Na pomezí neurologie a oftalmologie

Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze uspořádala Neurooftalmologické
fórum 2018, které se konalo 21. března 2018 v pražském Erbia Congress Centru.
Spolupořadatelem byla společnost Novartis, která toto odborné setkání podpořila.
Hovořilo a diskutovalo se o tématech na pomezí neurologie a oftalmologie.
Následující článek vznikl rovněž ve spolupráci se společností Novartis.

První sdělení přednesla as. MUDr. Jana Lízrová Preiningerová z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a Centra pro demyelinizační onemocnění. Svojí přednáškou nazvanou Roztroušená skleróza v roce 2018, proč neurology zajímá optická koherentní tomografie přiblížila pohledem neurologa prolínání problematiky napříč obory.

Pro optimální léčbu roztroušené sklerózy (RS) je důležité pochopení patofyziologie onemocnění. Roztroušená skleróza je pojímána jako zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému, v jehož patogenezi se uplatňuje významně i proces neurodegenerace. Charakteristickým rysem počátečního období je zánět, postupně dochází k poškození myelinu, k demyelinizaci a ke ztrátě axonů, která je nositelem nevratných neurologických příznaků. K monitoraci probíhajících změn a přítomnosti lézí máme k dispozici dnes již nezbytné zobrazení magnetickou rezonancí (T1, T2 vážené obrazy, FLAIR), ubývání nervové tkáně jsme schopni sledovat pomocí magnetorezonančního měření atrofie mozku.

Klinický průběh onemocnění

Klinicky je 90 % pacientů s RS charakterizováno epizodami atak. Za první ataku onemocnění je považován tzv. klinicky izolovaný syndrom. Může se jednat o neuritidu optiku, parézy očních nervů, hyperestezie, vertigo, parézy končetin, míšní příznaky aj., potvrzením je vyšetření magnetickou rezonancí a přítomnost lézí na magnetické rezonanci. Pacient nemá ještě stanovenu diagnózu klinicky definitivní RS, ale má vysoké riziko, že se do pěti let další ataka objeví. Pak se již jedná o klinickou jednotku relabující remitující RS dle diagnostických kritérií. V průběhu času a atak (tzv. relapsů), kdy ne všechny se projeví neurologickými příznaky, se na T2 váženém obraze postupně hromadí další léze. Zhruba po 15 letech ubývá atak, ale pacienti se postupně horší, nedochází k remisím, zde se již jedná o sekundárně progresivní formu onemocnění.

Méně obvyklou formou nemoci je primárně progresivní RS, která se vyskytuje zhruba u 10 % pacientů, u nichž je obvykle definována zpětně – na magnetické rezonanci jsou přítomny stejné léze, v likvoru oligoklonální pásy, postiženy jsou stejné oblasti, ale klinicky se onemocnění neprojevuje atakami, ale kontinuálním zhoršováním stavu a rostoucím neurodeficitem.

Proces neurodegenerace nenastává jen až jako následek lézí (ztráty axonů a jejich funkce v určitých částech mozkové tkáně), ale od počátku onemocnění můžeme pozorovat atrofii mozkového parenchymu.

Diagnostika onemocnění

Důležité je diagnostikovat onemocnění časně, začít co nejdříve s léčbou, aby nedošlo k akumulaci postižení, kterým je pacient v dalším vývoji ohrožen nejvíce. Funkce ztracených nervových vláken není tělo postupem času schopno kompenzovat, důležité je jejich ztrátě zabránit.

Diagnostická kritéria RS jsou založena na identifikaci epizod diseminovaných v čase a prostoru, to znamená, že máme důkazy o tom, že se projevily na různých místech centrální nervové soustavy. Diagnostická kritéria se vyvíjela, byla nutností i pro zahájení klinických hodnocení. Na první Schumacherova kritéria z roku 1965, která vyžadovala dva objektivní nálezy, navazovala v roce 1981 Poserova kritéria, která v diagnostice využívala i evokované potenciály, vyšetření mozkomíšního moku a další pomocné metody.

