Mykotické infekce u onkologického pacienta, přehled léčebných možností

Mezi nejčastější oportunní patogeny ohrožující nemocného s maligním onemocněním patří kandidy, aspergily a vzácně rovněž zygomycety. Lékem první volby v terapii invazivního kandidového onemocnění jsou echinokandiny, u aspergilózy představuje první léčebnou volbu vorikonazol a v léčbě mukormykózy amfotericin B, respektive jeho lipidové formy.

Úvod

Nemocný s hematoonkologickým onemocněním je v důsledku těžké imunoalterace ohrožen oportunní mykotickou infekcí, která může negativně ovlivnit celkový výsledek protinádorové léčby a stává se významnou příčinou morbidity i mortality. V tomto přehledu shrnujeme aktuální stav léčby invazivních mykóz.

Současný stav problematiky ovlivňující léčebné přístupy

Nejčastějším agens mikroskopických hub jsou kandidy, i když v posledních dvou dekádách incidence kandidózy u hematologických pacientů klesá. Tento fakt potvrzují i sekční nálezy, kdy za období let 1989–2008 došlo k poklesu výskytu kandidóz v sekčním materiálu ze 66 % na 19 % [1]. Z analýzy 2019 nemocných s kandidemií [2] vyplynulo, že 9,8 % pacientů mělo hematologickou diagnózu a 2,9 % nemocných bylo po transplantaci kmenových buněk krvetvorby. Dochází také ke změně spektra kandid, a to selekčním tlakem flukonazolu [3]. I když Candida albicans je stále příčinou většiny (50–70 %) infekcí, dochází k relativnímu nárůstu výskytu infekcí kandidami non-albicans [4, 5]; jejich společnou vlastností je nižší citlivost na flukonazol, vrozená rezistence C. krusei a získaná rezistence, respektive nižší citlivost C. glabrata. Aktuální je riziko zkřížené rezistence na další triazoly a vzrůstající rezistence i na echinokandiny (např. C. parapsilosis, C. glabrata) [6–9].

Incidence invazivní aspergilózy je u pacientů s hematologickou malignitou stále nejčastější (2,9 %) [10, 11], přestože sekční nálezy z období 1989–2008 také prokazují pokles, a to z 0,12–0,14 případu/100 sekcí na 0,07 případu/100 sekcí [1]. Selekčním tlakem vorikonazolu dochází také ke změně spektra aspergilů [12, 13], klesá výskyt kmenů A. fumigatus a A. niger a stále častěji se objevují kmeny aspergilů non-fumigatus [14], zejména A. terreus, A. flavus, které jsou méně citlivé na triazolová antimykotika.V posledním desetiletí dochází ke vzestupu incidence dosud velmi vzácných mukormykóz [15, 16], a to i v sekčním materiálu [1]. Celkově je však incidence stále velmi malá (0,1 %) [17], vyšší jen u pacientů s alogenními transplantacemi kmenových buněk krvetvorby (až 2 %) [18], mortalita je však extrémně vysoká.

Etiopatogeneze a klinické projevy invazivního fungálního onemocnění

Kandidóza

Zdrojem invazivního kandidového onemocnění je v naprosté většině endogenní, saprofytující kandida, která kolonizuje sliznice zejména GIT. Změna komenzální saprofytující kandidy v patogenní, vyvolávající závažné onemocnění, je dána podmínkami, které umožní přemnožení kandid a jejich invazi do tkáně, při níž uplatní své faktory virulence; to vše za předpokladu oslabení obranných mechanismů hostitele, které definujeme jako rizikové faktory (tab. 1).

