Neuropatická bolest, její vznik a léčba

Souhrn:
Neuropatická bolest patří mezi nejhůře léčitelné bolestivé stavy. Řada běžných analgetik je v její léčbě neúčinná. Pozornost je soustředěna především na léčiva ze skupin antikonvulziv, antidepresiv, opioidů se zvýšenou účinností na neuropatickou bolest a poslední dobou i na nové topické formy léčiv. Výskyt neuropatické bolesti se exponenciálně zvyšuje s věkem pacientů, zároveň se však i snižuje tolerance pacientů k antineuropatické léčbě. Velkým přínosem v léčbě neuropatické bolesti bylo vytvoření jednotných doporučených postupů EFNS (European Federation of Neurological Societies, Evropská federace neurologických společností), ze kterých následně vycházejí doporučení národní. Mezi typické formy neuropatické bolesti patří polyneuropatie, neuralgie trojklaného nervu, postherpetické neuralgie, případně centrální neuropatické bolesti.

Key words: neuropathic pain – psychogenic component of neuropathic pain – anticonvulsants – opioids – capsaicin – therapeutic guidelines.

Summary:
Neuropathic pain is one of the pain syndromes most difficult to treat. Many common analgesics are ineffective in its therapy. Attention is paid especially to anticonvulsants, antidepressants, opioids with hire efficacy in neuropathic pain, and – lately – new forms of topical treatment in this context. The incidence of neuropathic pain rises exponentially with the age of patients; however, their tolerance of anti neuropathic treatment diminishes at the same time. Unified treatment recommendations formulated by EFNS (European Federation of Neurological Societies), subsequently inspiring national therapeutic guidelines, have been very helpful. The most common forms of neuropathic pain are polyneuropathies, trigeminal neuralgia, postherpetic neuralgias or central neurogenic pain syndromes.

Úvod

Neuropatická bolest je způsobena poškozením nebo onemocněním somatosenzorického nervového systému. K němu může dojít v důsledku onemocnění, traumatu nebo i z jiných zdravotních příčin. Podle lokalizace poškození dělíme neuropatickou bolest na centrální, vznikající poškozením centrálního nervového systému, a periferní, vznikající v důsledku periferní nervové léze.

Podle dalšího dělení rozlišujeme bolest stimulovanou a bolest spontánní. Mezi stimulované bolesti patří alodynie (bolest vyvolaná podnětem, který ji za normálních okolností nevyvolává) a hyperalgezie (zvýšená citlivost na bolest). Stimulus může být mechanický, termický nebo chemický. Spontánní bolest může být buď trvalá (většinou pálivá) nebo paroxysmální (většinou bodavá, vystřelující). Parestezie a dysestezie (změny v citlivosti) mohou být spontánní či vyvolané stimulem. Spontánní a vyvolaná bolest se u nemocného často kombinují. Spontánní bolest zjistíme anamnesticky, kdežto vyvolanou bolest ozřejmí senzitivní stimulace během objektivního vyšetření citlivosti. Neuropatická bolest je obvykle ohraničena příslušnou inervační oblastí a bývá spojena se senzitivním deficitem, s hyperpatií (zvýšenou vnímavostí na různé podněty) a s alodynií (reakcí na podněty, které bolest obvykle nevyvolávají). Neuropatická bolest může časově navazovat na neurogenní lézi, stejně tak se však může objevit s časovou prodlevou. Pacienti nejčastěji charakterizují bolest jako ostrou, palčivou, vystřelující nebo bodavou. Velmi často je udáváno zhoršení bolesti v noci.

Incidence

Incidence neuropatické bolesti se u evropské populace udává v rozmezí 7–8 % [1] a s postupujícím věkem se její procento v populaci výrazně zvyšuje.

Patofyziologie

Přestože se v posledních letech objevila řada poznatků z této oblasti, přesná patofyziologie vzniku neuropatické bolesti není známa. Důležitým faktorem je neuronální hyperexcitabilita primárně periferních nervových struktur, která může následnou senzitizací ovlivňovat i struktury centrální. Na molekulární úrovni dochází ke změnám v uvolňování různých chemických substancí, k indukci nových genů, upregulaci iontových kanálů na receptorech a k následnému ovlivnění receptorové aktivity, nastává aktivace tzv. mlčících receptorů apod. (obr. 1).

Z hlediska trvání bolesti rozlišujeme bolest akutní a chronickou. Akutní bolest je krátkodobého charakteru, obvykle netrvá déle než tři měsíce, chronická bolest je dlouhodobá. Většina pacientů s neuropatickou bolestí trpí chronickou bolestí.