Významné z hlediska akcelerace diagnostiky bylo zavedení McDonaldových kritérií v roce 2001, která jako jednu z pomocných diagnostických metod začala používat magnetickou rezonanci. Tato kritéria byla (v letech 2005, 2010) aktualizována a nyní jsou platná diagnostická kritéria z roku 2017 (Thompson, et al., Lancet Neurol 2018).

„Princip diseminace v čase a prostoru zůstává stále platný, vylepšovány jsou podrobnosti týkající se diagnostických metod a parametrů s cílem odhalit onemocnění a zahájit léčbu u nemocného co nejdříve. Dle posledních McDonaldových kritérií je klinicky izolovaný syndrom nyní více zahrnut do počáteční fáze onemocnění RS, není vydělen jako samostatná jednotka. Samostatné postavení má stále radiologicky izolovaný syndrom; v tomto případě se jedná o nález vícečetných ložisek na magnetické rezonanci, ale bez doprovodných klinických příznaků. Nicméně i tito pacienti jsou v péči a sledování RS center, protože s velkou pravděpodobností k rozvoji onemocnění později dojde. Všechno úsilí směřuje k časné diagnóze a časné léčbě,“ zdůraznila dr. Lízrová.

Léčba

Cílem léčby je zabránit poškození nervových vláken. Časná diagnóza a léčba jsou důležité pro prognózu pacienta. Základem terapie jsou léky první linie, tzv. chorobu modifikující léky (disease-modifying drugs, DMDs), které omezují vznik lézí a snižují počet relapsů. V případě dobré dokumentace je léčba na základě úhradové vyhlášky dobře dostupná a standardem by mělo být zahájení léčby do čtyř týdnů od stanovení diagnózy. Pro kvalifikaci k budoucí léčbě RS je nezbytné přeléčení první ataky pulzním i.v. podáním metylprednisolonu, což je důležité zmínit z hlediska mezioborových rozdílů, kdy optická neuritida a její léčba mohou být neurologem a oftalmologem vnímány odlišně. Ač je v případě první optické neuritidy potřeba k vyloučení lézí zobrazení magnetickou rezonancí a dané vyšetření je velice citlivé k detekci demyelinizačních lézí, k potvrzení diagnózy RS je potřeba celkové zhodnocení (neurologické vyšetření, časový průběh, vyšetření likvoru aj.).

V posledních dvaceti letech došlo u RS k významnému rozvoji léčebných možností. Přibylo množství léčiv s rozličným mechanismem účinku, která obohatila možnosti terapeutického zásahu. Některá jsou rezervována pro případ nutnosti eskalace léčby.

Fingolimod v léčbě RS

Fingolimod byl prvním perorálním lékem pro relabující remitující RS. Má unikátní mechanismus účinku, kdy modulací sfingosin 1 fosfátového receptoru snižuje jeho expresi na lymfocytech a brání jejich vycestování z lymfatických uzlin. Ovlivněním cirkulace prozánětlivých lymfocytů je omezen jejich vstup do centrálního nervového systému a redukována patologická autoimunitní odpověď vedoucí k rozvoji RS. Většina nežádoucích účinků vyplývá z daného mechanismu působení. Patří mezi ně riziko přechodné bradykardie (obvykle po první dávce) a také riziko vzniku makulárního edému. Ten se může objevit jako komplikace léčby, obvykle v prvních měsících léčby. Po ukončení léčby fingolimodem dochází obvykle ke spontánní úpravě makulárního edému. Pro léčbu a mezioborovou spolupráci je důležitý screening před zahájením léčby a dále po prvních třech měsících léčby. Vyšším rizikem vzniku makulárního edému jsou ohroženi diabetici a pacienti s anamnézou uveitidy.

Význam optické koherentní tomografie u RS

Axony gangliových buněk rozprostřené po sítnici nejsou obaleny myelinem, myelinový obal získají až po přechodu lamina cribrosa. Tato vlákna patří do centrální nervové soustavy a umožňují nám zobrazit procesy, které postihují axony. V přední části zrakové dráhy, dobře přístupné vyšetření a s vlákny bez tukového obalu, lze tedy sledovat míru axonálního postižení. Optická koherentní tomografie (OCT) umožňuje zobrazit na sítnici izolovanou vrstvu nervových vláken (retinal nerve fiber layer, RNFL), na níž je možné pozorovat charakteristické změny.

