Nesteroidní antirevmatika v terapii revmatických onemocnění

Nesteroidní antirevmatika (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAID) mají analgetický, antiflogistický, antipyretický a antiagregační účinek. Snižují syntézu prostaglandinů cestou inhibice izoenzymů cyklooxygenázy (konstituční COX-1 a indukovatelnou COX-2), inhibují tvorbu volných kyslíkových radikálů, uvolňování lyzosomálních enzymů atd. NSAID jsou indikována v nižších dávkách jako analgetika u akutních i chronických bolestivých stavů a ve vyšších dávkách jako antiflogistika u zánětů různého původu. Nejčastějšími indikacemi NSAID je symptomatická léčba zánětlivých a degenerativních muskuloskeletálních onemocnění. Dlouhodobá léčba neselektivními NSAID může být spojena se závažnými nežádoucími účinky, především s rozvojem NSA gastropatie. U nové skupiny NSAID – selektivních inhibitorů COX-2 (coxibů) – je významně sníženo riziko závažných gastrointestinálních komplikací, ale vzhledem k abstinenci antiagregačního účinku se u coxibů pravděpodobně zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod, což je předmětem aktuálně probíhajících klinických studií. Frekvence renálních nežádoucích účinků je srovnatelná s neselektivními NSAID v maximálních dávkách. U revmatických onemocnění může být nežádoucí i negativní působení některých NSAID na metabolismus kloubní chrupavky. V praxi je důležité respektovat indikaci, kontraindikace, přidružená onemocnění a současnou medikamentózní léčbu k dosažení účinné a bezpečné terapie.

Úvod

Nesteroidní antirevmatika (antiflogistika, NSAID) patří k nejčastěji předepisovaným léčivům v lékařské praxi vůbec. Jedná se o skupinu látek různého chemického původu, které mají antiflogistický, analgetický, antipyretický a některá z nich i antiagregační účinek. NSAID mají celou řadu výhodných farmakologických vlastností. Je to především jejich protizánětlivé působení, bez vedlejších nežádoucích účinků hormonální povahy, jež jsou pozorovány při protizánětlivé léčbě kortikosteroidy. Většina NSAID má středně silný analgetický účinek, a na rozdíl od analgetik opioidního typu nejsou NSAID návyková a neovlivňují dechové centrum, což je výhodné při léčbě chronické bolesti, zejména oblasti pohybového ústrojí. V současné době jsou NSAID velice rozšířena a oblíbena mezi lékaři i pacienty, některá jsou i volně prodejná. Odhaduje se, že soustavně je léčeno NSAID asi 30 milionů pacientů. V USA je ročně vystaveno více než 100 milionů receptů na NSAID, na celém světě je to pak asi 700 milionů receptů, přičemž spotřeba NSAID v posledních desetiletích permanentně roste. K varovným závěrům dospěly epidemiologické práce z osmdesátých a počátku devadesátých let, sledující bezpečnost dlouhodobé terapie NSAID, které poukázaly na rizika spojená s touto léčbou, zejména rozvoj závažných gastrointestinálních komplikací, které mohou mít až fatální důsledky.

Historie NSAID je poměrně krátká. Nejstarším léčivem z této skupiny je kyselina acetylsalicylová, kterou začala vyrábět v roce 1898 německá firma Bayer pod názvem Aspirin. Kyselina acetylsalicylová má relativně slabý analgetický a antiflogistický účinek, a proto je třeba k dosažení klinické účinnosti užít dosti vysokých dávek (analgetický účinek 2–3 g denně, antiflogistický účinek 3–5 g denně per os) v krátkých časových intervalech, jež nejsou dobře snášeny a jsou velmi často doprovázeny nežádoucími účinky. Hlavní érou rozvoje NSAID byla bezesporu druhá polovina minulého století. V roce 1952 bylo vyrobeno druhé antiflogistikum – phenylbutazon, který byl však pro časté a závažné nežádoucí účinky postupně vytlačen novějšími, výhodnějšími látkami. V šedesátých letech přibyl indometacin se silným analgetickým a antiflogistickým účinkem a ibuprofen, který měl ve srovnání s předchozími látkami podstatně lepší snášenlivost. V současné době je v řadě zemí světa nejčastěji předepisovaným antirevmatikem. V sedmdesátých letech byl do praxe uveden diclofenac a první antirevmatikum se středně dlouhým biologickým poločasem eliminace – naproxen, který bylo možné podávat jen ve dvou denních dávkách. Prvním antirevmatikem s dlouhým biologickým poločasem eliminace byl piroxicam, zajišťující účinnost po celých 24 hodin při jedné denní dávce. Devadesátá léta přinesla zcela novou generaci NSAID – tzv. selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2, vyznačující se výrazně nižším rizikem rozvoje závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků [1,2].