Invazivní kandidové onemocnění (dříve označované jako orgánová nebo invazivní kandidóza) a hematogenní kandidová infekce (dříve kandidemie) nemají specifický klinický projev, který by je odlišil od infekce bakteriální. Kandidemie, při které dochází k hematogenní diseminaci infekce, je definována jako přítomnost kvasinek v krvi s orgánovým postižením nebo bez něj. Chápána jako další klinická forma kandidové infekce, je spojena s celkovými septickými a následně orgánovými projevy. Projevy jsou různorodé, liší se podle orgánové lokalizace infekce. Na kůži mohou být načervenalé papuly, hepatosplenická kandidóza (HSC, dříve chronická diseminovaná kandidóza) na sebe upozorní vedle horečky (86 % nemocných), ikteru (29 %), nevolnosti a zvracení (25 %), průjmu (32 %) také bolestmi břicha (54 %), narůstající hepatosplenomegalií a vzestupem aktivity obstrukčních jaterních enzymů, zejména 3–5násobným zvýšením aktivity alkalické fosfatázy (ALP; 86 %) a glutamyltransferázy (GMT; 50 %), a zvýšením aktivity hepatocelulárních enzymů (50 %).

U neutropenických nemocných je klinická manifestace HSC časově (a patofyziologicky) spojována se syndromem zánětlivé imunitní rekonstrukce (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS). K závažné klinické manifestaci dochází paradoxně v období restituce obranných mechanismů, při regeneraci krvetvorby (granulocytů) [19]. Kandidóza ledvin se klinicky neliší od bakteriální nefritidy. Extrémně vzácná je pneumonie [20], diskutuje se, zda vůbec tato nozologická jednotka samostatně existuje. Nejčastější však bývá postižení sliznic zažívacího ústrojí, infekce z původně lokalizované (slizniční) formy často proniká do hlubších struktur tkáně a stává se tak zdrojem invazivní formy. Při hematogenní diseminaci je přibližně u 3 % pacientů postiženo oko (kandidová endoftalmitida), proto je vhodné doplnit i fundoskopické vyšetření.

Aspergilóza

Vstupní branou aspergilové infekce jsou dýchací cesty, kdy dochází k inhalaci spór, které se pak usídlí převážně v plicích a v ORL oblasti, následně pak v CNS. Mezi nejvýznamnější rizikové faktory (tab. 2) patří léčba kortikosteroidy, která eliminuje první fagocytární obrannou linii plicních alveolárních makrofágů, a za druhé dlouhodobá granulocytopenie [21, 22]. Angiotropismus aspergilů je podstatou postižení cévního systému s následným hemoragickým infarktem postižené tkáně.

Klinické formy plicní aspergilózy jsou v zásadě ovlivněny charakterem imunoalterace. Zásadní předěl spočívá v tom, zda je nemocný neutropenický, nebo bez neutropenie. Při neutropenii se rozvíjejí akutní invazivní (nekrotizující) formy aspergilózy, při normálním počtu granulocytů spíše chronické a alergické formy, při kterých nedochází k tkáňové invazi infekce. S rozdílným klinickým projevem korelují rozdílné nálezy v bronchoalveolární laváži (BAL), na počítačové tomografii (CT), v bioptickém vzorku a rovněž v hodnotách produkce aspergilového antigenu galaktomannanu (GM) a protilátek. Klinický stav vzbuzující podezření na invazivní plicní aspergilózu není specifický. Podezření vzbudí horečka, která i přes léčbu antibiotiky neustupuje, kašel, bolest na hrudi, dušnost, eventuálně hemoptýza [23, 24]. Při invazivní sinoorbitální aspergilóze dominují příznaky z postižení paranazálních dutin (horečka, kašel, epistaxe, bolest hlavy, výtok z nosu, lokální bolest, bolest v krku) a při nitrolební aspergilóze nespecifické známky postižení CNS (alterace vědomí, křeče).

