Nimesulid v léčbě akutní bolesti

Souhrn:
Nimesulid je relativně selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX 2), nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSA) s analgetickým, antiflogistickým a antipyretickým účinkem. Multifaktoriální mechanismus působení umožňuje komplexní zásah do mechanismů zánětu. Nimesulid má poměrně rychlý nástup účinku s významným snížením bolesti během 30 minut od užití léčiva. Jeho schválenými indikacemi jsou léčba akutní bolesti a primární dysmenorey. Nimesulid má ve srovnání s jinými NSA podobný nebo lepší gastrointestinální bezpečnostní profil. Závažným problémem spojeným s léčbou nimesulidem je jeho hepatotoxicita. V červnu 2011 dokončila Evropská léková agentura hodnocení přípravků s účinnou látkou nimesulid určených k systémovému použití a dospěla k závěru, že přínosy systémového podávání nimesulidu stále převyšují rizika této léčby u pacientů s akutní bolestí a primární dysmenoreou.

Key words: nimesulide, pharmacokinetics, mode of action, indications, safety.

Summary:
Nimesulide is a relatively COX 2 selective, non steroidal anti inflammatory drug (NSAID) with analgesic, antiflogistic, and antipyretic properties. Thanks to its multifactorial mode of action, it can have a complex effect on inflammatory processes. Nimesulide has a relatively rapid onset of action, with meaningful reductions in pain observed within 30 minutes from drug intake. Its approved indications are the treatment of acute pain and primary dysmenorrhoea. Nimesulide has better or similar gastrointestinal safety as compared to other NSAIDs. A major problem associated with the treatment with nimesulide is its hepatotoxicity. In June 2011, the European Medicines Agency finished the review of systemic nimesulide containing medicines. They concluded that the benefits of systemic nimesulide continue to outweigh their risks in the treatment of patients with acute pain and primary dysmenorrhoea.

Úvod

Bolest představuje podle definice Mezinárodní společnosti pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) nepříjemný senzorický a emocionální prožitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkání. Přítomnost bolesti se významnou měrou podílí na snižování kvality života pacienta. Základní a nejjednodušší rozdělení bolesti je podle délky jejího trvání na bolest akutní a chronickou.

Akutní bolest (označovaná jako nocicepční nebo fyziologická bolest) je ve srovnání s chronickou bolestí krátkodobá, pro organismus účelná, upozorňuje na poranění či probíhající onemocnění. Na léčbu odpovídá většinou velmi dobře a měla by být včas a adekvátně léčena zejména po operacích a úrazech, aby nedošlo k přechodu do stadia chronické perzistentní bolesti, jejíž léčení je zpravidla obtížné a zdlouhavé. U akutní bolesti jsou bolestivé podněty šířeny převážně pomocí nociceptorů a informace jsou přenášeny dále do mozku. Perzistentní bolest je udržována mechanismy periferní nebo centrální senzitizace, přičemž častou příčinou periferní senzitizace je zánět. Klíčovou roli v mechanismu centrální senzitizace hrají receptory N methyl D aspartátu (NMDA). Kombinace nervového poškození a probíhajícího zánětu po operacích může zvýšit pohotovost nociceptorů v dorsálních míšních gangliích, a tím usnadnit rozvoj hyperalgezie a bolesti [1].

Základní strategie léčby bolesti vychází ze třístupňového žebříčku léčby bolesti WHO, přičemž základem léčby bolesti na všech třech stupních jsou neopioidní analgetika (paracetamol, metamizol). Na rozdíl od nich nesteroidní antiflogistika vykazují vedle analgetického účinku i účinek protizánětlivý. Nevýhodou je jejich potenciální gastrotoxicita, nefrotoxicita a kardiotoxicita [1].

Optimální analgetikum pro léčbu akutní bolesti se vyznačuje rychlým nástupem, dostatečně dlouhým analgetickým účinkem a minimem nežádoucích účinků. Výhodou je i přítomnost protizánětlivého působení, minimální ovlivnění krevní srážlivosti i možnost kombinace s analgetiky z jiných lékových skupin [2].

Nimesulid splňuje většinu těchto podmínek, má velmi rychlý nástup účinku, dobrý analgetický a antiflogistický účinek a jeho podávání provází relativně nízké riziko poškození trávicího traktu či ledvin [2,3]. Předností nimesulidu je i minimální ovlivnění protrombinového času a krvácivosti [4,5].