U axonálního postižení rozlišujeme jednak akutní změny následkem probíhajícího zánětu (v případě neuritidy optiku), které by se daly přirovnat k lézím na magnetické rezonanci. Při optické neuritidě u pacienta s RS dochází ke ztenčení RNFL v temporální oblasti, tento nález je typický. U roztroušené sklerózy nás zajímají změny chronické (u oka bez přítomnosti zánětu). Mozková atrofie je u pacientů s RS oproti zdravým jedincům rychlejší. Tento jev je možné vyčíst i ze zobrazení sítnice; bylo doloženo, že pacienti s RS mají průměrnou tloušťku retinálních vláken (RNFL) oproti zdravým kontrolám tenčí.

„Akutní neuritidy n. opticus bychom měli léčit in­travenóz­ním pulzním podáváním metylprednisolonu v dávce 1 g denně po dobu 3–5 dnů. Existují akademická ,pro‘ a ,proti‘ indikaci této léčby a různé pohledy mezi odbornostmi, nicméně z hlediska neurologa a dosažitelnosti následující biologické léčby RS na základě úhradové vyhlášky je tato léčba zásadní. Pro splnění kritérií úhrady musí být klinicky izolovaný syndrom léčen i.v. kortikoidy,“ zdůraznila přednášející.

Typická neuritida optiku se zlepší během 2–3 týdnů. Může se však jednat o refrakterní demyelinizační formu nebo o optickou neuritidu jiné etiologie. V tomto případě je možné opakovat pulzní léčbu kortikoidy, případně s úspěchem použít plazmaferézu.

Následky optické neuritidy jsou definitivní do šesti měsíců, pak už se nemění. Recentně publikovaná práce (Sanchez Dalmau B, et al. Early retinal atrophy predicts long term visual impairment after acute optic neuritis. Mult Scler 2017) ukazuje na snahy o nalezení prediktivní hodnoty budoucího postižení na základě míry akutního postižení.

Diferenciální diagnostika – neuromyelitis optica

Doktorka Lízrová v další části přednášky upozornila na závažné onemocnění neuromyelitis optica (NMO), které může být mylně považováno za RS. Jedná se o astrocytopatii, typická je přítomnost protilátek proti akvaporinovým kanálům (AQP4), které je možno u 60 % pacientů detekovat. Protilátky proti AQP4 jsou spouštěčem poškození astrocytů za účasti aktivace kaskády komplementu a buňkami mediovanou cytotoxicitou. Demyelinizace se objevuje sekundárně. První diagnostická kritéria jsou z roku 2005, nyní jsou platná aktualizovaná z roku 2015; zde stojí za zmínku rozšíření spektra klinických syndromů, u nichž se může objevit destruktivní optická neuritida, a fakt, že pro stanovení diagnózy NMO již není vyžadován negativní nález na magnetické rezonanci.

„Následky optické neuritidy u NMO jsou mnohem závažnější. Když se podíváme na číselné výsledky souboru pacientů, které jsme sledovali, vidíme, že tloušťka RNFL u normálních kontrol byla kolem 100 mikrometrů, pacienti v RS po optické neuritidě ztratili kolem 17 mikrometrů a pacienti s NMO ztratili v průměru 47 mikrometrů. Snížení tloušťky RNFL je drastické, a to nejen v temporálním kvadrantu, ale v celé peripapilární oblasti. Tento vzorec vidíme bez výjimky u všech našich pacientů s NMO.“

Základem léčby NMO je snížení počtu protilátek, veškerá léčba NMO je off-label. Mezi RS a NMO je výrazný rozdíl v léčbě, pacientovi trpícímu NMO by neměly být podány interferony. Proto je důležité onemocnění správně a včas diagnostikovat. V případě, že se zrak po optické neuritidě nevrátí téměř do normy a na OCT vidíme rozsáhlé postižení, měli bychom zbystřit, že se pravděpodobně nejedná o RS, ale o NMO.

