Multimodální léčba metastáz kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom (KRCa) představuje celosvětový problém. Ve Spojených státech je druhou nejčastější příčinou úmrtí z onkologických příčin a v České republice, která bohužel patří k místům s největší incidencí, je příčinou nejčastější. Průměrná incidence je 42,6/100 tisíc obyvatel u mužů a 24,9/100 tisíc obyvatel u žen. Mortalita v roce 2005 činila 21,0/100 tisíc mužů a 13,1/100 tisíc žen. Pětileté přežití (statisticky hodnocené) je závislé na klinickém stadiu v době diagnózy. Velmi negativním faktem je, že více než 50 % nových diagnóz představují klinická stadia IIIA, B, C a IV, kde doba přežití klesá velmi strmě. Ve stadiu IIIA celkem 83 %, ve stadiu IIIB 64 %, ve stadiu IIIC pouze 44 % a ve stadiu IV už jen 8 % nemocných přežije 5 let. Z uvedeného vyplývá, že prakticky u poloviny nemocných dojde ke vzniku metastáz, nejčastěji lokalizovaných do jater. Při jejich současném výskytu s diagnózou KRCa hovoříme o synchronních metastázách, vyskytnou-li se později, označujeme je jako metachronní metastázy. V současné době pouze chirurgická léčba dává pacientům naději na potenciální vyléčení, event. signifikantní prodloužení života. Z těchto důvodů by měla být možnost radikálního chirurgického odstranění ložisek zvažována na prvním místě [1]. Významný pokrok v chirurgické léčbě za poslední období má za následek minimální mortalitu, která se v centrech zabývajících se touto problematikou pohybuje mezi 0–5 % [2–6]. Morbidita nemocných se pohybuje v rozmezí 22–39 % v závislosti na kritériích hodnocení a zkušenostech centra. Nejčastější příčinou je krvácení a biliární leak (tj. únik žluči), nitrobřišní abscesy a pneumonie [7, 8]. K primární chirurgické léčbě metastatického onemocnění je vhodných jen necelých 30 % pacientů. U zbylých dvou třetin je onemocnění v takovém stavu, že chirurgický zákrok nelze primárně provést. Díky možnostem soudobé multimodální léčby, zejména s využitím vysoce účinné léčby onkologické, lze ze souboru primárně neresekabilních nemocných získat dalších 15–30 % pacientů, kteří jsou vhodní k chirurgické léčbě. Pětileté přežívání pacientů po radikálním výkonu dnes dosahuje až 55 % [9], zatímco pětileté přežívání pacientů bez chirurgické léčby je blízké nule [10]. Historická data ukazují, že průměrné přežívání neléčených nemocných se pohybuje v rozmezí 6–12 měsíců [11, 12].

Vzhledem k vysoké incidenci metastatického postižení je nezbytné, aby byl u každého pacienta s diagnózou KRCa proveden staging se zaměřením na aktivní vyhledání metastatického postižení. Dle dostupných údajů je v tomto směru nejpřínosnějším vyšetřením CT/PET s vysokou senzitivitou, a to až 89 % [18]. Širokému použití této metody brání jeho omezená dostupnost daná cenou a množstvím fungujících přístrojů v Čechách. Z těchto důvodů je standardem provedení předoperačního rtg plic při suspekci na metastatické postižení, doplněné CT hrudníku a CT nebo MR břicha, eventuálně malé pánve. Stanovení onkomarkerů (CEA, CA19-9) před zahájením léčby má význam pro další sledování a v případě pozitivního nálezu může dle některých studií napomoci k posouzení prognózy. Nicméně normální hladiny nijak nevylučují pokročilé metastatické onemocnění. Z hlediska jaterního postižení je nezbytné zaměřit se na počet případných ložisek, jejich přesné uložení a zejména na vztah k důležitým jaterním strukturám, kterými jsou jaterní žíly, větvení porty (vrátnicové žíly) a žlučovodů. Předoperační vyšetření jsou limitována schopnostmi diagnostikovat léze menší než 1cm, ložiska na konvexní straně jater a karcinózu na serózách, na kterou může nepřímo upozorňovat přítomný ascites.