Mechanismus účinku

Mechanismus protizánětlivého působení NSAID byl však objeven až počátkem sedmdesátých let 20. století Sirem Johnem Vanem, který byl za tento objev oceněn Nobelovou cenou [3]. Nesteroidní antirevmatika inhibují cyklooxygenázu, enzym zodpovědný za syntézu prostaglandinů. Prostaglandiny jsou mimo jiné vytvářeny v místě zánětu a jsou zdrojem lokálních projevů zánětu, jako je hyperémie, otok, zvýšená teplota, bolestivost apod. Prostaglandiny jsou však vytvářeny i za fyziologických podmínek a podílejí se na celé řadě důležitých fyziologických funkcí, jako je např. ochrana žaludeční sliznice, regulace mikrocirkulace v ledvinách, regulace agregace destiček atd. Deplece těchto tzv. konstitučních prostaglandinů pak vede k nežádoucím projevům léčby NSAID (NSAID gastropatie, nefropatie aj.).

Dalším významným objevem v historii NSAID byl v osmdesátých letech objev dvou izoforem cyklooxygenázy: tzv. konstituční cyklooxygenázy 1 (COX-1), která se vyskytuje v lidském těle fyziologicky a je zodpovědná za syntézu konstitučních prostaglandinů, a indukovatelné cyklooxygenázy 2 (COX-2), která je exprimována ve zvýšené míře zejména za některých patologických stavů (včetně zánětu), kde vede k syntéze prozánětlivě působících prostaglandinů [4]. Různá NSAID inhibují v různém poměru oba izoenzymy, z čehož se odvíjí i jejich antiflogistický, resp. analgetický účinek i četnost a závažnost nežádoucích účinků. Bezpečné antirevmatikum by mělo podle této představy maximálně blokovat COX-2 a syntézu prozánětlivých prostaglandinů, zatímco COX-1 by neměla být inhibována vůbec, čímž by syntéza konstitučních prostaglandinů zůstala neovlivněna, obr. 1. Nicméně antiagregační působení antirevmatik, které je využíváno v kardiologii a angiologii, je vázáno právě na inhibici trombocytární COX-1. Selektivní inhibitory COX-2 neovlivňují aktivitu COX-1, a proto samy o sobě nemají antiagregační působení [2]. Problém, zda jsou tyto inhibitory jen „neutrální”, či dokonce protrombogenní, je v současné době diskutován a je předmětem aktuálních klinických studií, neboť většina potenciálních pacientů – konzumentů NSAID je vyššího věku a často trpí některou z kardiovaskulárních chorob (viz dále).

Klinická účinnost jednotlivých antirevmatik však nekoreluje pouze se schopností inhibice cyklooxygenázy 2 in vitro. Při jejich antiflogistickém působení se uplatňuje celá řada dalších mechanismů na různých úrovních (obr. 2) – inhibice tvorby volných kyslíkových radikálů a stimulace jejich uvolnění z místa zánětu, inhibice lyzosomální aktivity neutrofiů (stabilizace buněčné membrány neutrofilů, inhibice lyzosomálních enzymů), anticytokinové působení atd. (tab.1) [5].