Z hlediska lokalizace postižení nervového systému rozlišujeme periferní a centrální neuropatickou bolest.

Klinický obraz

Pacienti s neuropatickou bolestí nezřídka trpí psychickým strádáním a zhoršením psychického prožívání, kdy je časté depresivní prožívání, poruchy spánku, únava, nízká tolerance bolesti, která je spojena s úzkostí [4].

Je zřejmé, že neuropatická bolest vytváří stejný klinický obraz jako kterákoli jiná chronická bolest. Součástí klinického obrazu jsou čtyři složky, které se navzájem ovlivňují a spolupodílejí se na výsledku léčby neuropatické bolesti. Mezi ně patří složka nociceptivní, neuropatická, psychogenní a sociální [9]. Je nutné uvažovat o možnosti psychogenní komponenty, která může bolest zklidňovat či potencovat. Při diskriminaci bolesti mají vliv nejen aktuálně prožívané emoce, rozvoj negativních kognitivních přesvědčení o závažnosti stavu, dřívější zkušenost s bolestí, rozvinutý postoj k celé zdravotní situaci (katastrofizace, rozvoj sekundárních zisků, rozvoj role pacienta, nebo naopak nezdolnost a naděje), ale také sociální vliv a míra podpory rodiny při stonání.

Přístupy k léčbě

Léčba neuropatické bolesti je často velmi obtížná, terapeutická odpověď na jednotlivá léčiva je nepředvídatelná a velmi individuální. Tato nejednotnost vedla ke vzniku různých metodických pokynů, které se od sebe často výrazně liší. K určitému sjednocení došlo v roce 2006, kdy Evropská federace neurologických společností (EFNS) vydala první metodické pokyny, jež byly v roce 2009 aktualizovány [2].

Léčba silné neuropatické bolesti by měla být především komplexní, vedle účinné farmakoterapie by měla zahrnovat i fyzikální léčbu, v některých případech je možná léčba invazivní. Neměla by se opomíjet ani psychoterapie a podpora pacienta ve změně životniho stylu. Za účinné léčebné intervence lze považovat psychoterapeutickou práci zaměřenou na kognitivní restrukturalizaci vedoucí ke změně postoje a k rozvoji aktivního přístupu, posilování naděje a víry ve vlastní schopnost mít bolest alespoň částečně pod kontrolou. Osvědčuje se nácvik biofeedbacku, práce se sugescí, řízená imaginace, ventilace a odžívání negativních emocí. Tyto metody umožňují aktivní přístup pacienta k léčbě a nabízejí možnost naučit se bolest a další biologické funkce kontrolovat. Takový přístup posiluje sebevědomí, pomáhá snižovat pocit bezmocnosti a beznaděje, které nejsou žádoucí pro správně vedenou léčbu bolesti.

Doporučené postupy EFNS [2] přinášejí velmi přehledný souhrn účinnosti jednotlivých léčiv vycházející z výsledků medicíny založené na důkazech (evidence‑based medicine, EBM). Tato léčiva jsou následně dle účinnosti a výskytu nežádoucích příhod rozdělena u jednotlivých bolestivých stavů na léky první, druhé a třetí volby.

Postherpetická neuralgie

Postherpetická neuralgie (PHN) vzniká v důsledku infekčního onemocnění virem herpes zoster a postihuje především starší a imunokompromitovanou populaci.

Léčba

Mezi léky první linie řadí metodické pokyny gabapentin, pregabalin, tricyklická antidepresiva a náplasti s obsahem lidocainu, k lékům druhé volby patří koncentrovaný capsaicin a opioidy. Nevýhodou a výrazným omezením užívání tricyklických antidepresiv (dosulepinu, amitriptylinu, clomipraminu) je především výskyt nežádoucích účinků, jakými jsou zejména sedace, ospalost, zvýšená chuť k jídlu a anticholinergní účinek.

Gabapentin a pregabalin

Při podávání gabapentinu je nutné dávky postupně zvyšovat podle účinku a výskytu nežádoucích účinků. Minimální účinná dávka je 900 mg denně, často je však nutné dosáhnout dávek výrazně vyšších (1 800–2 400 mg). V případě pregabalinu je počáteční dávka 2× 75 mg zvýšena dle tolerance pacienta na 2× 150 mg až 2× 300 mg. Obvykle je léčba pregabalinem snášena lépe než léčba gabapentinem.