Mukormykóza

Mukormykóza je stále velmi vzácným onemocněním, epidemiologie je podobná jako u aspergilózy. Jde o exogenní, většinou aspirační infekci postihující imunoalterované jedince (transplantace orgánové i kmenových buněk krvetvorby, diabetická ketoacidóza, jaterní selhání). Při postižení cévního systému (trombózy) vznikají velmi rychle rozsáhlá nekrotická ložiska, do kterých se velmi obtížně antimykotikum dostává. Ani klinicky se mukormykóza příliš neliší od invazivní aspergilózy, častěji jsou však postiženy paranazální dutiny (39 %), s rozvojem do rhinocerebrální formy, plíce jsou postiženy méně často (24 %), ale u hematologických malignit v 60 %, s mortalitou až 76 %. Kůže bývá postižena v 19 %, ale velmi často dochází ke generalizaci. Primárně generalizovaná infekce je u 23 % nemocných, s mortalitou dosahující 96 % [15]. Nespecifické jsou i CT nálezy, proto je na mukormykózu nutné myslet.
Pozn.: K terminologii mukormykózy, resp. zygomykózy. Pojmenování „mukormykózy“ (ještě starší název: „fykomykózy“) vychází ze skutečnosti, že agens způsobující infekci u člověka jsou většinou z řádu Mucorales, z toho je 50 % způsobeno druhy Rhizopus spp. Ještě v nedávné době se preferoval název zygomykóza, který je širší a odráží často neschopnost blíže určit řád či druh vyvolávajícího agens. Pojem zygomykóza shrnuje angioinvazivní onemocnění způsobená agens třídy Zygomycetes (řád Mucorales, rody Mucor, Rhizomucor, Rhizopus, Absidia).

Antimykotika

Přehled a základní charakteristiku systémových antimykotik používaných v léčbě invazivních aspergilových infekcí fungálních onemocnění shrnuje tab. 3.

Polyenová antimykotika

Polyenová antimykotika jsou nejstarší skupinou antimykotik se systémovým účinkem. Vedle konvenčního amfotericinu B (c-AmB) vázaného na deoxycholátový nosič (synonymum: deoxycholátový AmB; d-AmB) jsou k dispozici formy vázané na lipidový nosič, a to ve formě komplexu s fosfolipidy (ABLC – Amphotericin B Lipid Complex) nebo jako koloidní disperze amfotericinu se sulfátem cholesterolu (ABCD – Amphotericin B Colloid Dispersion), a dále amfotericin inkorporovaný do lipozomu (lipozomální AmB, L-AmB). L-AmB není v ČR registrován, lze jej získat jen na mimořádný dovoz. Mechanismus účinku polyenů spočívá ve vazbě na ergosterol buněčné membrány mikroskopických hub s její mechanickou destrukcí. Únik iontů, aminokyselin a dalších molekul vede k aciditě cytoplazmy, k zástavě enzymatických reakcí a ke smrti buňky.
Podobným způsobem se AmB váže na cholesterol buněk hostitele a s tím souvisí orgánová toxicita (viz níže). In vitro působí polyeny fungicidně; dávka AmB, respektive koncentrace dosažená v cílové tkáni a pH prostředí určují, zda je výsledný efekt v infikované tkáni fungistatický (převážně), nebo fungicidní. Amfotericiny jsou schopné zabránit kandidám v tvorbě biofilmu a současně mají schopnost do biofilmu proniknout a fungální buňky v biofilmu ničit.
Spektrum účinku je velmi široké, působí na kvasinky, vláknité plísně, na některé endemické mikromycety a protozoa, jež obsahují ergosterol v buněčné membráně.

Průvodní charakteristikou amfotericinu jsou nežádoucí účinky. Ty jsou jednak akutní, vázané na aplikaci infuze, jednak pozdní, orgánové. Mezi projevy akutní toxicity, které se objevují až v 70 % případů při první aplikaci, patří zejména horečka, třesavka, rigor, nevolnost a zvracení, bolesti hlavy, svalstva a kloubů. Tyto obtíže jsou spojeny s indukcí některých cytokinů, jako např. PGE2 (prostaglandin E2), TNF (tumor nekrotizující faktor) a IL-1 (interleukin-1). Většina nežádoucích účinků však spontánně odezní po prvních dnech léčby.
Orgánová toxicita je nejzávažnější z hlediska poškození ledvin. V mechanismu se uplatňuje vazba AmB na cholesterol tubulů (přímý membránový efekt) a současně vazokonstrikční efekt se snížením glomerulární filtrace. Důsledkem poškození tubulárních buněk jsou těžké ztráty iontů (Na, K, Ca, P, Mg) a též trvalé morfologické a následně funkční poškození ledvin.