Klinický účinek a farmakokinetika NSAID

Klinický účinek NSAID je i přes značnou chemickou heterogenitu dosti podobný. NSAID působí v nižších dávkách analgeticky a antipyreticky, ve vyšších antiflogisticky. Některá NSAID mají i antiagregační působení. NSAID vedou u revmatických onemocnění k úlevě od bolesti, zkrácení délky ranní ztuhlosti u zánětlivých revmatických onemocnění, zlepšují funkci postiženého kloubu, čímž je usnadněna rehabilitace, a zlepšují kvalitu života nemocných. Nicméně odpověď na terapii NSAID není u všech zánětlivých onemocnění stejně výrazná, je rozdílná u různých nemocných se stejnou diagnózou, účinnost se mění i u jednoho pacienta v průběhu onemocnění. Klinická účinnost coxibů je u osteoartrózy a revmatoidní artritidy srovnatelná s tradičními NSAID, např. ibuprofenem [1,6], diclofenacem [1,7,8] a naproxenem [2,9]. Analgetický účinek coxibů převyšuje účinnost paracetamolu v dávce 3–4 g denně [10].

Většina NSAID je chemicky odvozena od organických kyselin, a má proto charakter slabé kyseliny. Společnou vlastností NSAID je dobrá rozpustnost v tucích a dobrá absorpce v gastrointestinálním traktu. NSAID se kompletně vstřebávají i při přítomnosti potravy v gastrointestinálním traktu; potrava resorpci pouze zpomaluje, ale nesnižuje. Zpomalení resorpce vede k prodloužení nástupu analgetického účinku přibližně o jednu hodinu. Rychlejšího nástupu analgetické účinku lze dosáhnout některými novými chemickými úpravami antirevmatik. Příkladem je draselná sůl diclofenacu, která se ve srovnání se sodnou solí vstřebává rychleji, nebo vazba na molekulární nosič (např. beta-cyklodextrin-piroxicam), která výrazně zvyšuje rozpustnost a vstřebávání antirevmatika, takže rychlost nástupu klinického účinku je srovnatelná s intramuskulární aplikací [11].

Další společnou vlastností NSAID je silná vazba na plazmatické bílkoviny. V praxi je proto nutno počítat s interakcí s léky, vázanými na plazmatické bílkoviny, které mohou být antirevmatikem z této vazby vytěsněny, a jejich účinnost se tak může zvyšovat (např. perorální antidiabetika, perorální antikoagulancia, sulfonamidy). Hypoglykemizující účinek nebyl zatím popsán u nimesulidu a meloxicamu. Nesteroidní antirevmatika mohou také snižovat účinnost antihypertenziv (diuretik, b-blokátorů a inhibitorů ACE) [12].

Nežádoucí účinky

Dlouhodobá, ale i krátkodobá léčba NSAID může být spojena s relativně četnými různě závažnými nežádoucími účinky (tab. 2). Část nežádoucích účinků vyplývá právě z deplece konstitučních prostaglandinů – nejčastěji se jedná o různé dyspeptické obtíže a léze žaludeční sliznice, souborně označované jako NSAID gastropatie; v posledních letech se také v souvislosti s podáváním acidorezistentních tablet a retardovaných lékových forem NSAID, které se rozpouštějí až v tenkém střevě, popisuje i NSAID enteropatie. Dále se mohou objevit poruchy ledvinných funkcí až analgetická nefropatie a krvácivé stavy. Vlivem inhibice cyklooxygenázy může dojít ke zvýšení metabolizace kyseliny arachidonové lipooxygenázovou cestou na leukotrieny a provokaci bronchokonstrikce. Při terapii NSAID se mohou vyskytnout také další, méně časté, nežádoucí účinky, které nesouvisejí s inhibicí cyklooxygenáz, jako jsou alergické reakce, hepatopatie, poruchy krvetvorby aj.

