Nahradí bioradioterapie v léčbě nádorů hlavy a krku chemoradioterapii?

Během posledních dvou dekád byly do léčby karcinomů hlavy a krku zavedeny nové koncepce, jako je použití cílené terapie včetně inhibitoru EGFR cetuximabu; tato látka byla zkoumána v monoterapii nebo v kombinaci s radioterapií v léčbě místně pokročilých nebo recidivujících/metastatických karcinomů. Biologická terapie v kombinaci s radioterapií je novou možností v léčbě těchto karcinomů.

Pokrok v léčbě nádorů hlavy a krku v roce 2009 byl zaznamenán především v hodnocení bioterapie v komplexní léčbě nádorů hlavy a krku. Stále více se objevují názory, že současná chemoradioterapie dosahuje v léčbě nádorů hlavy a krku svých hranic ve smyslu prodloužení života. Intenzivně se polemizuje, zda by bioterapie mohla v léčbě nádorů hlavy a krku nahradit chemoterapii, především s cílem snížit toxicitu. První hodnocení použití cílené léčby přinesla nadějné výsledky v léčbě recidivujícího/metastatického onemocnění v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií a s radioterapií v léčbě místně pokročilého onemocnění.

Souhrn informací o pokrocích v léčbě nádorů v roce 2009 přináší zpráva ASCO (Clinical Cancer Advances 2009), která představuje nezávislou analýzu hodnocení významných klinických výzkumných studií v posledním roce [1]. Byla sestavena ediční radou osmnácti odborníků, kteří přehlédli výsledky výzkumu referované v odborných časopisech a na odborných jednáních od října 2008 do září 2009. V úvahu byly brány pouze ty studie, které výrazným způsobem mění pochopení nádoru a mají významný dopad na léčbu. Z této zprávy vyjímáme kapitolu Nádory hlavy a krku.

Hlavní pokrok

Cetuximab přidaný k chemoterapii prodlužuje přežití pacientů s nádory hlavy a krku.
V přehledu ASCO je uvedeno, že přidání cetuximabu k iniciální chemoterapii pokročilých karcinomů hlavy a krku představuje hlavní pokrok v léčbě těchto nádorů. Studie EXTREME je první randomizovanou studií, která po 30 letech prokázala prodloužení doby přežití pacientů s recidivujícím/metastatickým nádorem hlavy a krku [2]. Studie fáze III se 442 pacienty, známá pod akronymem EXTREME (Erbitux v první linii recidivujícího/metastatického karcinomu hlavy a krku), dospěla k následujícím závěrům: u dosud neléčených pacientů s recidivujícím/metastatickým karcinomem, jimž byl podáván cetuximab s cisplatinou (nebo karboplatinou) a 5-fluorouracil, stoupl medián doby přežití téměř o 3 měsíce (10,12 vs. 7,4 měsíce) ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze chemoterapií. Toto prodloužení doby přežití se rovná 20% snížení rizika úmrtí (HR = 0,80) v průběhu sledování. Medián doby bez progrese vzrostl o 34 % (5,6 vs. 3,3 měsíce), počet léčebných odpovědí se takřka zdvojnásobil (36 vs. 20 %).

Na základě výsledků studie EXTREME byl stanoven pro cetuximab stupeň doporučení A1. Cetuximab je v současnosti schválen jako monoterapie recidivujících/ metastatických nádorů hlavy a krku, které neodpověděly na léčbu platinou. Vedlejší projevy jako hypomagnezemie, kožní reakce stupně 3, infuzní reakce a sepse se častěji vyskytovaly ve skupině pacientů léčených cetuximabem, ale úmrtí ve spojitosti s léčbou byla častější u pacientů léčených pouze chemoterapií. Výsledky studie jsou významné a mění klinickou praxi.

Významný pokrok

• Orální test HPV umožňuje včasný screening pro některé nádory oblasti hlavy a krku.
• Gefitinib není účinnější než methotrexát v prodloužení přežití pacientů s recidivujícím karcinomem hlavy a krku.
• Dvě studie přinášejí informace o indukční chemoterapii pro zachování laryngu.
• Reiradiace redukuje místní recidivy, ale nezlepšuje přežití.