K omezení akutní toxicity je nutná premedikace, obvykle se podává hydrokortison, nesteroidní antirevmatika (ibuprofen, diklofenak) sníží výskyt horečky s třesavkou, paracetamol (neovlivní však rigor), antihistaminika, myorelaxancia, s různým úspěchem se používá metamizol, pethidin, eventuálně i kombinované přípravky. K omezení orgánové (renální) toxicity je nutná dostatečná hydratace a trvalá kvantitativní substituce iontů podle jejich ztrát močí. Aplikace AmB vyžaduje zavedení katétru do centrálních žil. Význam vazby AmB na tukový nosič spočívá v omezení jak akutní, tak orgánové toxicity. Vazba na lipidový nosič umožňuje dopravit AmB cíleně do infikované tkáně, k fungální membráně, kde se pomocí lipáz AmB z lipidového vehikula uvolňuje a jako volný v lokálně vysoké koncentraci eliminuje infekci. Tak se také jen malá část volného AmB dostane do cirkulace a nakonec k tubulárnímu aparátu ledvin. Výsledkem je výrazně nižší výskyt nefrotoxicity. Při léčbě c-AmB je nefrotoxicita udávána u 50–80 % pacientů, v případě podávání ABCD je její výskyt popisován u 14–21 % a při podávání ABLC u 10–24 % léčených a při L-AmB u 10 % [26]. Také výskyt akutních nežádoucích účinků spojených s aplikací infuze je nižší (incidence při podávání c-AmB až 70 %, při ABCD 35 %, při ABLC ≤ 20 % a při L-AmB u 9 % léčených).

Amfotericiny vázané na tukový nosič mají vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru proti c-AmB odlišné jak farmakokinetické vlastnosti (dosahují vyšších koncentrací ve tkáních, nejvyšších pak v retikuloendoteliálním systému), tak i farmakodynamické vlastnosti. I když jsou některé farmakologické vlastnosti ABLC, ABCD a L-AmB odlišné (rozdílné plazmatické koncentrace, plocha pod křivkou i distribuční objem, rozdíly v dosažených koncentracích v různých tkáních, které souvisejí s rozdílnou velikostí částic), z hlediska klinického použití je jejich přínos zásadně stejný. Nástup nových antimykotik, zejména nových triazolů 2. generace a echinokandinů, odsunul amfotericiny na pozici léků druhé volby, a to u kandidózy i aspergilózy, avšak jsou nepostradatelné v první linii léčby mukormykózy. Amfotericiny na tukovém nosiči jsou doporučovány jako preferovaná léková forma, ale ve prospěch konvenčního c-AmB dosud mluví desetinová cena.

Azolová antimykotika

Azolová antimykotika jsou nejširší a také nejpoužívanější skupinou antimykotik. Dnes je tato skupina reprezentována již jen triazoly 1. generace (flukonazol a itrakonazol) a 2. generace (vorikonazol a posakonazol). Základní farmakologické charakteristiky celé skupiny uvádí tab. 4.