Nejčastějším a epidemiologicky nejzávažnějším nežádoucím účinkem je rozvoj NSAID gastropatie. Vzniká dvojím mechanismem. Při požití antirevmatika dochází nejprve při průchodu žaludkem k přímému poškození žaludeční sliznice působením kyselých skupin antirevmatika. Dochází k narušení mucinózní bariéry, snížení produkce bikarbonátů, poškození epitelu, snížení lokální produkce prostaglandinů. Po vstřebání antirevmatika dochází k systémové inhibici produkce konstitučních prostaglandinů (inhibice cyklooxygenázy 1), včetně ochranných faktorů žaludeční sliznice. Tento typ systémového působení je pro vznik NSAID gastropatie rozhodující. NSAID gastropatie se vyskytuje v klinické praxi u více než třetiny pacientů užívajících NSAID, žaludeční vředy jsou detekovány při endoskopickém vyšetření zhruba u 20 % pacientů s revmatoidní artritidou nebo osteoartrózou léčených NSAID, a až 81 % případů gastropatie probíhá bez příznaků [13]. Pacienti užívající NSAID se podílejí na urgentních fatálních komplikacích vředů až 60 %, z toho u 58 % se jednalo o primomanifestaci onemocnění [14].

Riziko NSAID gastropatie se prokazatelně zvyšuje s věkem; dalšími rizikovými faktory je současná léčba kortikosteroidy, anamnéza vředové choroby nebo NSAID gastropatie. Jako rizikový faktor se uvádí také ženské pohlaví, nicméně tento faktor může být také ovlivněn skutečností, že ženy užívají až třikrát větší množství NSAID než muži.

Problém NSAID gastropatie se snaží řešit nové galenické úpravy tradičních NSAID (acidorezistentní a enterosolventní tablety a kapsle), které snižují dobu kontaktu antirevmatika se žaludeční sliznicí; zlepšuje se tak snášenlivost antirevmatika, ale systémové nežádoucí působení zůstává neovlivněno. Dalším možným řešením jsou různé lékové formy (čípky, injekční formy a lokální formy – masti, gely, spreje). Systém tzv. proléčiva rovněž obchází žaludeční sliznici, je založen na principu nekyselé, neúčinné substance, která se teprve po první pasáži játry mění v účinné antirevmatikum (např. nabumeton). U všech uvedených alternativ se zlepšuje snášenlivost léku, ale celkové nežádoucí účinky (včetně NSAID gastropatie) zůstávají neovlivněny (s výjimkou lokálních forem se zanedbatelným systémovým účinkem). Další možností snižování rizika gastropatie je kombinace NSAID s gastroprotektivními léčivy, z nichž účinné v prevenci NSAID gastropatie jsou prakticky pouze omeprazol [15] a misoprostol [16]. V praxi poměrně rozšířená léčiva ze skupiny H2-blokátorů riziko NSA gastropatie, s výjimkou famotidinu ve vysokých dávkách (40 mg), významně nesnižují [17]; navíc tato léčiva mohou tlumit „varovné” zažívací obtíže, a maskovat tak vznik gastropatie.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků významně snižují selektivní inhibitory COX-2. Závažné komplikace (krvácení, perforace, obstrukce) a symptomatické vředy se vyskytují při terapii celecoxibem významně méně často ve srovnání s ibuprofenem a diclofenacem; rozdíl je méně výrazný u pacientů současně užívajících antiagregační dávky kyseliny acetylsalicylové [1] Dosud provedené klinické studie svědčí pro srovnatelnou účinnost celecoxibu s různými tradičními NSAID při významně lepší snášenlivosti a bezpečnosti [18]. Rovněž při terapii rofecoxibem je incidence vředů a jejich závažných komplikací statisticky významně nižší oproti naproxenu [2].

V souvislosti s terapií revmatických onemocnění NSAID bývá také často diskutována otázka jejich nežádoucího vlivu na látkovou výměnu chondrocytů. Ovlivnění metabolismu chrupavky patrně nesouvisí s inhibicí lokální produkce prostaglandinů; změny jsou více vyjádřeny u artrotické chrupavky, která akumuluje antirevmatika ve zvýšené míře ve srovnání s normální chrupavčitou tkání. Na chrupavku působí negativně in vitro celá řada antirevmatik.