Lokálně aplikovaná léčiva

Z lokálních léčebných agens je doporučován 5% lidocain v náplasti. Jeho výhodou je především velmi dobrá tolerance pacientem. Doporučena je 12hodinová aplikace se stejně dlouhou pauzou bez náplasti. Velmi účinnou topickou léčbu představuje i koncentrovaný 8% capsaicin. Vedle postherpetické neuralgie je 8% capsaicin indikován k léčbě periferní neuropatické bolesti s výjimkou diabetické polyneuropatie. Analgetický účinek po jednorázové 60minutové aplikaci může přetrvávat po dobu 3–6 měsíců. Je nutné, aby aplikaci prováděl proškolený personál ve zdravotnickém zařízení.

Opioidy

Z opioidů se v léčbě postherpetické neuralgie jeví jako účinný tramadol, oxycodon, buprenorphin a tapentadol.

Periferní polyneuropatie

Většina chorob postihujících periferní nervový systém může způsobovat bolestivou periferní neuropatii. Polyneuropatie různých etiologií mají některé společné základní projevy (tab. 1).

Diabetické neuropatie

Jednoznačně nejčastější příčinou polyneuropatií je diabetes mellitus. Bolestivá forma periferní polyneuropatie postihuje až 50 % všech diabetiků. Riziko jejího vzniku výrazně stoupá s věkem pacientů. Diabetické neuropatie tvoří různorodou skupinu poruch, které mohou být jak symetrické, tak i fokální. Postižení začíná v akrálních oblastech dlouhých nervů, proto pacient nejdříve pociťuje výpadky čití v prstech na nohou. Postižení se postupně šíří kraniálním směrem, bolest dostává „ponožkovitou“ nebo výše „podkolenkovitou“ až „punčochovitou“ lokalizaci. Při neurologickém vyšetření nacházíme poruchy čití pro teplo a bolest a poruchu vibračního čití. Základním léčebným opatřením v případě diabetické neuropatie je kompenzace diabetu. Ostatní léčba se od léčby jiných příčin neuropatií neliší.

Alkoholová neuropatie

Alkoholová neuropatie postihuje přibližně 10 % alkoholiků. Společně s diabetem jde o dvě nejčastější příčiny vzniku neuropatií. Prvním symptomem je parestezie, která postupem času přechází v ostrou palčivou bolest lokalizovanou do dolních končetin. Jen výjimečně bývají postiženy končetiny horní. V prvních stadiích převažuje postižení nemyelinizovaných nervových vláken projevující se poruchou tepelného čití. Postižení silných senzorických vláken je v počátečních stadiích ojedinělé. Základním terapeutickým krokem je abstinence od alkoholu a dodržování dietních opatření.

Neuropatie způsobená HIV

Infekce HIV (human immunodeficiency virus) velmi často způsobuje různé formy neuropatie, její incidence u HIV pozitivních pacientů dosahuje 28 %. Postižení obvykle začíná na dolních končetinách v oblasti plosek nohou. Vzhledem k imunosupresi pacientů je polyneuropatie často doprovázena infekcí herpes zoster. Cytomegalovirová infekce může způsobit velmi bolestivou lumbosakrální polyradikulopatii vedoucí až k paraplegii.

Léčba

Polyneuropatie mají bez rozdílu vyvolávající příčiny (diabetické, HIV, toxické a jiné) obdobný klinický obraz i reakci na léčbu. Základní léčebné opatření (tam, kde je to možné) spočívá v odstranění vyvolávající příčiny nebo v minimalizaci jejího vlivu. V oblasti farmakoterapie používáme především antidepresiva a antikonvulziva.

Antidepresiva

Účinnost tricyklických antidepresiv u této diagnózy je již dlouhodobě známa. U venlafaxinu (selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, SNRI) byl prokázán ve třech studiích u pacientů s bolestivou neuropatií dostatečný účinek, i když o něco nižší než u imipraminu. Z nežádoucích účinků se objevily především gastrointestinální obtíže, vysoký krevní tlak a změny na EKG. Účinnost duloxetinu (SNRI) byla srovnatelná s účinností gabapentinu a pregabalinu. Analgetický účinek antidepresiv ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu prokázán nebyl.

Antikonvulziva

Účinek pregabalinu v léčbě polyneuropatie potvrdilo několik studií, některé s negativním výsledkem pro dávku 150 mg/den [2], velmi dobrý účinek však byl prokázán při podávání dávky 300–600 mg/den. Další studie prokázaly stejný analgetický účinek gabapentinu a nortriptylinu. Nežádoucí účinky byly ojedinělé. Výsledky studií s carbamazepinem byly nejednotné, velké randomizované studie však účinek u polyneuropatie neprokázaly [2,3]. Podle současných doporučení je pregabalin indikován jen pro léčbu neuralgie trigeminu.