Mechanismus účinku azolových antimykotik spočívá v inhibici syntézy ergosterolu, hlavní strukturní komponenty obsažené v membráně mikroskopických hub. Azoly inhibují cytochrom P450 a na něm závislou 14α-demetylaci lanosterolu na ergosterol. Deplece ergosterolu vede k poškození funkce buněčné membrány, ke zvýšení její propustnosti pro ionty a vodu a k zániku buňky. Cytochrom P450 se vyskytuje nejen v buňkách mikroskopických hub, ale též v buňkách savců, stejně jako 14α-demetyláza, která je nezbytná k finální syntéze cholesterolu, hlavní komponenty buněčné membrány savců, ale i jako prekurzor syntézy steroidních hormonů. U prvních imidazolů (ketokonazol) nebyla inhibice 14α-demetylázy dostatečně antifungálně specifická, docházelo ke snížení produkce cholesterolu (až o 25–35 %), kortizolu (asi o 20 %) a pohlavních hormonů (testosteronu až o 42 %). Mnohem antifungálně specifičtěji působící (až o dva řády) triazoly tuto negativní vlastnost nemají. Většina systémových azolů působí fungistaticky, pouze vorikonazol vykazuje fungicidní účinek na aspergily.

Azolová antimykotika mají různě široké antifungální spektrum (nejširší mají triazoly 2. generace), zahrnující jak oportunní a endemické patogeny, tak dermatofyty. Triazoly působí nejen na kandidy, ale též na kryptokoky, některé i na aspergily (vorikonazol, posakonazol, itrakonazol), fusaria (vorikonazol, posakonazol) a mukormycety (posakonazol).
Biotransformace triazolů probíhá převážně v játrech prostřednictvím izoenzymů cytochromu P450. Jednotlivé triazoly jsou v různém rozsahu jak substrátem (neovlivňují aktivitu systému CYP450), tak induktorem (zvyšují aktivitu systému a může tak dojít k významnému poklesu účinku léku) nebo inhibitorem (reverzibilně nebo ireverzibilně blokují aktivitu systému CYP450 s několikanásobným zvýšením biologické dostupnosti a tak účinnosti/toxicity léků) různých izoenzymů cytochromu P450. Proto je podávání triazolů (zejména itrakonazolu a vorikonazolu, méně posakonazolu a nejméně flukonazolu) spojeno s rizikem výskytu lékových interakcí při kompetici o tento enzymatický systém a zásadním imperativem při indikaci azolových antimykotik je pečlivě zhodnotit současnou medikaci. Vzhledem k interindividuální a intraindividuální variabilitě v dosažení a udržení plazmatických koncentrací některých triazolů (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) se v posledních letech začaly monitorovat jejich plazmatické koncentrace. Východiskem byl předpoklad, potvrzený na menších souborech, že nízké hladiny nepříznivě ovlivní výsledky léčby a vysoké jsou spojeny s neúměrnou toxicitou. V případě vorikonazolu se na velkých souborech ukázalo, že tento vztah potvrzen nebyl [27], názor na měření plazmatických koncentrací tak není všeobecně jednotný. Na našem pracovišti je indikujeme až při projevech, které vzbuzují podezření na neurologickou toxicitu vorikonazolu.

Echinokandinová antimykotika

Echinokandiny (kaspofungin, anidulafungin, mikafungin) jsou novou skupinou antimykotik se širokým spektrem účinku, s minimální orgánovou toxicitou a s velmi dobrou tolerancí. Celá skupina echinokandinů má společné některé farmakologické vlastnosti. Chemicky jde o lipopeptidy o velké molekulové hmotnosti kolem 1200 kD, jednotlivá léčiva se od sebe liší strukturou postranního řetězce, která je zásadní pro antifungální aktivitu a další vlastnosti (tab. 5). Mechanismem účinku se zcela liší od ostatních skupin antimykotik. Spočívá ve specifické a nekompetitivní inhibici β-1,3-D-glukan syntázy, s výslednou inhibicí syntézy glukanu ve stěně mikromycety. Stupeň inhibice glukan syntázy je závislý na dávce echinokandinů. Z mechanismu účinku tak vyplývá, že echinokandiny působí na rostoucí, metabolicky aktivní mikroskopické houby. Proti kandidám je jejich účinek fungicidní, proti aspergilům fungistatický. Odlišují se od ostatních antimykotik i rozdílnou cestou biotransformace, která probíhá jen zčásti v játrech, navíc mimo enzymatický systém cytochromu P450. To umožňuje jejich použití jednak v kombinaci s ostatními antimykotiky, jednak s tím souvisí velmi dobrá tolerance a minimální orgánová toxicita a jen nevýznamné riziko lékových interakcí. Zabraňují tvorbě biofilmu a do biofilmu pronikají.