Salicyláty snižují časnou syntézu chondroitin sulfátu [19], celkovou syntézu proteoglykanů [20], inhibují buněčnou proliferaci [21] a snižují syntézu kolagenu typu II [22]. Indometacin rovněž snižuje syntézu kolagenu typu II [22] a in vivo vede k akceleraci progrese experimentální osteoartrózy [23]. Ibuprofen inhibuje buněčnou proliferaci, ale pravděpodobně nesnižuje syntézu proteoglykanů [24]. Diclofenac in vitro neovlivňuje metabolimus proteoglykanů [25], ale u experimentální osteoartrózy mírně zhoršoval její progresi [23]. Metabolismus chrupavky neovlivňuje nimesulid a meloxicam, obě léčiva v experimentu mírně syntézu proteoglykanů zvyšují [25–27]. Kyselina tiaprofenová v experimentu snižuje katabolismus proteoglykanů, snižuje syntézu neutrálních metaloproteináz [21], neinhibuje produkci proteoglykanů [20,21] ani syntézu kolagenu typu II [22]. Kyselina tiaprofenová působila chondroprotektivně i u experimentální OA [23]. U coxibů nebylo negativní působení na kloubní chrupavku pozorováno; celecoxib in vitro antagonizoval zánětem vyvolanou degradaci matrix [28], podobný účinek byl popsán i u rofecoxibu [29]. Experimentální data není možné převést paušálně do klinické praxe, nicméně výše uvedeným poznatkům odpovídá pozorování akcelerace progrese gonartrózy u pacientů léčených indometacinem ve srovnání s placebem; u pacientů léčených kyselinou tiaprofenovou byla progrese osteoartrózy srovnatelná s placebem [30].

V souvislosti s uvedením coxibů do klinické praxe jsou diskutovány specifické nežádoucí účinky vyplývající ze selektivní inhibice COX-2. Nejvíce pozornosti je věnováno otázce zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod. U rofecoxibu byla pozorována ve studii VIGOR [2] ve srovnání s naproxenem více než dvojnásobná incidence tromboembolických příhod, nicméně na základě metaanalýz dosud provedených klinických studií se zdá, že kardiovaskulární riziko rofecoxibu je srovnatelné s placebem a referenčními neselektivními NSAID (s výjimkou naproxenu) [31]. U celecoxibu (studie CLASS) nebyla ve srovnání s NSAID pozorována zvýšená incidence tromboembolických příhod, nicméně pacienti v této studii směli užívat malé dávky kyseliny acetylsalicylové [1]. Metaanalýza z roku 2001 uvádí, že roční incidence infarktu myokardu převyšuje u rofecoxibu i celecoxibu incidenci z preventivních studií s kyselinou acetylsalicylovou [32]. Další analýza dat studie CLASS však rozdíl v incidenci závažných kardiovaskulárních příhod u podskupin s kyselinou acetylsalicylovou a bez ní neprokázala [33]. Objektivní zhodnocení kardiovaskulárního rizika v souvislosti s terapií coxiby je předmětem aktuálně probíhajících klinických studií. U starších pacientů užívajících coxiby byla také pozorována dekompenzace hypertenze a retence tekutin (edémy), tyto účinky jsou častější při léčbě rofecoxibem ve srovnání s celecoxibem [34].

Klasifikace nesteroidních antirevmatik

V současné době existuje několik desítek nesteroidních antirevmatik s různými farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi. Jedná se chemicky o velmi heterogenní skupinu léčiv (tab. 3). Nejvíce látek je odvozeno od organických kyselin, další skupinou jsou heterocyklické sloučeniny (pyrazolidiny) a další antirevmatika jiného složení (alkanony, sulfonanilidy, coxiby) [12].

Podle biologického poločasu eliminace můžeme NSAID rozdělit do tří skupin (tab. 4). Krátký biologický poločas mají např. ibuprofen, diclofenac a indometacin; je nutné je podávat 3–4x denně, ale toto dávkování umožňuje variabilnější podávání pacientům s kolísavou intenzitou obtíží. Dvakrát denně podáváme antirevmatika se středně dlouhým biologickým poločasem (např. naproxen, kyselinu tiaprofenovou, nimesulid). Antirevmatika s dlouhým biologickým poločasem eliminace stačí podávat jen jednou denně. Tyto vlastnosti mají oxikamy (piroxicam, meloxicam). Středně dlouhý a dlouhý biologický poločas eliminace mají i retardované lékové formy ostatních NSAID. Méně časté dávkování je výhodné u pacientů, kteří jsou pracovně aktivní, či u pacientů, kteří užívají více léčiv současně. U starších pacientů a pacientů s poškozením ledvinných funkcí je však třeba dávku redukovat, neboť hrozí riziko toxicity z kumulace.

