Možnosti zásahu do poruch metabolismu kostí při osteoporóze

Rovnováhu mezi kostní resorpcí a novotvorbou reguluje řada endokrinních, parakrinních a autokrinních faktoru, včetně neurální regulace osteoblastu. Osteoporóza i většina dalších metabolických onemocnění skeletu jsou dusledkem déletrvajícího narušení rovnováhy mezi kostní resorpcí a novotvorbou. V léčbě používaná antiresorpční léčiva zasahují do procesu remodelace kosti cestou rozdílných mechanismu účinku s ruzným klinickým významem.

Remodelace kosti

Kost muže plnit své významné mechanické a metabolické funkce jen za předpokladu, že je její organická i anorganická složka přiměřeně obnovována. Předejde se tak nadměrné mineralizaci a kost zustává dostatečně elastická. Zodpovídají za to fyziologické procesy, které se souhrnně řadí pod pojem remodelace kosti. Remodelací kosti je zajišťována adaptace kosti na měnící se mechanickou zátěž, reparace mechanických poškození kostní struktury (mikroarchitektury) a náhrada přestárlé tkáně novou kostní hmotou. Remodelace kosti proto musí plynule pokračovat po celý život.

Remodelace skeletu je zajišťována koordinovanou činností osteoklastu a buněk osteoblastické řady (osteoblastu, osteocytu a kostních povrchových buněk, tzv. lining cells). Během tzv. remodelačního cyklu osteoklasty odstraní starou, poškozenou a mechanicky málo kompetentní kost. Vytváří se tak resorpční kavita, do které potom osteoblasty uloží zcela stejné množství nové organické kostní matrix (osteoidu). Osteoid pak mineralizuje ve dvou stupních. Po rychlé primární mineralizaci trvale pokračuje pomalá sekundární mineralizace, díky které se obsah minerálu zvýší o dalších až 60 %. U zdravých dospělých osob se takto obnovuje trámčitá kost po každých zhruba 2 letech a celý skelet po asi 10 letech [1]. Rovnováhu mezi kostní resorpcí a novotvorbou reguluje řada endokrinních, parakrinních a autokrinních faktoru a nepochybně se na ní podílí i neurální regulace osteoblastu.

Osteoporóza i většina dalších metabolických onemocnění skeletu jsou dusledkem déletrvajícího narušení rovnováhy mezi kostní resorpcí a novotvorbou. Typicky negativní nerovnováhu kostní remodelace charakterizovanou nadměrnou kostní resorpcí navozuje nedostatek pohlavních hormonu (typicky u žen po menopauze), nadměrná produkce hormonu štítné žlázy nebo nadměrná produkce parathormonu (v adenomu příštítného tělíska nebo při sekundární hyperparatyreóze). Naopak negativní nerovnováhu kostní remodelace charakterizovanou nepřiměřeně nízkou kostní novotvorbou navozuje nadměrná koncentrace glukokortikosteroidu, imobilizace, ale také fyziologické stárnutí osteoblastu. Dusledkem dlouhodobé negativní nerovnováhy kostní remodelace je úbytek kostní hmoty a zhoršování kvality kostní hmoty. Klinicky významným dusledkem těchto poruch je snížení mechanické odolnosti kosti a zvýšení rizika jejích zlomenin.

Cílem tohoto článku je uvést přehled mechanismu zásahu ruzných antiresorpčních léčiv do remodelace kosti při postmenopauzální osteoporóze.