Nimesulid

Nimesulid je na českém trhu k dispozici jak ve formě rozpustného granulátu, tak ve formě tablet obsahujících 100 mg účinné látky. Chemicky jde o jediný derivát sulfonanilidu charakteru slabé kyseliny s analgetickým, antiflogistickým a silným antipyretickým účinkem [3,6,7]. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu, charakteristická je rychlá a extenzivní absorpce po perorálním podání v žaludku a tenkém střevě, maximální plazmatické koncentrace (cmax) je dosaženo během 1,22–2,75 hodiny (tmax). Bioekvivalenční studie ukázaly, že množství vstřebané účinné látky se nemění v závislosti na typu aplikační formy (tj. u tablet, suspenze či granulí), nicméně při použití nimesulidu ve formě granulí je dosaženo rychlejšího nástupu účinku, což je způsobeno rychlejším vstřebáváním účinné látky [3,7,8]. Z provedených studií nevyplývá, že by strava výrazným způsobem ovlivňovala absorpci nimesulidu [3,7].

Metabolismus probíhá v játrech cestou cytochromu P450 (CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 1A2), přičemž hlavní metabolit hydroxynimesulid vykazuje i slabší farmakologickou aktivitu [9,10]. Nimesulid je vylučován převážně renálně (70 %), ve stolici pouze z 20–30 %. Farmakokinetika nimesulidu není ovlivněna věkem, pohlavím ani lehkým stupněm renální insuficience. U pacientů s onemocněním jater je výrazně zpomalena biotransformace mateřské látky a biologický poločas eliminace se prodlužuje až na 28 hodin [8,9,11,12].

Protizánětlivý účinek je vysvětlován preferenční inhibicí inducibilní cyklooxygenázy 2 (COX 2), přičemž není výrazněji ovlivněna syntéza konstituční cyklooxygenázy 1 (COX 1), čímž je zachována syntéza přirozených prostaglandinů s jejich protektivním účinkem na žaludek, ledviny a krevní destičky [10]. Nimesulid patří do skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA) s tzv. preferenční aktivitou vůči COX 2, poměrná aktivita je vyjádřena jako poměr poloviční inhibiční koncentrace COX 2/COX 1 a pro nimesulid je literárně uváděna hodnota 0,1 [10,11]. Šetrnost vůči fyziologické izoformě COX 1 je zřejmě základním faktorem vedoucím při léčbě nimesulidem k relativně nižší incidenci vážných gastrointestinálních nežádoucích účinků, jako jsou perforace, ulcerace či krvácení [11,12]. Za velmi dobrý analgetický účinek nimesulidu odpovídá i jeho vysoká liposolubilita, která umožňuje snadnou prostupnost do CNS, a rovněž schopnost vytvářet vysoké koncentrace v synoviální tekutině (graf 1) [3,13].

Kromě inhibice cyklooxygenázy vykazuje nimesulid ještě celou řadu dalších mechanismů účinku:

• prostřednictvím inhibice uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) tlumí periferní hyperalgezii navozenou bradykininem a cytokiny [3,11];
• inhibuje fosfodiesterázu IV, což vede k nárůstu intracelulárních koncentrací cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a v konečném důsledku k inhibici uvolňování histaminu, leukotrienů, prozánětlivých cytokinů a enzymů uvolňovaných aktivovanými leukocyty [10,11];
• působí antioxidačně, působí jako scavenger (zametač) hydroxylových a superoxidových radikálů [10,11];
• redukuje koncentrace substance P a interleukinu 6 (IL 6) v synoviální tekutině pacientů s osteoartrózou [14];
• podávání nimesulidu vede k aktivaci glukokortikoidního receptoru s následným nárůstem intracelulární aktivity endogenních glukokortikoidů [11].

Nimesulid v léčbě akutní bolesti

Bylo provedeno více než 200 klinických studií hodnotících účinnost a bezpečnostní profil nimesulidu v celé řadě bolestivých a zánětlivých stavů. V těchto studiích byl nimesulid signifikantně účinnější než placebo a účinností rovnocenný komparátorům (srovnávací léčivý přípravek) z řady neselektivních NSA (např. ibuprofen, naproxen, ketoprofen) či ze skupiny vysoce selektivních inhibitorů COX 2 nebo byl účinnější než tyto látky [10,11]. V Evropě je v současné době nimesulid určen pouze pro léčbu akutních bolestivých stavů, kdy akutní zánět provázející například poranění měkké tkáně, kloubní trauma, potíže v ORL oblasti, pooperační stavy a odontostomatologické bolesti je nejvíce převládající složkou.