V současné době jsou NSAID klasifikována nejčastěji podle jejich afinity k cyklooxygenázám: na neselektivní antirevmatika, preferenční a selektivní inhibitory COX-2 (tab. 5). Do skupiny neselektivních NSAID řadíme v současné době všechna tradiční NSAID (ibuprofen, diclofenac, indometacin, naproxen, piroxicam, kyselinu tiaprofenovou). Tato antirevmatika inhibují oba izoenzymy. Tzv. preferenční inhibitory COX-2 inhibují COX-2 ve vyšší míře nežli COX-1, v nižších koncentracích působí selektivně, ve vyšších pak neselektivně. Nová generace antirevmatik, tzv. selektivní inhibitory COX-2, blokují prakticky výhradně COX-2; COX-1 není ovlivněna vůbec. Někteří autoři uvádějí také skupinu selektivních inhibitorů COX-1 s antiagregačním a nikoliv protizánětlivým účinkem; takto působí pouze nízké dávky kyseliny acetylsalicylové.

Lékové formy

Nesteroidní antirevmatika jsou v současnosti dostupná v celé řadě lékových forem, které je možné spolu kombinovat. Nejčastěji užívané jsou perorální formy (tablety, potahované tablety, kapsle, rozpustné prášky či tablety). U akutních stavů jsou vhodné parenterální injekční formy, určené převážně k intramuskulární aplikaci. Při horší snášenlivosti perorálních forem lze zkusit formu čípků. Je však třeba si uvědomit, že i u parenterální a rektální aplikace dochází ke vstřebávání účinné látky a k systémové inhibici prostaglandinů, včetně nežádoucích projevů jejich deplece. Systémový účinek NSAID je zanedbatelný pouze u lokálních forem (mastí, gelů a sprejů). Tyto formy jsou vhodné pro terapii lézí podkožně uložených struktur, jako jsou svaly, šlachy a jejich úpony, burzy, a event. podkožně uložená kloubní pouzdra apod. Není možné počítat s prostupem účinné látky až do hloubky velkých kloubů (např. kyčle). Vzhledem k tomu, že i u kloubních afekcí bolest často vychází z periartikulárních struktur, má tato terapie své uplatnění i v léčbě těchto onemocnění [35].

Terapeutické použití nesteroidních antirevmatik

Indikace NSAID jsou v současné době velmi široké. Základní indikací jsou muskuloskeletální choroby, zejména zánětlivá revmatická onemocnění, degenerativní kloubní choroby, akutní i chronické vertebrogenní syndromy a traumata. Antiflogistického působení je využíváno i v léčbě zánětů jiného původu, např. u zánětu žil, adnexitid apod. Analgetický účinek NSAID je využíván v léčbě bolesti nejrůznějšího původu – v monoterapii či kombinaci s jinými analgetiky – v chirurgii, stomatologii, onkologii atd.

Nesteroidní antirevmatika jsou stále základní součástí komplexní terapie zánětlivých a degenerativních revmatických onemocnění. U jednotlivých indikací však existují určité rozdíly v jejich podávání.