Široké spektrum účinku zahrnuje oportunní i endemické patogeny. Velmi citlivé jsou kandidy, včetně rezistentních na triazoly, dále aspergily; echinokandiny jsou neúčinné proti Cryptococcus neoformans, proti zygomycetám, scedosporiím, fusariím a dalším. Rezistence kandid na echinokandiny je spojena se získanou mutací genů FKS1 a FKS2 a zdá se, že postupně narůstá, respektive zvyšuje se minimální inhibiční koncentrace (MIC). Vzestup MIC je individuální pro jednotlivé kmeny kandid, proto se stanovují individuální breakpointy. Na základě randomizovaných klinických studií zaujímají echinokandiny dominantní postavení v léčbě invazivní kandidózy a kandidemie, jsou považovány za léky první volby [28]. Jednotlivé přípravky se liší formální indikací (dle SPC) použití u dětí a neutropenických nemocných (kaspofungin, mikafungin), v empirické indikaci (kaspofungin, mikafungin), což je založeno na již uskutečněných klinických studiích. Skupina echinokandinů je velmi perspektivní v možnostech kombinace s ostatními antimykotiky.

Principy léčby invazivního mykotického onemocnění

Z hlediska terapeutické intervence antimykotiky rozlišujeme čtyři přístupy: profylaxi, empirickou léčbu, preemptivní a cílenou léčbu [29]. Při profylaktické intervenci je antimykotikum podáno ještě před prvními projevy infekce s cílem předejít závažnému infekčnímu onemocnění. Empirická léčba antimykotiky je zahájena bez přesvědčivých dokladů (kultivačních, sérologických…) o přítomnosti „možné“ mykotické infekce, pouze na základě klinického hodnocení (clinically driven) při horečce nejasné etiologie, která přetrvává 3–5 dní i přes adekvátní léčbu antibiotiky. Preemptivní antimykotická léčba je již podložena objektivními známkami „pravděpodobné“ mykotické infekce (diagnostic driven). Patří mezi ně suspektní CT vyšetření, sérologické vyšetření se stanovením aspergilových antigenů (GM) v séru, ve vzorku z BAL [30, 31]. Dnes je však preemptivní rozhodovací proces rozšířen o prvky klinického hodnocení – v zásadě tak jde o prolínání empirického přístupu posíleného výsledky laboratorních a CT vyšetření [32]. Cílená léčba je indikována při „prokázané“ diagnóze invazivního mykotického onemocnění.

Doporučené léčebné postupy

Léčba kandidového onemocnění a hematogenní kandidové infekce

Farmakoterapii je nutné zahájit co nejdříve [33], každá prodleva je spojena se vzestupem mortality [34–36], stejně tak zahájení léčby neadekvátním antimykotikem [37]. Tab. 6 uvádí přehled a charakteristiku antimykotik indikovaných pro léčbu 1. linie invazivního kandidového onemocnění a hematogenní kandidové infekce. Indikace jsou podložené výsledky komparativních klinických studií. Z výsledků těchto studií vyplývá, že všechna antimykotika prokázala stejnou účinnost (non-inferioritu) proti svému původnímu komparátoru z hlediska efektu léčby, ale již nikoli z hlediska toxicity a tolerance této léčby. Proto z klinického hlediska je možné vybírat antimykotika do 1. linie na základě ještě dalších kritérií, mezi něž patří jednak bezpečnost léčby, respektive její toxicita, a jednak cena [36].