Příčiny postmenopauzální osteoporózy

Při deficitu estrogenu se urychluje tvorba osteoklastu a prodlužuje se období jejich aktivity (obr. 1). Do remodelačního cyklu vstupuje větší počet mikroskopických úseku (jednotek) kosti [1,2]. Tyto dusledky deficitu estrogenu se vysvětlují nerovnováhou v produkci cytokinu na jedné straně a anabolických faktoru na straně druhé. Zvýšením produkce řady cytokinu, jako jsou interleukiny

(IL-1, IL-6, IL-7, IL-11, IL-15, IL-17), tumor necrosis factor-a (TNF-a), faktor stimulující tvorbu makrofágových kolonií (M-CSF), a především ligand aktivující receptor pro jaderný faktor kB (RANKL), se navozuje kaskáda tvorby signálních molekul vedoucí ke zvýšení exprese genu odpovídajících za  diferenciaci a maturaci prekurzoru osteoklastu, za aktivaci dospělých osteoklastu a za jejich ochranu před apoptózou [3]. Tvorba řady jiných faktoru v kostních buňkách je naopak při deficitu estrogenu snížena. Týká se to mimo jiné osteoprotegerinu (OPG), insulin-like growth faktoru (IGF I, IGF II) a transformujícího rustového faktoru-b (TGF-b) [4,5]. Nadměrná osteoklastická osteoresorpce, které osteoblasty nedokáží čelit přiměřeným zvýšením kostní novotvorby, je příčinou tvorby hlubších resorpčních kavit, perforace a separace kostních trámcu  a klastrování subendokortikálních struktur [6].

Nerovnováha kostní remodelace zpravidla přetrvává i během pozdějších let po menopauze [7]. S věkem se stále více uplatňují další faktory úbytku kostní hmoty. Především to je sekundární hyperparatyreóza, jejíž příčinou u starších lidí je snížená adaptace střevní absorpce vápníku na nízký přívod minerálu potravou [8,9] a zhoršená schopnost uchování vápníku v těle [10,11]. U starších lidí se nepříznivě uplatňuje zhoršený přívod a metabolismus vitaminu D. Zmíněna už byla snížená životnost osteoblastu navozená věkem [12,13] a deficitem pohlavních hormonu [13,14]. V dusledku toho se během remodelace kosti vytváří méně nové kostní hmoty, než jí bylo osteoklasty odstraněno [15,16]. Vede to převážně ke ztenčování kostních trámcu.

Deficit estrogenu a/nebo nadbytek glukokortikosteroidu také zkracují životnost osteocytu [14,17]. Osteocyty registrují změny pohybu intersticiální tekutiny při mechanické zátěži kosti. Osteocyty svými výběžky komunikují s osteoblasty na povrchu kosti a signalizují nutnost lokální reparace mikropoškození [6]. Lining cells pak částečnou degradací kolagenu umožní přichycení osteoklastu k povrchu kosti a zahájení lokální remodelace. Apoptóza osteocytu je proto nejenom příčinou zhoršené odpovědi osteoblastu na mechanické podněty, ale také zhoršeného rozpoznávání mikropoškození ve stárnoucí kosti, a tím schopnosti obnovy kvality kosti.

S postupujícím věkem se proto mikropoškození v kosti kumulují rychleji, než stačí osteoklastická resorpce odstraňovat [18]. Tím dále klesá mechanická odolnost kosti a zvyšuje se riziko zlomeniny. Dusledky deficitu estrogenu, sekundární hyperparatyreózy, věku, snížené schopnosti osteocytu rozpoznávat mikropoškození, a konečně také menší životnosti osteoblastu se mohou uplatňovat ruzně v kompartmentu trámčité, endostální, intrakortikální a periostální kosti.

V klinické praxi o úbytku kostní hmoty (resp. minerálu ve skeletu) jako hlavním faktoru rizika zlomenin kvantitativně vypovídá dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (DXA) [19]. Vyšetření biochemických ukazatelu kostní resorpce, tj. degradačních produktu kolagenu typu I (deoxypyridinolin v moči nebo

C- a N-terminální telopeptid v séru nebo v moči) a osteoklastické kyselé fosfatázy v séru nebo plazmě, a ukazatelu kostní novotvorby (kostní ALP, propeptid kolagenu typu I, osteokalcin) umožňuje v klinické praxi posoudit stupeň aktivity kostní remodelace [20]. Ostatní parametry kvality kosti (mj. mikroarchitekturu kortikální a trámčité kosti,  stupeň mineralizace kosti a stupeň kumulace mikropoškození) lze zatím posoudit pouze histomorfometrickým a mikroradiografickým vyšetřením kosti získaným biopsií.