Opioidy

Prokázaný analgetický účinek mají oxycodon, tramadol, buprenorphin, a zejména na trhu nově dostupný tapentadol. Z nežádoucích účinků byly zaznamenány především nauzea a obstipace, které se při podávání tapentadolu vyskytují minimálně. Dobrý účinek tapentadolu v léčbě neuropatické bolesti pravděpodobně souvisí s jeho duálním mechanismem účinku, kdy se chová jako opioidní agonista µ‑receptorů a zároveň ovlivňuje zpětné vychytávání noradrenalinu v centrálním nervovém systému.

Lokální léčba

Někteří pacienti mají přínos z lokálně aplikovaného 5% lidocainu ve formě náplasti. Náplasti se aplikují na dobu 12 hodin, dostatečná úleva od bolesti přetrvává dalších 12 hodin. Tyto přípravky jsou určeny pro léčbu postherpetické neuralgie, nicméně zkušenosti i některé studie hovoří o dobrém účinku též u jiných neuropatií. Výhodou lokálně aplikovaného lidocainu je minimální výskyt nežádoucích účinků a snadnost aplikace. S dobrým účinkem bývá aplikován 8% capsaicin ve formě náplastí, určený pro léčbu periferních neuropatických bolestí (s výjimkou diabetické polyneuropatie). Účinek této léčby obvykle přetrvává po dobu 3–6 měsíců.

Léky první volby

Mezi léky první volby jsou řazeny modulátory kalciových kanálů (gabapentin, pregabalin), tricyklická antidepresiva (amitriptylin, nortriptylin, imipramin, clomipramin) a antidepresiva ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (duloxetin, venlafaxin).

Léky druhé volby

Léky druhé volby v případě léčby bolesti při polyneuropatii tvoří opioidy, ať již podávané samostatně, nebo v kombinaci s paracetamolem (tramadol, morfin, oxycodon, fentanyl).

Léky třetí volby

Poslední volbou léků neuropatické bolesti jsou inhibitory receptorů N‑methyl‑D‑asparagové kyseliny (NMDA) a kyselina thiooktová [2–6].

Neuralgie trojklaného nervu

Neuralgie n. trigeminus je charakterizována krátkými jednostrannými atakami ostré palčivé bolesti typu elektrického výboje. Rozlišujeme dva základní typy, primární (esenciální) a sekundární.

Mezi léky první volby patří carbamazepin a oxcarbamazepin. Užití carbamazepinu je limitováno častým výskytem nežádoucích účinků (závratě, ospalost, rozostřené vidění) a farmakologickými lékovými interakcemi. U pacientů netolerujících tuto léčbu je možné zvážení chirurgické léčby: neurovaskulární konflikt, glycerolová neurolýza, rTMS (repetitive transcranial magnetic stimulation) a některé další.

V některých případech se setkáváme s dobrým účinkem slabých nebo silných opioidů, především tramadolu, oxycodonu a buprenorphinu [2]. Velmi dobrý analgetický účinek má i tapentadol, který je v současnosti dostupný jak v retardované formě, tak i ve formě s rychlým nástupem účinku.

Centrální neuropatická bolest

Mezi nejčastější příčiny centrální neuropatické bolesti patří cévní mozkové příhody, thalamická bolest, roztroušená skleróza a traumatické poškození míchy.

K lékům první volby jsou dle doporučení EFNS řazeny pregabalin, gabapentin a amitriptylin, bohužel je jeho užívání omezeno vysokým výskytem nežádoucích účinků (porucha srdečního rytmu, ospalost, závratě, sucho v ústech), proto jej řada lékařů jako lék první volby nepoužívá. Doporučuje se lamotrigin.

V případě nedostatečného účinku jsou indikovány léky druhé a třetí volby. K nim se řadí slabší opioid tramadol a silné opioidy [2].

Závěr

Četnost výskytu neuropatické bolesti se v populaci zvyšuje, s postupujícím věkem pacientů starších 60 let dokonce exponenciálně. V účinné terapeutické intervenci se uplatňuje komplexní léčebný přístup, který reprezentuje nejen farmakoterapie, ale i fyzikální léčba a psychologické intervence. V současné době máme k dispozici řadu systémově i lokálně aplikovaných léčiv, která nám pomáhají ve velmi svízelném boji s těmito často velmi obtížně zvladatelnými bolestivými stavy. Významným pomocníkem v léčbě lokalizované neuropatické bolesti se staly topicky aplikované přípravky.