V závěru prezentace dr. Lízrová shrnula, proč se neurolog pídí po vyšetření OCT. Prvním důvodem může být rozlišení RS od NMO, dalším pak plánovaná léčba fingolimodem a zhodnocení případných rizik před léčbou. Důvodem může být i klinický výzkum, kde je OCT výzkumným nástrojem ve snaze stanovit prediktivní markery dalšího vývoje onemocnění.

Ve druhé přednášce mezioborového sympozia přiblížil primář MUDr. Pavel Diblík, MBA, z Oční kliniky 1. LF UK a VFN v Praze diferenciálně diagnostické problémy při diagnóze RS pohledem oftalmologa.

Své sdělení zahájil shrnutím obvyklého obrazu očního postižení u RS. „Mezi klasické projevy onemocnění patří neuritida optiku, uveitida a poruchy hybnosti − v důsledku postižení okohybných nervů lze zaznamenat nystagmus nebo internukleární oftalmoplegii.“

Roztroušená skleróza postihuje nejčastěji jedince mezi 20. a 40. rokem života, dvakrát častěji ženy. Neuritida optiku neboli zánět zrakového nervu může být jedním z prvních příznaků (první atakou) onemocnění nebo se může jednat o další projev již diagnostikované RS. Častěji se jedná o retrobulbární neuritidu, v menším podílu o neuritidu intra­okulární.

Klinický obraz neuritidy optiku

Pro retrobulbární neuritidu je typická jednostranná porucha vidění progregující v průběhu 1−3 dnů. Postižení trvající déle než jeden den by mělo vždy vzbudit podezření, zda se nejedná o tuto diagnózu. Poruchy vizu doprovází, někdy i předchází tlak až bolesti za okem zhoršované pohybem. V předchorobí bývá často přítomno určité oslabení organismu (nemoc, fyzický nebo psychický stres). Objektivně lze pozorovat snížení zrakové ostrosti, výpadky na perimetru, poruchy barvocitu, relativní aferentní pupilární defekt (RAPD) a normální nález na předním segmentu i na fundu.

Intraokulární neuritida postihuje stejné věkové skupiny, uvádí se, že jí trpí zhruba třetina diagnostikovaných pacientů. Viditelné změny na očním pozadí nemusejí být zřejmé první den, edém může být patrný až v dalších dnech. Poruchy vizu nemusejí být ze začátku závažné, rozvíjejí se obvykle v průběhu více dnů. Tlak nebo bolest při pohybech zpravidla chybějí. Změny zrakové ostrosti nemusejí být hluboké, výpadky na perimetru mívají ze začátku spíše charakter výpadu svazku nervových vláken a mohou imitovat poruchy oběhové. Porucha barvocitu může být méně výrazná, a pokud je zachován centrální vizus, nemusí být RAPD tak výrazný. Nález na předním segmentu bývá normální, na fundu různě vyjádřen.

Diferenciální diagnostika neuritidy optiku

„Z hlediska věku je známo, které věkové skupiny jsou postiženy nejčastěji, nicméně nelze spoléhat, že pacient, který přišel s obtížemi do ordinace, právě nevybočuje. Jednou z velmi důležitých částí diagnostického postupu je zhodnocení anamnestické. U mladších jedinců lze častěji vysledovat návaznost na prodělanou infekci, provedenou vakcinaci; vyloučit je třeba městnání, geneticky podmíněné choroby i zřídka se vyskytující intoxikaci. U starších jedinců je diferenciální diagnostika obtížnější zase z pohledu četných (i potenciálních) komorbidit, které s věkem přibývají. Relativně často je třeba vylučovat neuritidy způsobené infekcí herpetickými viry. Vyloučit je opět třeba městnání, systémové choroby a v nejhorším případě paraneoplastické příčiny,“ vysvětlil primář Diblík.