Účinky antiresorpčních léčiv na remodelaci kosti

Estrogeny. Ochranný účinek estrogenu na kost zprostředkují receptory pro estrogeny (ERa a ERb) v osteoblastech. Jedná se o dva rozdílné proteiny s velmi odlišnou tkáňovou distribucí a ruznou expresí během ontogeneze i během diferenciace buněk. Tyto receptory mohou tvořit heterodimery i homodimery s ruznou aktivitou. Antiresorpční účinky estrogenu na počet, aktivitu a životnost se vysvětlují parakrinní regulací tvorby výše zmíněných cytokinu a faktoru v kostních buňkách, T-buňkách a v kostní dřeni [2,5]. Estrogeny však mohou také přímo tlumit odpověi progenitoru osteoklastu na RANKL [21].

Down regulace lokální produkce cytokinu je zajištěna klasickou genotropní cestou. Estradiol se váže se stejnou afinitou na oba zmíněné receptory, zatímco dva 3-hydroxymetabolity tibolonu (nikoli však samotný tibolon) se váží na ERa a preferenčně jej aktivují. Vazbou hormonu na receptor se z komplexu s ER uvolní chaperonové bílkoviny, a je umožněna translokace komplexu ligand-receptor do jádra. Dimer dvou těchto komplexu spolu s koaktivátory a korepresory (tj. s faktory, které ovlivňují přístup dimeru ke genu) reguluje transkripci v úseku ERE (estrogen response element) [22,23]. Některé genomické účinky komplexu receptor-ligand (např. produkce IL-6) mohou být také zprostředkovány mimo oblast ERE.

Estrogeny kromě toho stimulují proliferaci a diferenciaci osteoblastu, brání jejich apoptóze [1,24–27]. Estrogeny genomicky zvyšují lokální produkci enzymu, proteinu kostní matrix, receptoru pro hormony, transkripčních faktoru, OPG, IGF I, IGF II a TGF-b [4]. Tento anabolický účinek potvrdila dlouhodobá klinická studie účinku estrogenní substituční léčby, která u starších žen po menopauze navodila nejen zvýšení denzity kostního minerálu v páteři a v kyčli, ale také histologicky prukazné zvýšení objemu kostních trámcu a množství kostní hmoty vytvořené v remodelačním cyklu (wall thickness) [28].

Další účinky estrogenu na kost mohou být negenomické. Příkladem je kaskáda aktivace signální cesty Src/Shc/ERK, která se uplatňuje při regulaci apoptózy osteoblastu a osteocytu pohlavními hormony, ale také specifickými syntetickými ligandy. Například estren (4-estren-3a,17b-diol) navozuje tímto mechanismem zvýšení kostní hmoty a mechanické odolnosti kosti nezávisle na transkripci [29].

Souhrnem lze říci, že substituční léčba estrogeny upravuje fyziologickým mechanismem tvorbu a aktivitu osteoklastu do premenopauzálního rozmezí a současně snížením apoptózy osteocytu a osteoblastu umožní fyziologickou obnovu kosti.

Selektivní modulátory receptoru pro estrogeny (SERM), jejichž typickým představitelem je raloxifen, pusobí v kosti obdobným mechanismem jako estradiol, tj. snižují produkci cytokinu v osteoblastech [30]. Studie in vitro prokázaly anabolický účinek raloxifenu na kost, zejména zvýšení proliferace osteoblastu a transkripci prokolagenu typu I v závislosti na dávce raloxifenu [30]. Raloxifen i estradiol zvyšují u ovarektomovaných krys kostní TGFb-3 mRNA. Na rozdíl od estrogenu jeví SERM tkáňovou specifitu. V kosti je raloxifen agonistou estrogenu, v reprodukčních tkáních však jeho antagonistou. Tato selektivita raloxifenu odráží rozdílné zastoupení receptoru, koregulátoru a profilu ERE cílové DNA v ruzných tkáních [31].

