Neuroendokrinní tumory trávicího traktu a možnosti jejich léčby

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory (GEP NET) představují heterogenní skupinu relativně vzácně se vyskytujících nádorů, které se strukturálně, histogeneticky i biologickým chováním liší od běžných epitelových nádorů. Definujícím znakem NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Histogeneticky jsou GEP NET odvozovány od endokrinních buněk gastrointestinálního traktu a Langerhansových ostrůvků pankreatu nebo spíše od prekurzorů těchto buněk.

Po zjištění, že endokrinní buňky gastrointestinálního traktu jsou schopny dekarboxylovat 5-hydroxytryptofan na 5-hydroxytryptamin (serotonin), následovalo jejich označení termínem APUD buňky (amine precursor uptake and decarboxylation). Toto označení se nyní opouští a je prosazován pojem difuzní neuroendokrinní systém (DNES).

Neuroendokrinní nádory je možné klasifikovat podle několika kritérií. Podle lokalizace vyplývající z embryonálních vztahů se dělí na nádory předního střeva (foregut), středního střeva (midgut) a zadního střeva (hindgut). K nádorům předního střeva se řadí nádory plic, thymu, žaludku, duodena a pankreatu. Tato skupina je značně heterogenní, což se projevuje pestrou klinickou symptomatologií a značně variabilní produkcí humorálních působků. Nádory středního střeva představují nádory jejuna, ilea, appendixu a céka. Nádory zadního střeva jsou lokalizovány v tračníku a rektu a často jsou hormonálně neaktivní.

Podle typu humorálního produktu jsou klasifikovány především nádory pankreatu, dříve označované jako nesidiomy.

Vývoj poznání se odrazil i v terminologii a výsledkem byla klasifikace vydaná WHO v roce 2000 a následně upravená v letech 2003–2005. Nová klasifikace vychází z předpokladu, že nádory jsou definovány nejen histomorfologickým obrazem, ale i pozitivitou markerů neuroendokrinní diferenciace, především chromograninů, synaptofysinu, neuron specifické enolázy. Klasifikace navíc přesněji definuje hodnocení biologického chování. Pro všechny oblasti trávicího ústrojí byly stanoveny tři hlavní kategorie endokrinně aktivních nádorů: 1. dobře diferencovaný NET (karcinoid), 2. dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom (maligní karcinoid), 3. nízce (špatně) diferencovaný neuroendokrinní karcinom (malobuněčný karcinom).

Somatostatin je polypeptidový hormon, který je exprimován v centrálním nervovém systému, v C-buňkách štítné žlázy, v endokrinních buňkách gastrointestinální sliznice a v D-buňkách pankreatu. Řadíme jej do skupiny „brain-gut“ hormonů, vyskytuje se i ve tkáních, které nejsou neuroendokrinního původu, např. v aktivovaných lymfocytech. V různých tkáních vykonává somatostatin různé biologické funkce, v závislosti na lokalizaci působí jako hormon, neurohormon, transmiter nebo parathormon (PTH).

Somatostatinové receptory (SSTR) patří k superrodině (superfamily) receptorů se sedmi transmembránovými doménami. Pro somatostatin bylo dosud identifikováno 5 podtypů specifických membránových receptorů SSTR1–5. Geny pro jednotlivé podtypy receptorů jsou lokalizovány na různých chromozomech, což naznačuje nejen individuální transkripční kontrolu každého z nich, ale i jejich rozdílnou funkčnost. Účinek somatostatinu a současně analog somatostatinu je ovlivněn především typem receptoru, přes který je uskutečňován. Zdá se, že SSTR mají různé funkce v různých typech tkání. Byla popsána schopnost SSTR tvořit homodimery a heterodimery, přičemž dochází ke vzniku receptoru s odlišnými vlastnostmi.

Radikální odstranění nádorů je dosud jediným kurativním léčebným postupem. Malé polypózní nádory zejména žaludku, duodena nebo střeva můžeme odstranit metodou endoskopické polypektomie, případně lokální excizí. U větších NET žaludku se provádí gastrektomie s regionální lymfadenektomií. Nádory tenkého střeva se resekují i s disekcí regionálních uzlin. NET appendixu jsou nejčastěji diagnostikovány náhodně při zánětu appendixu, pokud je nádor menší než 2 cm, provádí se appendektomie dostatečným výkonem. Vzácně může nádor appendixu infiltrovat mesoappendix nebo serózu, pak je indikována pravostranná hemikolektomie. NET tlustého střeva, které není možné odstranit endoskopicky nebo pokud prorůstají do hlubších vrstev stěny, vyžadují resekci se snesením regionálních uzlin. Dobře ohraničené nádory pankreatu do 2 cm se léčí enukleací, případně parciální pankreatektomií. U nádorů větších rozměrů se provádí proximální pankreatoduodenektomie, subtotální pankreatektomie se splenektomií nebo totální pankreatektomie.

Svůj význam má i odstranění jaterních metastáz, i když jen s paliativním záměrem, protože zmenšením masy tumoru dojde ke zmírnění případného karcinoidového syndromu. Výjimečně jsou pacienti indikováni k transplantaci jater.