U zánětlivých revmatických onemocnění, např. revmatoidní artritidy, sledujeme antiflogistický a analgetický účinek. V úvodu léčby se proto podávají obecně vyšší, antiflogistické dávky (ibuprofen – nejméně 1 600 mg, diclofenac 150 mg apod.). Pokud je zavedena základní terapie chorobu modifikujícími léky (sulfasalazin, metotrexát apod.), je možné po dosažení klinického zlepšení dávky NSAID redukovat a ponechat je jen podle potřeby při bolesti. Pacienti se zánětlivým revmatickým onemocněním, často současně užívají kortikosteroidy, jež zvyšují riziko vzniku NSAID gastropatie. U rizikových pacientů (vyšší věk, kortikosteroidy, vředy v anamnéze, antikoagulační léčba) je třeba současně s NSAID podávat gastroprotektivní medikaci nebo je možné podat selektivní inhibitory COX-2 [36–38] Terapie NSAID může potencovat hepatotoxicitu některých chorobu modifikujících léků (sulfasalazin, metotrexát).

U degenerativních onemocnění (osteoartróza), která nejsou primárně zánětlivá, se podávají antirevmatika spíše jako lék druhé volby při neúčinnosti či nesnášenlivosti paracetamolu. Aplikují se spíše nižší dávky podle potřeby, jen při bolesti, při neúčinnosti teprve dávky vyšší, event. se NSAID kombinují s paracetamolem či silnějšími analgetiky opioidního typu. Vyšší, pravidelné protizánětlivě působící dávky podáváme u pacientů se sekundární zánětlivou iritací OA s klidovou bolestivostí. Antirevmatika je možné kombinovat i s chondroprotektivy (symptomatickými léky OA s dlouhodobým účinkem) a podobně jako u RA po dosažení účinnosti dávky antirevmatika redukovat nebo zcela vysadit [39,35].

Při léčbě akutního dnavého záchvatu jsou NSAID spolu s kolchicinem lékem volby. Podávají se ve vysokých dávkách (např. až 200 mg diclofenacu, 20–40 mg piroxicamu, 200 mg indometacinu) až do zlepšení stavu a dávka se postupně redukuje. V této indikaci je možné zlepšit snášenlivost vyšších dávek rektálním podáním. Vzhledem k obvykle krátkodobé terapii můžeme volit i relativně toxičtější antirevmatika se silným analgetickým a protizánětlivým účinkem (např. indometacin, piroxicam) [40].

Poznámky k preskripci NSAID v praxi

Nesteroidní antirevmatika jsou v současné době nejčastěji předepisovanými léčivy, ale jejich nadužívání může vést k velmi závažným nežádoucím účinkům. Proto by měla být antirevmatika v praxi předepisována uvážlivě s respektováním indikací a kontraindikací.

Při výběru antiflogistické terapie máme v současné době k dispozici několik desítek přípravků. Ideální antirevmatikum neexistuje, je však možné najít nejvhodnější přípravek pro daného pacienta. Základem volby je indikace. U akutních bolestivých stavů se dává přednost rychle působícím antirevmatikům se silným analgetickým účinkem, můžeme použít i vyšší dávky a podat relativně toxičtější látky. U chronických onemocnění se dává přednost pokud možno šetrnějším léčivům. U polymorbidních pacientů je třeba zvážit rizika vyplývající z dalších onemocnění (vředová choroba, hepatopatie, renální insuficience) a jejich medikamentózní terapie (perorální antidiabetika, antikoagulancia, antihypertenziva). U pacientů, kteří pracují nebo mají problémy užívat léky pravidelně, jsou vhodnější látky s delším biologickým poločasem eliminace. Někteří pacienti, zvláště s chronickým onemocněním, upřednostňují antirevmatika s krátkým biologickým poločasem (lepší subjektivní analgetický účinek při častějším dávkování, které umožňuje variabilní, individuální dávkování). Souhlas a přání pacienta rovněž hrají podstatnou roli při výběru antirevmatika, i když jistě ne nejdůležitější. V praxi můžeme kombinovat různé lékové formy jednoho přípravku (např. perorální formy, čípky, lokální formy a jejich kombinace), je však třeba se vyhnout kombinaci dvou různých antirevmatik, která obvykle nezvyšuje účinnost, ale vede k častějším nežádoucím účinkům.

U pacientů s degenerativními kloubními chorobami by měla NSAID být užívána jen podle potřeby („on demand"), jak již bylo zmíněno. U akutních bolestivých stavů a zánětlivých onemocnění je nutné naopak respektovat pravidelné podávání vyšších dávek.