Bisfosfonáty jsou na rozdíl od pyrofosfátu rezistentní vuči hydrolýze endogenními pyrofosfatázami. Účinnost a mechanismy účinku ruzných bisfosfonátu závisí na jejich postranních řetězcích. Aminobisfosfonáty se díky své mimořádně vysoké afinitě ke kostnímu minerálu koncentrují na kostním povrchu převážně v místech, která jsou kolagenázou lining cells iniciována pro přichycení osteoklastu. Po internalizaci v těchto makrofázích aminobisfosfonáty (alendronát, ibandronát, pamidronát, risedronát a zoledronát) účinně inhibují katalytickou aktivitu řady enzymu, mimo jiné osteoklastické kyselé fosfatázy a farnesylfosfátsyntázy, jednoho z klíčových enzymu mevalonátové metabolické cesty syntézy cholesterolu. Ibandronát také inhibuje syntézu skvalenu. Přítomnost farnesyldifosfátu nebo geranylgeranylyldifosfátu je limitujícím faktorem prenylace malých proteinu obsahujících GTP (např. Rho, Rac, cdc42, Rab). Nedostatek těchto prenylovaných proteinu vede k poruše morfologie osteoklastu, poruše integrinové signalizace, poškození zřasené membrány osteoklastu a zhoršení pohybu endosomu. V dusledku toho se jednak zhoršuje schopnost adheze osteoklastu k mineralizované kostní matrix, jednak se zkracuje životnost osteoklastu aktivací pro-apoptotických kaspáz [32–37]. V koncentracích, které jsou dosahovány na povrchu kosti, alendronát in vitro zcela inhibuje také osteoblasty. Risedronát takto pusobí až při výrazně vyšších koncentracích [38]. Při nízkých koncentracích však aminobisfosfonáty na kulturách myších kostních buněk snižovaly apoptózu osteoblastu a osteocytu [39]. Etidronát, tiludronát a clodronát, v jejichž postranním řetězci není přítomna aminoskupina, jsou v osteoklastech a makrofázích metabolizovány na cytotoxická analoga ATP.

Osteoklastickou osteoresorpci tlumí také statiny, které inhibují 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázu, a v dusledku toho snižují dostupnost substrátu pro syntázu farnesyldifosfátu [40]. Cerivastatin inhiboval v osteoklastech prenylaci proteinu Rap1A.

Kalcitonin (CT) snižuje osteoresorpci a in vitro má anabolický účinek na osteoblasty [41]. Delece genu pro kalcitonin však navozuje zvýšení kostní hmoty [42]. Osteoklasty in vitro už po několika minutách po přidání femtomolárních koncentrací ztrácejí typickou morfologii, motilitu a aktivitu protonové pumpy a přestávají secernovat proteolytické enzymy [43]. Stupeň utlumení osteoresorpce kalcitoninem je zcela srovnatelný s účinkem moderních bisfosfonátu, ale je přechodný. V nepřítomnosti kalcitoninu je osteoklast během desítek minut opět plně funkční. Závislost tohoto účinku na dávce byla potvrzena u lidí [44].

