA (20 mg/m2) je ekvivalentní režimu 5-FU s vysokými dávkami FA (200–500 mg/m2);

– kombinace FU/FA podávaná po 6 měsícu je stejně účinná jako táž FU/FA podávaná 12 měsícu;

– nejsou význačné rozdíly mezi obecně používanými režimy FU/FA;

– dublet FU/levamisol podávaný po 6 měsícu má nižší účinek než při 12měsíčním podávání;

– přidání interferonu výsledky nezlepšuje, naopak přidává excesivní toxicitu.

Gillová a kol. [53] uvádí poolovanou analýzu údaju o 3 302 pacientech ve stadiu II a III CRC ze 7 randomizovaných studií, které srovnávaly režimy FU/FA nebo FU/levamisol. Výsledky mluví přesvědčivě pro FU/FA nejen ve III., ale i II. klinickém stadiu (tab. 16). Jako závěr z této éry vyplynulo, že ve stadiu III je nanejvýš vhodné podávat FU/FA po 6 měsícu, a to jak s nízkou, tak vysokou dávkou leucovorinu.

V letech 1989 a 1990 došlo k výraznému rozvoji použití adjuvantní chemoterapie v USA, zatímco v Evropě byla situace nejistá. Pokroky dosažené v léčbě pokročilého CRC se odrazily i v adjuvantní chemoterapii resekabilního stadia II a III. Vývoj pokročil od kombinace FU/levamisol až po současnou studii MOSAIC.

V letech 2000–2001 autoři publikovali 8 studií adjuvantní terapie u CRC II. a III. klinického stadia. Většinou byly použity režimy FU/FA, v USA v týdenním podání, v Evropě v kontinuálním režimu. V současné době probíhá dalších 6 studií zaměřených na nová léčiva, irinotecan, oxaliplatinu a UFT.

Ve studii MOSAIC [36,38] autoři použili kombinaci FU/FA jako standard pro adjuvanci stadia III a tu srovnali s kombinací FOLFOX 4. Recidivy se snížily o 40 % a riziko úmrtí se zredukovalo o 33 %. Výsledky byly signifikantní (tab. 17). Do studie bylo zařazeno 2 246 pacientu po chirurgické resekci. Použit byl tento režim: leucovorin 200 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi, 5-FU 400 mg/m2 v kontinuální infuzi na 22 hodin, den 1 a 2. Dále FOLFOX 4, tj. 85 mg/m2 oxaliplatiny den 1, následovaný stejnou kombinací FU/FA. Oba režimy byly podány ve 12 cyklech, 40 % pacientu bylo ve stadiu II a 60 % ve stadiu III. V rameni FOLFOX 4 byla incidence G3 neuropatie ve 12,4 %, ale za rok již jen 1 %. Vyšší byla neuropatie: 41 % G3/4 pro FOLFOX 4 versus 4,7 % pro FU/FA. Výsledky studií s oxaliplatinou kontrastovaly s interim analýzou výsledku podobné studie s irinotecanem. Studie C89803 s 1 264 pacienty byla randomizována na rameno s týdenním bolusovým podáním FU/FA, nebo týž režim s irinotecanem. Předběžné výsledky jsou méně slibné než s oxaliplatinou. Definitivní výsledky nejsou dosud známy.

Velmi dobré zkušenosti s capecitabinem v léčbě 1. linie u pokročilého CRC vedly zcela logicky k pracím, které používaly capecitabin v adjuvanci. Velmi přínosná je v tomto směru studie Cassidyho a kol. [57]. Jde o mezinárodní randomizovanou studii III. fáze, do které vstoupilo 1 987 nemocných s resekabilním CRC. Autoři srovnávali léčbu capecitabinem v dávce 1 250 mg/m2 denně po 2 týdny oproti léčbě FU/FA v bolusovém podání (5-FU 425 mg/m2 i.v., LV 20 mg/m2 po 5 dní). Délka cyklu byla 28 dní. Studie prokázala, že podání capecitabinu v adjuvanci je přinejmenším ekvivalentní ve svých účincích kombinaci FU/FA. Tříleté bezrelapsové přežití je o něco lepší v rameni s capecitabinem (65,5 %) oproti rameni s FU/FA (61,9 %), i když rozdíl není signifikantní.

Nyní probíhá řada dalších studií, jako např. studie, která srovnává FU/FA proti capecitabinu s oxaliplatinou (XELOX) a jiné studie s irinotecanem.

Je nutné se zmínit o zcela zvláštním postupu adjuvantní léčby u karcinomu rekta. V této lokalizaci se uplatňuje radioterapie, případně radiochemoterapie, a to v adjuvanci nebo v neoadjuvanci. Možné sekvence uvádí tab. 18.

V minulosti proběhla řada randomizovaných studií na pudě NCCTC, NSABP, z nichž vycházela periodicky doporučení NIH. Zkoušely se režimy FU/FA jak v bolusovém podání, tak v prolongované infuzi spolu s radioterapií, a to jak předoperačně, tak pooperačně. Lze říci, že v USA se preferovala spíše pooperační radiochemoterapie, zatímco v Evropě byla za standard považována předoperační radiochemoterapie. Nutno poznamenat, že se dospělo k zajímavému zjištění, že není žádný rozdíl mezi monoterapií s 5-FU a mezi modulovaným podáním s leucovorinem. Jedna z recentních studií [54] zkoumala kontinuální podání 5-FU během radiace, dále infuzi 5-FU podanou před, během a po radiaci, dále bolusové podání 5-FU modulované levamisolem nebo leucovorinem. Autoři neprokázali signifikantní rozdíly mezi jednotlivými režimy. Modulace levamisolem není dále doporučována a výsledky svědčí spíše pro bolusové podání 5-FU, vzhledem k jednoduchosti a většímu komfortu pro pacienty, neboť odpadají manipulace s katétry a infuzními pumpami.

Dále lze říci, že i v USA je příklon spíše k neoadjuvantní radiochemoterapii, protože vykazuje menší procento gastrointestinální toxicity než v pooperačním podání. Němečtí autoři (Sauer et al., 2003) srovnávali předoperační a pooperační radiochemoterapii. Jejich studie prokázala signifikantní redukci procenta lokálních relapsu a menší projevy toxicity v rameni s předoperační kombinovanou léčbou, a to zejména u tumoru puvodně klasifikovaných jako T3 a T4.

Skupina NACG (North American Cooperative Group) koordinuje dvě prospektivní studie zkoumající místo kombinace FOLFOX a FOLFIRI v adjuvantní léčbě rakoviny konečníku.

Další nadějná studie organizovaná NSABP používá capecitabin společně s radiací v neoadjuvantním podání. Jejím cílem je zlepšení snášenlivosti a účinnosti předoperační radiochemoterapie. První výsledky jsou velice povzbudivé.

Je duležité zhodnotit přínos adjuvantní chemoterapie pro stadium II a III u CRC. Adjuvantní terapie pro nemocné ve II. stadiu je stále kontroverzní. U nemocných s vysokým rizikem muže být ale přínosná, jak ukázala studie MOSAIC. Předností tohoto režimu je nízká toxicita.

Závěrem lze shrnout:

– adjuvantní chemoterapie zlepšuje přežití nemocných s CRC ve stadiu III;

– nejčastěji používanou kombinací je FU/FA;

– capecitabin je ekvivalentní s kombinací FU/FA a je zaměnitelný všude tam, kde intravenózní infuzní léčba je neschudná;

– ne