Současný algoritmus léčby kandidové infekce v první linii spočívá v podání některého z echinokandinů, které vytěsnily z této pozice flukonazol. A to nejen proto, že flukonazol má užší spektrum účinku, ale také kvůli primární rezistenci C. krusei a vzestupu získané rezistence C. glabrata na flukonazol [9] a také pro fungicidní mechanismus účinku [38]. Po získání výsledků kultivací (agens) a při zlepšení stavu je možné léčbu deeskalovat a začít podávat triazoly. Vorikonazol obvykle ponecháme pro první linii léčby aspergilózy. Současná doporučení délky léčby invazivní kandidózy  a hematogenní kandidové infekce u pacienta bez neutropenie je 14 dní po posledním pozitivním kultivačním nálezu za předpokladu odeznění všech klinických známek infekce [39, 40]. Prodloužení léčby se předpokládá při orgánové kandidóze, při hepatosplenické formě nejméně šest týdnů až několik (12) měsíců, respektive do vymizení nebo do kalcifikace lézí v orgánech.

Léčba druhé linie

Ve druhé linii léčby obvykle podáváme AmB, respektive jeho lipidové formy.
Vynětí centrálního žilního katétru je považováno za obligatorní první krok k vyloučení katétrové (kandidové) sepse [39].

Terapie invazivní aspergilózy

Lékem volby pro léčbu invazivní aspergilózy je jediný přípravek, vorikonazol, a to jak u plicní formy, tak u mimoplicních forem (paranazální dutiny, CNS aj.). Indikace první linie je podložena výsledky studie Herbrechta a kol. z roku 2002 [41], která v léčbě invazivní aspergilózy u hematologických pacientů prokázala statisticky významně lepší terapeutický efekt vorikonazolu než c-AmB (52,8 % vs. 31,6 %), ve skupině léčené vorikonazolem také přežívalo více nemocných (71 %) než při léčbě c-AmB (58 %). Alternativou vorikonazolu je L-AmB, nebo v ČR registrovaný ABLC. C-AmB ani ABCD nejsou pro léčbu invazivní aspergilózy doporučovány, jednak vzhledem k objektivně nízké léčebné odpovědi a jednak kvůli horší toleranci léků. Pozici první linie nemá ani kaspofungin, i když v nekomparativní studii u transplantovaných nemocných určitý efekt prokázal [42, 43]. Výjimkou může být situace, kdy se využije minimální orgánové toxicity kaspofunginu a tento přípravek je podáván po dobu nezbytně nutnou k úpravě orgánového poškození (těžká jaterní léze).

Léčba druhé linie

V léčbě druhé linie je vorikonazol indikován jen tehdy, pokud nebyl použit v primární léčbě. Pokud ano, je alternativou L-AmB, ABLC, eventuálně posakonazol a kaspofungin. Kombinovaná antimykotická léčba echinokandiny s vorikonazolem nebo s amfotericiny na lipidových nosičích je v případě záchranné terapie možná, není však standardem. Délka léčby invazivní aspergilózy se neřídí časovým kritériem, cílem je dosažení úplné léčebné odpovědi a poté je třeba antimykotikum podávat do doby úpravy imunodeficientního stavu, což může trvat měsíce, vzácně i roky.Chirurgická léčba je indikována v situaci, kdy se plicní ložisko nachází v blízkosti velké cévy nebo perikardu, při hemoptýze z izolovaného rozpadlého ložiska, při izolovaném mimoplicním postižení [28].

Terapie mukormykózy

Terapie mukormykózy vyžaduje co nejdřívější zahájení, často se neobejde bez chirurgické intervence k odstranění infikovaných nekrotických hmot [44]. Lékem volby je amfotericin na tukovém nosiči, vždy v maximální dávce (např. ABLC 5–7 mg/kg/den, ale i více), posakonazol je efektivní ve druhé linii léčby, zkouší se kombinace s echinokandiny, zatím však bez významného úspěchu.