Klinický význam rozdílných mechanismu účinku antiresorpčních léčiv

Zvýšená kostní remodelace znamená, že úseky kosti jsou znovu resorbovány ještě dříve, než dosáhnou optimální mineralizace. Antiresorpční léky snižují aktivační frekvenci (častost opakování remodelace ve stejném místě kosti), a umožní tím úplnější mineralizaci kostní matrix [45–48]. Dosahují však toho zcela odlišnými mechanismy, z nichž některé zohledňují funkce osteoblastu a osteocytu (estrogeny, tibolon a raloxifen) a upravují produkci cytokinu a anabolických faktoru do premenopauzálního rozmezí, jiné snižují aktivitu osteoklastu na jen kratší úsek dne (kalcitonin) a jiné aktivitu osteoklastu tlumí prakticky trvale, případně navozují jejich apoptózu (bisfosfonáty). Pro dlouhodobou terapii, která je pro omezení rizika zlomenin při osteoporóze nezbytná, je u těchto léku jistě třeba zvažovat jejich antiresorpční účinky bránící perforaci, ztenčování kostních trámcu a endokortikální osteoresorpci. Zatím však máme málo informací o tom, jak ruzná léčiva ovlivňují kvalitu kostní hmoty, resp. jak se omezená remodelace odrazí ve stárnutí kostní organické matrix, zvyšování obsahu kostního minerálu v dusledku pokračující sekundární mineralizace, případně v kumulaci mikropoškození kostní hmoty. Kosti by mohly být po mnoha letech užívání léku přestárlé, tedy sice tvrdší, ale současně křehčí a lomivější. Ve zbývajícím textu jsou proto shrnuty současné poznatky o účincích léku na množství kostního minerálu, kvalitu kosti a riziko zlomenin.  

Hormonální substituční léčba prokazatelně snižuje riziko zlomenin. Pokud je tato léčba užívána ženami v prvních letech po menopauze jako prevence osteoporózy, prokazatelně snižuje riziko zlomenin distálního předloktí, které jsou pro tento věk typické. U starších žen tato léčba snižuje také riziko zlomenin obratlu a proximálního femoru, po 5 letech o 34 % [49,50]. Úbytku kostní hmoty a zlomeninám však tato léčba brání jen v období, kdy je užívána. Po ukončení léčby je úbytek kostní hmoty obdobný jako po fyziologické menopauze. Pokud by žena brala hormony od menopauzy trvale, měla by v 75–85 letech riziko zlomeniny sníženo o 73 %. Pokud by však žena léčbu ukončila v 65 letech, bylo by riziko sníženo jen o 23 % [51]. Dlouhodobé užívání HRT je však zpochybněno potvrzeným zvýšením rizika nádorového onemocnění prsu, ale také kardiovaskulárních komplikací, iktu a demence. 

Alternativou je léčba tibolonem, syntetickým steroidem bez nežádoucích účinku na prsní žlázu a endometrium, účinně omezujícím vegetativní symptomy deficitu estrogenu [52]. Účinky na kardiovaskulární systém by měly ověřit probíhající klinické studie. Denzita kostní hmoty je při této léčbě uchována i po 10 letech užívání tibolonu, kdy je o 12 % vyšší než u neléčených žen [53]. Dosud však chybějí informace o snížení rizika zlomenin u žen léčených pro osteoporózu tibolonem.

Účinky raloxifenu (RLX), v denní dávce 60 mg, na riziko zlomenin, denzitu kostního minerálu a kostní remodelaci byly podrobně studovány jak v prevenci, tak v léčbě osteoporózy. Ve studii MORE kleslo riziko nových klinických zlomenin obratlu po roce léčby RLX o 68 %. Po 3 letech léčby bylo riziko zlomenin obratlu u žen bez předchozí zlomeniny sníženo o 55 % a u žen s prodělanou zlomeninou o 30 % [54,55]. Tento účinek pokračoval i po 4 letech léčby. Denzita minerálu v páteři se zvýšila o 2,1 % a v kyčli o 2,6 %. Biochemické ukazatele kostní resorpce i novotvorby se již během prvního roku léčení upravily k pruměru premenopauzálního rozmezí. Histomorfometrická vyšetření kosti získaná biopsií žen léčených estrogeny i raloxifenem dokumentovala normální kvalitu kosti [54,56–62]. Stupeň mineralizace kosti byl o 2 % vyšší než u žen léčených obdobnou dobu jen vápníkem a vitaminem D, což je ve shodě s osteodenzitometrickým hodnocením kostního minerálu. Aktivační frekvence se u žen léčených raloxifenem snížila o 24 % a byla v rozmezí premenopauzálních hodnot (obr. 2).