V případě stanovení diagnózy metastatického postižení je nezbytné, aby byla léčebná strategie stanovena v rámci multidisciplinárního týmu. Ve všech případech by měla směřovat k radikálnímu chirurgickému odstranění ložisek. Jedině tak lze zajistit dlouhodobé přežívání pacienta. Primárně lze z této úvahy vyloučit pacienty, jejichž celkový stav a případné komorbidity neumožní ani po řádné přípravě podstoupit chirurgický zákrok, a pacienty, jejichž onemocnění je v takovém rozsahu, že nelze do budoucna očekávat provedení radikálního výkonu. Nově lze v těchto situacích zvažovat využití dostupných intervenčních metod, jakými je například zavedení kolonických pertubačních stentů a zahájení paliativní onkologické léčby bez chirurgické intervence.

Pohled lékařů na resekabilitu jaterních metastáz se v průběhu let vyvíjel. Po dlouhou dobu bylo ložisko větší než 5 cm, nález více než tří ložisek, případně bilobární postižení jater kontraindikací k provedení chirurgického zákroku, a mnoho pacientů se k chirurgovi vůbec nedostalo. Tento postup je z dnešního pohledu shledáván jako postup non lege artis. Rozhodnutí o případném inoperabilním nálezu musí provést chirurg obeznámený s problematikou hepatobiliární chirurgie. Ve většině center je podmínkou resekability pouze zachování minimálně dvou sousedních jaterních segmentů se zachovaným výtokem a přítokem a se zajištěním funkční kapacity minimálně 20 % zdravé jaterní tkáně (v případě nemocného jaterního parenchymu – steatóza, steatohepatitida, stav po chemoterapii, případně přestavbový proces – je nutné zachovat minimálně 30–40 % funkční jaterní tkáně). Ve všech ostatních případech je onemocnění primárně nebo sekundárně resekabilní a pacient by měl podstoupit operaci.

Z celkového množství nemocných s metastázami KRCa je k resekci primárně vhodná necelá čtvrtina nemocných. U zbylých 75 % je onemocnění tak rozsáhlé, že je k primární resekční léčbě nevhodné. V této situaci je třeba zvážit všechny dostupné metody, jak k resekci dospět. Nabízených možností je několik. Je to použití předoperačně podávané chemoterapie s cílem zmenšení ložisek a jejich následného odstranění. Dále jde o využití kombinovaných postupů, kterými jsou embolizace porty s dosažením kompenzatorní hypertrofie, kombinovaná léčba chirurgická a ablační, vícedobé (sekvenční) hepatektomie. Využitím všech těchto možností můžeme dosáhnout v této skupině primárně neresekabilních nemocných resekability u dalších 15–30 % se srovnatelnými výsledky co do délky přežívání.

První práce na toto téma jsou datované do konce minulého století a pocházejí z Francie. Bismuth s kolektivem v roce 1990 publikovali data o první sérii nemocných, kteří byli primárně shledáni inoperabilními, absolvovali předoperační chemoterapii a po zmenšení ložisek následně radikální resekci. Pětileté přežívání těchto nemocných dosáhlo 40 %, tj. bylo shodné se skupinou pacientů resekovaných primárně [19]. Tyto výsledky byly následně ověřeny v mnoha dalších studiích z celého světa a dodnes jsou předmětem publikačního zájmu [20–25]. Základními léčebnými režimy jsou dublety s oxaliplatinou nebo s irinotekanem, a to buď v kombinaci s infuzním 5-fluorouracilem (5-FU) a leukovorinem (FOLFOX, FOLFIRI), nebo s perorálním kapecitabinem (XELOX, XELIRI). Všechny tyto režimy jsou srovnatelné jak z hlediska frekvencí léčebné odpovědi (RR, response rate ~ 50 %), tak i z hlediska profilu nežádoucí účinků.

Vývoj nových preparátů zavedl do terapie využití tzv. biologické neboli cílené molekulární léčby. Takovým preparátem je např. bevacizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF, vascular endothelial growth factor), která inhibuje angiogenezi. Použití bevacizumabu je v porovnání s ostatními režimy spojeno s vyšším RR a prodloužením období do progrese (PFS, progression-free survival) [26, 27]. V současné době je bevacizumab kombinován s infuzní léčbou (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI) jako první linie léčby u mnoha pacientů s metastatickým KRCa. Původní režim IFL (irinotekan, 5-fluorouracil leukovorin) byl v kombinaci s bevacizumabem opuštěn a je považován za suboptimální ve srovnání s kombinací FOLFIRI s bevacizumabem.