Jednostranná porucha vizu je z hlediska objektivního nálezu u neuritidy optiku asi tím nejtypičtějším. Z pohledu oftalmologa je důležité, že postižení je progresivní, nevykazuje kolísání během dne ani závislost na zrakové námaze. Je třeba vyloučit refrakční vady a Uhthoffův fenomén, kdy při zvýšení tělesné teploty dochází k přechodnému zhoršení funkce, po zchladnutí organismu dojde k úpravě stavu. U refrakčních vad se porucha vizu horší v průběhu dne a v průběhu pracovního týdne. Je častější u vyšší věkové skupiny, zejména při administrativní práci. I zde se může objevit oslabení organismu v předchorobí, které může nastartovat ataku neuritidy optiku i zhoršení těchto obtíží. Roli mohou hrát i psychosomatické obtíže. Je vhodné anamnesticky vysledovat případný strabismus i další vady, které se mohou projevit i ve vyšším věku/v dospělosti.

Vyloučit je třeba jiné zánětlivé etiologie a neuropatie dědičné (viz dále Leberova hereditární optická neuropatie). Nelze se nechat „ukolébat“ ani mírným postižením vizu, u intraokulární neuritidy může být rozvoj poruchy vizu poměrně pomalejší a bez přítomnosti bolesti.

Změny v zorném poli

Výpady v zorném poli jsou u retrobulbární neuritidy necharakteristické, mohou se objevit kdekoliv. Prakticky u každé retrobulbární neuritidy dojde k poklesu centrálního vidění. Jak již bylo zmíněno, u intraokulární optické neuritidy bývají výpady někdy charakteru výpadu svazku nervových vláken, což je dáno uspořádáním nervových vláken ve zrakovém terči. Prognosticky méně příznivé je postižení centrálního svazku nervových vláken většího rozsahu.

Výpady v zorném poli způsobené edémem se obvykle upraví v průběhu několika dnů intravenózním podáním kortikoidů. Po zahájení léčby dochází k postupnému zmenšování skotomů. Demyelinizační léze naproti tomu nelze takto výrazně ovlivnit a míru postižení jsme schopni hodnotit až později, ve fázi zlepšování. Přetrvávající skotom po oplasknutí edému může být na podkladě demyelinizace a může se zlepšovat v průběhu několika měsíců nebo se v důsledku ztracených vláken nemusí obnovit vůbec.

Primář Diblík dále zdůraznil v bodech, co může být určitým vodítkem pro určení etiologie postižení: „Útlakové léze se obvykle vyznačují pomalou, trvalou progresí. Oběhové poruchy jsou ve většině případů náhlé, postižení může progredovat. Infekční, parainfekční, postvakcinační neuritidy obvykle neodlišíme podle změn v zorném poli, ale na základě anamnézy a výsledků z laboratoře. Stejně tak jsou anamnéza a laboratorní výsledky důležité u paraneoplastických projevů, systémových onemocnění i neuropatií geneticky podmíněných. Dokumentovaná atrofie je dokladem toho, že patologický proces trvá už déle.“

Porucha barvocitu

Poruchy barvocitu prokážeme vyšetřením téměř vždy, ač je pacient může udávat až při cíleném dotazu, protože ho výrazně neobtěžují. Subjektivně vnímány jsou poruchy barvocitu spíše při postižení makulopapilárního svazku (ne u amblyopie). Zkušenosti potvrzují, že čím je vyšetření poruch barvocitu kratší, tím je výsledek spolehlivější. Klasické pseudoizochromatické tabulky nejsou vhodné z důvodu překryvu postižení vrozeného a získaného.

Zornicové reakce

Relativní aferentní pupilární defekt je velmi přesným obrazem postižení aferentní části pupilomotorického reflexu a zornice na postižené straně reaguje abnormálně. Při fokálním osvícení zornice po předchozím zakrytí jsou reakce pomalejší nebo se zornice namísto zúžení rozšíří. Při pokročilém postižení je fotoreakce až téměř vyhaslá. Jde o velmi přesný ukazatel, objektivní známku prechiazmatické léze (pregenikulární). Porucha zornicových reakcí je obvykle větší než aktuální porucha vidění, naopak při zlepšování stavu mívá pacient už dobré zornicové reakce, ale vidění ještě nemusí být v pořádku.