Ochotu žen k dlouhodobé léčbě raloxifenem podporuje jak zpusob užívání léku (jedna tableta kdykoli během dne), tak zkušenost, že léčba nenavozuje hyperplazii endometria a nezvyšuje riziko karcinomu endometria, že po 4 letech snižuje u osteoporotických žen riziko invazivního karcinomu prsu o 72 % [63] a incidenci kardiovaskulární příhody u žen s rizikem takové komplikace o 40 % [64] a také významně snižuje incidenci a závažnost močové inkontinence. Léčba není vhodná u žen s anamnézou tromboembolické příhody. U žen v prvních letech po menopauze také muže léčba na několik měsícu zvýšit častost návalu.

Informace o ovlivnění rizika zlomenin při léčbě alendronátem vycházejí z rozsáhlých 3–4letých studií u postmenopauzálních žen a z recentní metaanalýzy [65–69]. V bederní páteři žen, které dostávaly p.o. 10 mg alendronátu denně, se denzita minerálu zvýšila o 7,5 % a v kyčli o 5,6 %, tedy dvojnásobně než u žen léčených raloxifenem. Snížení relativního rizika zlomeniny obratlu (o 48 %) však bylo srovnatelné se snížením rizika při léčbě RLX [69,70]. Prukazně snížené bylo také riziko nevertebrálních zlomenin zejména proximálního femoru (o 49 %) u žen s již prodělanou zlomeninou a starších (pruměrně 71letých), nikoli však u žen mladších.

Informace o riziku zlomenin po delší době užívání alendronátu jsou jen velmi kusé a vyžadují ověření. Po 7 letech léčby denní dávkou 10 mg alendronátu byla incidence klinických zlomenin 3,3 % [71], tedy třikrát vyšší, než byla u těchto žen při podávání placeba incidence morfometrických zlomenin obratlu v prvních třech letech studie [67]. Toto zjištění kontrastuje s pokračujícím, byť pomalým zvyšováním denzity kostního minerálu bederní páteře (nikoli však proximálního femoru) po celou dobu podávání alendronátu. Vysvětlení je třeba hledat v mechanismu účinku alendronátu.

Histomorfometrické a mikroradiografické vyšetření kosti získané biopsií u žen s postmenopauzální osteoporózou, léčených 10 mg alendronátu denně, prokázalo pokračující sekundární mineralizaci kosti, vedoucí po 2 letech ke zvýšení obsahu minerálu o 7,3 %. Nezvýšil se však objem kosti [45,47,72] (obr. 3). Tloušťka a objem osteoidu a povrchy s osteoidem naopak významně poklesly. Po 2 letech léčby 10 mg alendronátu denně klesla aktivační frekvence o 92 % a po 3 letech o 96 % (obr. 2). Během jednoho roku se tedy remodeluje jen 4–8 % kosti. Podobné nálezy byly již po roce léčby alendronátem u pacientu s osteoporózou navozenou glukokortikosteroidy [73]. Je třeba uvést, že po 3 letech léčby žen s postmenopauzální osteoporózou risedronátem (5 mg/den), která navodila srovnatelný pokles rizika zlomenin obratlu i neobratlových fraktur [74], poklesla aktivační frekvence jen o 47 % [75]. Podobnou informaci poskytlo také vyšetření biochemických markeru kostní remodelace (obr. 4) [76]. Po 5 letech léčby risedronátem bylo riziko zlomenin obratlu sníženo obdobně jako po 3 letech léčby.