Dalším preparátem cílené molekulární léčby je cetuximab, monoklonální protilátka zaměřená proti receptoru EGF (epidermální růstový faktor), která inhibuje proliferaci nádoru a blokuje inhibici apoptózy. Práce Adama a kol. prokázala přínos kombinace cytotoxické infuzní léčby s cetuximabem v předoperačním režimu. Došlo ke zvýšení resekability nemocných bez nárůstu operační mortality [28]. Později se ukázalo, že analýza mutace onkogenu KRAS je prediktivním faktorem odpovědi na léčbu, jinými slovy z léčby mají přínos pouze nemocní s tzv. divokým typem (wild-type) neboli nemutovaným KRAS. Paušální použití předoperační léčby u všech pacientů je v současné době studováno. Tento koncept je založen na úvaze, která vychází z myšlenky lepšího posouzení biologického charakteru nádoru a eventuální adjuvantní léčby. Pacienti s dobrým RR mají lepší prognózu s delším přežíváním oproti nemocným, jejichž onemocnění při terapii progredovalo (8 % vs. 37 % pětiletého přežívání).

V současnosti většina pracovišť používá předoperační chemoterapii v případech primárně neresekabilních ložisek s cílem dosažení jejich zmenšení a následné resekability. Počet podaných předoperačních sérií chemoterapie by měl být limitován 6 až 9 cykly podle zvoleného režimu.

Jak bylo zmíněno výše, nezbytnou podmínkou provedení resekce je zachování dostatečného množství funkční jaterní tkáně se zachovaným přítokem a výtokem a zajištěnou biliární drenáží. Pokud naplánovaný rozsah resekce (zejména extenzivní výkony typu rozšířené pravostranné hepatektomie), případně primární poškození jater (stav po chemoterapii, steatóza či přítomná jaterní léze jiné etiologie), neumožňují zachování dostatečného funkčního objemu, lze provést embolizaci větví portální žíly. To má za následek kompenzatorní hypertrofii jater, která následně umožní provedení radikálního zákroku. Způsoby jsou dva: chirurgický podvaz cévy v hilu jater při operaci, či častěji využívaný intervenčně radiologický postup s perkutánním napíchnutím cévy pod skiaskopickou kontrolou a aplikací embolizačního materiálu. Ve většině západních zemí je tendence naplánovat následnou resekci za 4–6 týdnů. Asijské země upřednostňují provedení resekce již po 2–3 týdnech od embolizace.

Další možností, jak zvýšit resekabilitu nemocných, je provedení tzv. dvoudobé (sekvenční) hepatektomie. Tato koncepce vychází ze strategie, která spočívá v provedení resekce ložisek v části jater, která je plánována k trvalému ponechání. Zbylá část s ložisky je embolizována, což umožní hypertrofii předem sanované části. Po jejím dosažení je v druhé době dokončena resekce zbytku jater s metastázami. Možnosti jsou dvě: sanování levého anatomického laloku (segmety II + III), ošetření ložisek v segmentu IV pomocí radiofrekvenční ablace (RFA) a embolizace pravé porty ideálně se segmentem IV. Ve druhé době se provede rozšířená pravá hepatektomie (odstranění segmentů IV–VIII). Druhou možnost představuje sanování segmentů VI + VII s embolizací levé porty a větví pro anterolaterální sektor (segmenty V + VIII) s následnou rozšířenou levou hepatektomií (segmenty II–V + segment VIII). Tento postup v našich podmínkách první publikoval Třeška [35]. V zahraničí jsou publikovány četné práce s nulovou mortalitou a dosaženým pětiletým přežíváním přes 50 %, což je obrovský úspěch pro pacienty, kteří byli dříve prohlášeni za inoperabilní [36–38].

U více než poloviny pacientů po resekci jater dochází v dalším průběhu k recidivě onemocnění [39]. Byli to opět francouzští chirurgové, kteří jako jedni z prvních publikovali nutnost reresekcí v případě izolované recidivy v játrech [40]. Pětileté přežívání ve zmíněné skupině nemocných po reresekci jater pro recidivu představovalo 44 %. Tyto výsledky byly potvrzeny stovkami dalších studií.

I přes pokroky v chirurgické a onkologické léčbě je nemalá skupina nemocných, kteří vzhledem k věku nebo celkovému výkonnostnímu stavu (performance status, PS) budou kandidáty pouze symptomatické léčby. Další skupinou budou nemocní, u kterých jsou naopak všechny možnosti již vyčerpány a PS dovoluje další léčebné modality. Invazivní radiologie nabízí fokusovanou cílenou léčbu buď přímým perkutálním přístupem na podkladě fyzikálních změn, resp. teplotních změn při radiofrekvenční ablaci (RFA), nebo endovaskulárním katetrizačním přístupem při transkatetrální chemoembolizaci (TACE) postiženého teritoria jater.