Somatostatin má v trávicím ústrojí obecně inhibiční účinek. Biologický poločas přirozeného somatostatinu je jen několik minut a po ukončení aplikace infuze následuje hypersekrece hormonů v důsledku rebound fenoménu. Proto byla vyvinuta somatostatinová analoga, která mají specifickou afinitu ke somatostatinovým receptorům, především SSTR2 a SSTR5. Oktreotid a lanreotid mají podobné vazebné profily. Většina GEP NET exprimuje SSTR2, výjimku tvoří pankreatické tumory produkující inzulin, které SSTR2 exprimují v méně než 50 % případů. Účinek analog somatostatinu v léčbě NET je zprostředkován jednak přímo prostřednictvím vazby analoga na specifické somatostatinové receptory a také nepřímo prostřednictvím suprese uvolňování hormonů a růstových faktorů uplatňujících se v regulaci nádorového růstu. Mezi hlavní účinky analog patří kontrola symptomů u endokrinně aktivních neuroendokrinních nádorů, dále jsou popisovány také antiproliferační, antiangiogenní účinky a ve vyšších dávkách rovněž indukce apoptózy.

Omezení průjmu je docíleno zhruba u 40–50 % pacientů a potlačení flushe nastává u 50–70 % pacientů s klasickými midgut karcinoidy [7]. I další pacienti s nádory, jako jsou glukagonomy, tumory produkující vazoaktivní intestinální peptid a v menší míře i gastrinomy a metastazující inzulinomy, mají prospěch z léčby somatostatinovými analogy [7].

Léčbou s využitím analog můžeme docílit remise a/nebo stabilizace nádorových markerů asi u 70 % pacientů. K poklesu hladin např. chromograninu A dochází díky antisekrečnímu účinku oktreotidu a nelze ho interpretovat jako průkaz redukce nádorové masy. Některé studie uvádějí, že analoga působí i dlouhodobou prevenci srdečního postižení a fibrotizujících střevních procesů. Růst nádoru se většinou stabilizuje u 50 % pacientů, jen u malého počtu nemocných (do 9 %) dochází k jeho zmenšení. Analoga je vhodné použít i před výkony, které by mohly vyvolat karcinoidovou krizi.

Častým problémem při podávání analog je vznik tachyfylaxe nebo rezistence, která se vyskytuje u více než poloviny pacientů během dlouhodobé léčby. Většina pacientů preferuje pohodlnost aplikace jedné injekce depotního analoga za měsíc. Léčba analogy je obvykle dlouhodobá za předpokladu, že se nevyskytnou nezvladatelné nežádoucí účinky nebo pokud nedojde k úplné ztrátě kontroly nad projevy onemocnění. Analoga jsou bezpečná, s prověřeným bezpečnostním profilem a s omezenou toxicitou.

Interferon α se užívá v monoterapii nebo v kombinaci se somatostatinovými analogy, pokud ani nejvyšší dávka nepřináší dostatečný léčebný efekt. Nejlepší odpovědi na chemoterapii (až u 70 % pacientů) se dosahuje u nízce diferencovaných nádorů, které vykazují vysokou proliferační aktivitu. Tyto nádory nemají somatostatinové receptory. Nejčastěji se používá kombinace cisplatina plus etoposid, délka odpovědi je kolem 8–10 měsíců.

Cílená radionuklidová terapie je založena na schopnosti nádorových buněk exprimovat somatostatinové receptory a tím následně vázat izotopem označená somatostatinová analoga. Princip je obdobný jako u somatostatinové receptorové scintigrafie, jen beta-zářič používaný v diagnostice je nahrazen radionuklidem, který emituje záření gama. V poslední době se používá hlavně 177Lutetium DOTA oktreotid. Léčba je účinná u symptomatických inoperabilních či generalizovaných SSTR pozitivních nádorů a vede většinou ke stabilizaci onemocnění, regrese je výjimečná. Z vedlejších účinků se vyskytují hlavně myelosuprese a nefrotoxicita.

Embolizace, resp. chemoembolizace jaterních metastáz, je indikovaná u nemocných s neresekabilním jaterním postižením. Cílem léčby je zmenšení nádorové masy a snížení nadprodukce peptidů. Ke kontraindikacím patří úplná obstrukce portální žíly a jaterní insuficience.

Radiofrekvenční ablace (RFA) se provádí perkutánně pod kontrolou CT, laparoskopicky nebo při laparotomii. Metoda je založena na termické destrukci buněk ve tkáni, kterou prochází vysokofrekvenční střídavý elektrický proud. Maximální doporučená velikost ložiska, při níž lze dosáhnout zmenšení masy tumoru a tím i snížit nadprodukci hormonů, je tři centimetry. V průběhu dalších let očekáváme posun v biologické léčbě. V klinických studiích jsou jako potenciální léky zkoumány mimo jiné inhibitory mTOR (centrální regulátory buněčného metabolismu, růstu, proliferace i angiogenze) [13]. Došlo k objevu analoga, které se váže specificky na SSTR4 (somatoprim), v současnosti probíhá studie fáze I. Další zajímavou látku představuje dopastatin, jenž spojuje vlastnosti somatostatinového analoga a agonisty dopaminového receptoru [14]. Většina GEP NET totiž exprimuje nejen SSTR2, ale i dopaminové receptory D2.

Diagnostika a léčba GEP NET se neobejde bez těsné týmové spolupráce řady odborníků různých specializací. Problematika onemocnění je poznamenaná tím, že dosud nebyla plně akceptována jednotná klasifikace. Další problém souvisí s nedostatkem velkých prospektivních studií vzhledem ke vzácnému výskytu těchto nádorů. Proto byla v minulosti založena Karcinoidová skupina, ze které vzniklo občanské sdružení Kooperativní skupina pro neuroendokrinní tumory. Tato skupina má za cíl sjednotit diagnostické, léčebné i dispenzární postupy, spolupracuje s European Neuroendocrine Tumors Society (ENETS) a zapojuje se do výzkumu NET.