Ve fylogenetickém vývoji bylo uchování kvality skeletu nepochybně jednou z priorit. S ohledem na mnohočetné funkce skeletu a několikaúrovňové zajištění integrity kostí nepřekvapuje značný rozsah biologické variability kostní remodelace. Nicméně zhruba 15–30 % kostní remodelace se považuje za nezbytný předpoklad pro cílenou reparaci mikropoškození kosti, ke kterému dochází při běžné fyzické aktivitě [77]. Rozsáhlejší utlumení remodelace kosti by vedlo ke kumulaci mikropoškození a snížilo by mechanickou odolnost kosti [78,79]. Snížení remodelace kosti (v obratlech o 95 %) po jednoročním podávání alendronátu v dávce vyšší než v klinické praxi potvrdilo v experimentu na psech souvislost mezi pětinásobně zvýšenou denzitou mikropoškození a statisticky významným snížením mechanické odolnosti obratlu [80].

Léčba lososím syntetickým kalcitoninem v denní dávce 200 IU (nosní sprej) po dobu 1 roku významně (v porovnání s placebem) snižuje hloubku erozních kavit v kosti,  ale objem kosti a aktivační frekvence se významně nemění [81]. Aplikace kalcitoninu ve spreji v dávce od 100 IU výše, ale i subkutánně už v dávce od 2 IU dramaticky utlumí osteoresorpci v pruměru o 70 % během 1–2 hodin. Zatímco po subkutánním podání 50–100 IU lososího kalcitoninu tento útlum trvá 8–16 hodin, po podání hormonu ve spreji se osteoresorpce vrací k puvodním hodnotám již za 3–4 hodiny [44]. Protože novotvorba kosti zustává v tomto krátkém intervalu zachována, je každá aplikace léku spojena s krátkodobou pozitivní bilancí remodelace. Tato antiresorpční léčba tedy krátkodobě tlumí osteoresorpci srovnatelně jako velká dávka alendronátu, ale nebrání reparaci mikropoškození kosti. To muže být jedním z duvodu, proč v 5 let trvající, velké prospektivní, randomizované studii PROOF u starších žen s postmenopauzální osteoporózou a prevalentními zlomeninami kleslo riziko nových zlomenin obratlu o 34 %, ačkoli denzita minerálu v bederní páteři vzrostla jen o 1 % [82].

Interpretace uvedených zjištění nemuže být jednoznačná. Podávání bisfosfonátu po dobu 3–4 let vede ke zvýšení mineralizace kosti a z toho plynoucímu zvýšení tvrdosti kosti. To muže být výhodné pro dlouhé kortikální kosti, které díky svému anatomickému uspořádání tolerují velkou zátěž na jednotku plochy. Muže to tedy být výhodné pro rychlé snížení rizika neobratlových zlomenin, zejména u starších osob s očekávanou dobou života kolem 10 let. Naopak těla obratlu jsou tvořena převážně trámčitou kostní hmotou, a tolerují proto větší deformace než kortikální kost. Z dlouhodobého hlediska je vhodnou strategií udržet jejich elasticitu. Pokud se prokáže osteoporóza u ženy ve věku 55–70 let, je třeba počítat s dlouhodobou léčbou. Raloxifen má pro dlouhodobé podávání potřebné předpoklady, protože nejenom upravuje kvalitu kosti a snižuje riziko zlomenin obratlu, ale má také příznivé účinky na tkáně jiné než kost (mimo jiné prsní žlázu a endometrium). ®eny tak mají další duvody pro dlouhodobé setrvání v léčbě. Raloxifen však není vhodným lékem pro ženy v prvních letech po menopauze, protože muže vyvolat vegetativní příznaky. V tomto období je pacientkami nejlépe snášena hormonální substituční léčba. Estrogeny ani raloxifen nelze podávat ženám s rizikem tromboembolie. Vhodnou alternativou je léčba kalcitoninem, která je zcela bezpečná a u žen s recentní zlomeninou má analgetický účinek.