V souvislosti s metastatickým jaterním procesem je v rámci perkutálních metod nejvíce (od 90. let minulého století) rozšířena metoda radiofrekvenční ablace, která je vzhledem k vazivové struktuře metastáz relativně (stran objemové destrukce metastáz) nejefektivnější. Nicméně ložiska o průměru větším než 3 cm pravidelně vyžadují techniku respektování matematického modelu RFA. To znamená vícečetnou fokuzaci zavedené jehly tak, aby součet jednotlivých termoablací zcela překryl objem původního ložiska včetně okrajového bezpečnostního lemu. U mnohočetného procesu se v poslední době RFA prosazuje při destruktivním řešení prokázaného viabilního rezidua po proběhlé sérii endovaskulárních chemoembolizací. Obecnou indikací je metastatický proces jater v počtu 3–5 kusů o velikosti do 3–5 cm.

Počátky intraarteriální aplikace chemoterapeutika do jaterního řečiště sahají do padesátých let minulého století v USA. Pro růst graficky (CT, MR Ag) dokumentovaného maligního procesu je zásadní vývoj angioneogeneze, která se generuje hlavně z arteriálního řečiště, dosažitelného katetrizačně cestou a. femoralis, eventuálně a. axillaris. Právě uzávěr okrajového, většinou hypervaskularizovaného lemu metastázy materiálem obsahujícím chemoterapeutikum vytváří předpoklady pro následnou ischemizaci ložiska, které je zcitlivělé na účinek cytostatika. Zároveň je v cílové tkáni dosaženo maximální koncentrace farmaka při nízké celkové expozici podmiňující výskyt vedlejších nežádoucích účinků. K renesanci právě této metody dochází aktuálně v průběhu tohoto desetiletí s použitím nových typů kalibrovaných akrylátových neresorbovatelných částic, které jsou před vlastní aplikací „impregnovány“ cytostatikem (irinotekan, adriamycin, oxaliplatina). Takto připravené částice se pak koaxiálním systémem katétru a mikrokatétru dopravují přímo k předem katetrizačně dokumentovanému jaternímu procesu [41–43]. Endovaskulární a perkutální léčebné metody mají minimální výskyt periintervenčních komplikací a přímo nebo nepřímo vedou k různému rozsahu destrukce metastatických ložisek i u části případů rezistentních na systémovou chemoterapii. Podíl metod na celkovém rozsahu nekrózy metastáz spolu se začleněním do komplexního léčebného algoritmu je předmětem probíhajících studií. Nejčastější komplikací je farmakologicky korigovatelný tzv. postembolizační syndrom. Ten zároveň signalizuje rozpad tumorózní tkáně a klinicky je provázen lokální bolestivostí v pravém hypochondriu, nauzeou i vomitem. Přestože jsou tyto metody považovány za zcela paliativní, při správné a vhodné kombinaci s chirurgickou léčbou jsou významným přínosem v léčbě. O jejich implementaci do léčebného algoritmu metastatického KRCa musí rozhodovat multioborový tým.

Kolorektální karcinom je a pravděpodobně po dlouhou dobu zůstane jednou z nejčastějších příčin úmrtí na zhoubné novotvary. Více než 50 % nemocných je každoročně diagnostikováno ve stadiích lokálně pokročilých (stadium III) nebo generalizovaných (stadium IV). Přes všechny dosažené pokroky v onkologické léčbě, která je dnes v mnoha případech kombinována s cílenou biologickou terapií, pouze radikální chirurgické odstranění těchto metastáz přináší naději na vyléčení, případně zlepšuje prognózu z hlediska délky přežívání. Technický pokrok a dosažené zkušenosti v oblasti jaterní chirurgie snížily mortalitu nemocných až na nulové hodnoty s přijatelnou morbiditou. Z těchto důvodů je třeba vždy zvažovat možnost chirurgického odstranění metastáz, ať primárně, nebo sekundárně, s využitím všech dostupných možností multimodální léčby. O osudu pacienta by nikdy neměl rozhodovat jeden lékař, ale zkušený multioborový tým zabývající se touto problematikou. Do budoucna lze spatřovat pokrok v léčbě, která bude založena na biologických znalostech nádoru.