Nález na očním pozadí

„Běžným nálezem při intraokulární neuritidě je větší či menší městnání (podle míry a lokalizace blokády cirkulace) a dochází k prosáknutí zrakového terče. Anamnestické zhodnocení nám může pomoci z hlediska rychlosti nástupu a vývoje poruchy, přítomnosti dalších nemocí a subjektivních obtíží. Na podkladě základních vyšetření je třeba si stanovit určitou pracovní diagnózu a pomocí dalších vyšetření postupně vylučovat nejpravděpodobnější příčiny. Vždy je třeba vyšetřit periferii fundu, aby nedošlo k přehlédnutí změn mimo zrakový terč. Samozřejmě k městnání nedochází na atrofické papile,“ vysvětlil nejdůležitejší body přednášející.

Optická koherentní tomografie RNFL

Optická koherentní tomografie umožňuje měřit tloušťku vrstvy nervových vláken (RNFL) kolem zrakového terče. Každá metoda je zatížena možným zkreslením z různých příčin. Otok nervových vláken může být různé etiologie (zánět, ischemie), může být nevýrazný, může zastřít počínající atrofii. Každé vyšetření je třeba zhodnotit v kontextu všech nálezů a nepřeceňovat jednotlivé metody. Dokumentovaná korelace mezi poklesem funkce postiženého oka a tloušťkou vrstvy nervových vláken je dál předmětem zkoumání ve snaze rozšířit vyšetřovací metody s ohledem na dostupnost a finanční náročnost.

Diferenciální diagnostika neuromyelitis optica

Typické pro NMO (morbus Devic) je výrazné zhoršení vidění, minimální reakce na léčbu a špatná prognóza. Obvykle se jedná o intraokulární neuritidu. Predilekčně je postižen makulopapilární svazek. Postiženo může být s odstupem několika týdnů až měsíců i druhé oko. Možná přítomnost protilátek proti akvaporinu 4 a odlišně vedená léčba (i.v. kortikoidy a plazmaferéza vs. interferony a glatiramer acetát, které mohou u NMO zhoršit průběh) byly zmíněny již v prvním sdělení.

Diferenciální diagnostika u Leberovy hereditární optické neuropatie

Jedná se o poměrně vzácné onemocnění, v České republice se odhaduje incidence na 2−3/100 000 obyvatel. V diferenciální diagnostice má význam, protože ač s převahou u mužů, vyskytuje se v 80−90 % v kritickém věku 20−30 let. Jde o poruchu mitochondriální DNA, ženy jsou přenašečkami, ale mohou být též postiženy. Jakkoliv jde o dědičné onemocnění, familiární výskyt nebyl zhruba ve 40 % zachycen a fenotypová variabilita je ohromná.

Z hlediska klinického obrazu oproti neuritidě optiku u RS jde o subakutní, progredující, nebolestivý výpad centrálního vizu, ev. o centrocékální skotom, ale nemusí být pravidlem, někdy bývá postižení vizu výraznější. Porucha barevného vidění je nápadná a často i pacienty udávaná. Co je zajímavé – RAPD bývá přes pokles centrálního vidění minimální. Postižení druhého oka se objevuje obvykle za 6–8 týdnů. Obezřetně je třeba zhodnotit hyperemie na terči, dilataci cév peripapilárně, na zobrazení fluorescenční angiografií bez prosakování (až 40 % bez nálezu!). Na OCT je patrný zpočátku otok, který může snížit přesnost vyšetření, postupně dochází k úbytku RNFL.

Primář Diblík v závěru přednášky shrnul, že oční postižení je často prvním projevem RS. Diagnózu retrobulbární neuritidy a RS je třeba provést pečlivě, na základě kvalifikovaného zhodnocení komplexu anamnestických údajů a výsledků specializovaných vyšetření. Řada onemocnění se vyskytuje pod netypickým obrazem a je třeba na ně pamatovat. Primář Diblík se přidal k pohledu neurologa a zrekapituloval, že ač pokles vizu u pacienta s RS nemusí znamenat další ataku retrobulbární neuritidy, z hlediska dostupné další léčby je racionální zahájit léčbu i.v. pulzním podáním kortikoidů, jež má jen málo absolutních kontraindikací.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

CZ1806844922/06/2018