Zcela nedávno byly publikovány výsledky pětiletého přežití ve studii Bonnera a kol., která porovnávala radioterapii s cetuximabem oproti radioterapii samotné v léčbě lokoregionálně pokročilých karcinomů hlavy a krku [3]. Dřívější výsledky této randomizované studie fáze III, které hodnotily soubor po 3 letech, prokázaly, že přidání cetuximabu k primární radioterapii zvyšuje celkové přežití (OS) u pacientů s místně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Autoři nyní předložili údaje o pětiletém přežití, současně prezentovali i hodnocení vztahu mezi kožní toxicitou (rash) způsobenou cetuximabem a přežitím. Pacienti s karcinomem orofaryngu, hypofaryngu a laryngu s měřitelným onemocněním byli randomizováni v poměru 1 : 1 na dvě skupiny: první byla léčena samotnou komprehenzivní radioterapií po dobu 6–7 týdnů, pacienti ve druhé skupině dostávali radioterapii plus týdenní podání cetuximabu v zahajovací dávce 400 mg/m2 a sedm týdenních dávek 250 mg/m2. Randomizace byla provedena technikou adaptivní minimalizace, aby bylo dosaženo rovnováhy všech stratifikačních faktorů, tj. PS (performance status), T, N a radiační frakcionace. Primárním cílem byla lokoregionální kontrola, sekundárním cílem doba přežití. Po dohodě s US Food and Drug Administration, která rovněž umožnila provedení nezávislého přehledu, byly údaje ze studie uzavřeny až do roku 2006. Po ukončení léčby pacienti prodělávali každé čtyři měsíce po dva roky fyzikální vyšetření a radiografickou kontrolu, dále pak tyto kontroly probíhaly každých šest měsíců. Pro radioterapii s cetuximabem bylo randomizováno 211 pacientů, 213 pacientů dostávalo radioterapii bez cetuximabu. U všech nemocných byla sledována délka doby přežití. Medián celkového přežití byl 49 měsíců pro kombinovanou léčbu (95% Cl: 32,8–69,5) vs. 29,3 měsíce (20,6–41,4) pro radioterapii samotnou (HR 0,73; 95% Cl: 0,56–0,95; p = 0,018). Pětileté celkové přežití bylo 45,6 % při léčbě kombinací radioterapie plus cetuximab a 36,4 % při radioterapii samotné, viz graf 1.

Pro nemocné s diagnózou karcinomu hlavy a krku znamenala kombinační léčba cetuximabem a radioterapií výrazné zlepšení pětiletého přežití ve srovnání se samotnou radioterapií, a stala se významnou léčebnou možností této skupiny nemocných.

Celkové přežití bylo výrazně zlepšeno u nemocných léčených cetuximabem, kteří měli akneiformní rash nejméně druhého stupně, ve srovnání s těmi, kteří kožní projevy neměli vůbec nebo u nichž se vyskytl rash pouze stupně 1 (HR 0,49; 0,34–0,72; p = 0,002), viz graf 2.

Jinou významnou studií z roku 2009 s aktuální tematikou indukční terapie v léčbě lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku je práce Kiese a kol. [4]. Cílem studie bylo určit potenciální účinnost kombinace cetuximab s chemoterapií u pacientů s pokročilým uzlinovým postižením. Ve studii fáze II byla použita indukční chemoterapie – 6 týdenních cyklů byl podáván paklitaxel v dávce 135 mg/m2, karboplatina (AUC 2) a cetuximab v dávce 400 mg/m2 v týdnu 1 a dále v dávkování 250 mg/m2. Do studie bylo zařazeno 47 dosud neléčených pacientů (41 s primárním nádorem orofaryngu, 33 mužů a 14 žen, medián stáří 53 roků, PS 0 nebo 1, T 1–4, N 2b/c/, 3). Po indukční chemoterapii prodělali pacienti místní léčbu, kterou představovala radioterapie, konkomitantní chemoradioterapie nebo chirurgie, dle stadia onemocnění, lokalizace a diagnózy.

Indukcí bylo dosaženo u 9 pacientů (19 %) kompletní odpovědi a u 36 pacientů (77 %) částečné odpovědi na léčbu. Jako nejčastější toxicita byl zaznamenán kožní rash stupně 3–4, neutropenie bez teplot byla dokumentována u 21 % případů. Při mediánu sledování 33 měsíců byla lokoregionální nebo systémová progrese zjištěna u 6 pacientů. Tříleté období bez známek progrese a celkové přežití dosáhly 87 % (78–97 %) a 91% (84–99 %).HPV-16 byl zjištěn u 12 (46 %) z 26 biopsií a byl spojen s delším obdobím bez známek progrese (p = 0,012) a OS (p = 0,046).
Indukční chemoterapie s týdenním podáváním paklitaxelu, karboplatiny a cetuximabu následovaná další terapií je dle autorů studie prokazatelně proveditelná, efektivní a dobře tolerovaná. Období bez známek progrese je natolik nadějné, že sekvenční léčebná strategie bude dále studována. Pacienti HPV-16 pozitivní měli velmi optimistickou prognózu.

Při rekapitulaci významných událostí uplynulého roku je nutno zmínit sdělení Anga na jednání ECCO 15 – ESMO 34 [5]. Na základě analýzy léčebných výsledků, toxicity a léčebných nákladů Ang dokazuje, že bioradioterapie je v léčbě nádorů hlavy a krku účinnější, méně toxická a vyžaduje výrazně nižší náklady než chemoradioterapie. Ang proto tvrdí, že v současné době končí období chemoradioterapie a začíná doba bioradioterapie.
Přibývá stále více důkazů o tom, že současná chemoradioterapie dosahuje svých limitací v prodloužení přežití a ve zvyšující se toxicitě. Proto je třeba hledat nové cesty pro léčbu místně pokročilých a recidivujících nádorů hlavy a krku. Cílená terapie v kombinaci s radioterapií v léčbě místně pokročilého onemocnění nebo v monoterapii metastatického postižení otvírá dveře novým léčebným možnostem.