Při předepisování NSAID je třeba také znát přecitlivělost na jednotlivá antirevmatika a při anamnestických alergických projevech předepisovat léčivo s velkou opatrností a pokud možno s odlišnou chemickou strukturou, neboť může existovat zkřížená alergie.

U pacientů dlouhodobě léčených NSAID je třeba léčbu kontrolovat a cíleně pátrat po možných nežádoucích účincích léčby, zejména NSAID gastropatii. Je potřeba především při zahájení léčby pacienta poučit o jejích možných nežádoucích účincích a jak má postupovat, pokud se tyto účinky objeví. Je třeba také pátrat po volně prodejných analgeticích či NSAID předepsaných jiným lékařem. Nezřídka tak dochází k situaci, že pacient současně užívá více NSAID, čímž se výrazně zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Dojde-li k manifestaci zažívacích obtíží, doporučuje se lék vysadit a při přetrvávání obtíží pacienta odeslat ke gastroenterologickému vyšetření. Krvácení do zažívacího traktu, které bezprostředně ohrožuje pacienta na životě, vyžaduje urgentní vyšetření a ošetření na specializovaném chirurgickém či interním pracovišti. Při terapii NSAID v praxi je třeba mít na paměti, že většina případů NSAID gastropatie probíhá asymptomaticky, pravděpodobně kvůli analgetickému působení NSAID, a první manifestací gastropatie může být až její závažná komplikace (krvácení, perforace).

Bezpečnost léčby může ovlivňovat řada dalších interních onemocnění. Vzhledem k tomu, že je většina antirevmatik metabolizována v játrech a vylučována ledvinami, jsou NSAID kontraindikována u těžších hepatopatií a těžké renální insuficience. U středně těžké renální insuficience je obvykle možné podat NSAID v redukovaných dávkách, vyhýbáme se NSAID s dlouhým biologickým poločasem. Ke kumulaci celecoxibu může dojít u závažných hepatopatií, absolutní většina této látky je vylučována játry. U coxibů je třeba opatrnosti u kardiovaskulárních chorob, tromboembolických příhod v anamnéze, renální insuficience a hypertenze. U pacientů s bronchiálním astmatem či chronickou obstrukční plicní nemocí mohou NSAID indukovat bronchokonstrikci; v této indikaci se jeví jako bezpečný nimesulid a celecoxib [41].

Zvláštní problematikou je podávání NSAID u starších pacientů. Každou indikaci je nutné pečlivě zvážit. Je třeba především zajistit spolupráci pacienta při zajištění správného podávání a pochopení možných nežádoucích účinků léčby. Raději volíme léčiva s kratším biologickým poločasem, abychom se vyhnuli riziku kumulace při náhodném předávkování antirevmatikem s dlouhým biologickým poločasem eliminace (např. piroxicam). Ke kumulaci totiž dochází nejčastěji při záměně léčiv. Zohlednění přidružených chorob a chronické medikamentózní terapie je u starších pacientů nezbytným pravidlem. Frekvence nežádoucích účinků je obecně u starších pacientů vyšší a častěji se také mohou vyskytnout i renální nežádoucí účinky – retence iontů, otoky, známky renální insuficience až analgetická nefropatie. Opatrnosti je také třeba při terapii coxiby, neboť velká část starší populace je zatížena kardiovaskulárními chorobami, renální insuficiencí a hypertenzí. Pokud se u starších pacientů přece jen rozhodneme pro podávání NSAID s dlouhým biologickým poločasem eliminace, je třeba znát jejich aktuální ledvinné funkce a zajistit doporučené dávkování jednou denně [5].

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že nesteroidní antirevmatika zůstanou i přes současné pokroky v léčbě revmatických chorob nezastupitelným prostředkem komplexní terapie těchto onemocnění. Abychom maximálně využili jejich terapeutického potenciálu a snížili riziko nežádoucích účinků na minimum, je třeba respektovat jejich indikace a kontraindikace, dávkování u jednotlivých indikací, současnou medikaci a přidružená další, zejména vnitřní onemocnění.