Doba nástupu terapeutického účinku do 30 minut řadí nimesulid mezi NSA s rychlým nástupem účinku. Na rozdíl od neselektivních inhibitorů cyklooxygenázy (starší, klasická NSA) provází léčbu nimesulidem nižší výskyt zejména gastrointestinálních nežádoucích účinků a delší analgetické působení. Výhodou je i možnost kombinace s analgetiky z jiných lékových skupin (paracetamol, slabé i silné opioidy) [2].

Klinické studie prokazují účinek nimesulidu v léčbě akutní bolesti v porovnání s placebem nebo s aktivními komparátory z řad NSA (naproxen, ibuprofen, diclofenac, kyselina mefenamová, celecoxib a rofecoxib). V těchto studiích nimesulid často prokázal vyšší účinnost než komparátor s rychlým nástupem účinku nebo podobnou účinnost, přičemž bezpečnostní profil byl srovnatelný s referenčními léčivy z řad klasických NSA při stejné nebo lepší gastrointestinální toleranci [2,11].

Dysmenorea

Klinické studie provedené u více než 1 400 žen dokumentují účinnost nimesulidu ve snižování bolesti u pacientek s primární dysmenoreou.V randomizované, dvojitě zaslepené studii, do níž byly zařazeny pacientky trpící primární dysmenoreou, užívalo 304 pacientek nimesulid (v maximálních dávkách až 300 mg/den) nebo diclofenac v dávce 50 mg první tři dny cyklu během dvou cyklů. Analgetická účinnost obou režimů byla porovnatelná s redukcí bolesti o 82 %, respektive o 79 % po dvou hodinách, přičemž nimesulid vykazoval rychlejší nástup účinku (graf 2) [15]. Podle dalších studií je nimesulid účinnější než placebo nebo NSA, jako je diclofenac, naproxen a kyselina mefenamová, ve snížení bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. Klíčová je zřejmě schopnost nimesulidu působit na nitroděložní tlak a vyvolat snížení koncentrace prostaglandinu F2α (PGF2α), tedy na dvě klíčové proměnné, které hrají zásadní roli v percepci bolesti [3,11].

Lumbago

V desetidenní randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii bylo 104 pacientů s akutní bolestí v lumbosakrální páteři randomizováno k léčbě nimesulidem (100 mg dvakrát denně) nebo ibuprofenem (600 mg třikrát denně). Analgetická účinnost a vliv na zmírnění ztuhlosti bederní části zad byly u těchto NSA srovnatelné, nicméně zlepšení ve funkčních testech bylo výraznější u pacientů léčených nimesulidem [16]. Účinnost nimesulidu v léčbě akutního nespecifického lumbaga akceptují i evropská doporučení z roku 2006 [17].

Pooperační bolest

Byla provedena řada studií hodnotících účinnost nimesulidu v pooperační analgezii po stomatochirurgických výkonech, tonzilektomii, operaci hemoroidů. Výsledky těchto studií dokumentují přinejmenším srovnatelnou pooperační analgezii a dobrou toleranci léčby nimesulidem (vs. kyselina niflumová, diclofenac, naproxen) s trendem k rychlejšímu nástupu účinku ve skupině pacientů léčených nimesulidem [11].

V multicentrické studii s 94 pacienty po artroskopii kolenního kloubu spojené s meniskektomií byl nimesulid signifikantně účinnější než placebo ve zmírnění bolesti během prvních šesti hodin po výkonu (graf 3). Nimesulid vykazoval rychlejší nástup analgetického účinku oproti naproxenu, výraznější ústup bolesti a vyšší účinnost i v dalších sekundárních cílech studie. V žádném z parametrů účinnosti překvapivě nebyl zaznamenán rozdíl mezi placebovou a naproxenovou větví studie. Ve všech léčebných skupinách byl zaznamenán nízký výskyt nežádoucích účinků [18].

Nimesulid (100 mg) nebo ibuprofen (800 mg) byl podáván ve studii s 80 pacienty po tonzilektomii. U pacientů léčených nimesulidem byla zaznamenána o dva dny dříve kompletní úleva od bolesti a pooperační krvácení bylo na rozdíl od pacientů léčených ibuprofenem dokumentováno pouze v jednom případě po podávání nimesulidu [19].

V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii bylo 30 pacientek s tzv. menstruační migrénou léčeno granulovaným nimesulidem podávaným v dávce 100 mg třikrát denně nebo dostávaly placebo. Sledované období představovalo deset dnů od nástupu příznaků migrény. Trvání a intenzita bolesti byly u pacientek léčených nimesulidem v porovnání s nemocnými, které dostávaly placebo (p = 0,0001), významně sníženy v průběhu všech menstruačních cyklů ve studii [20].

Bezpečnost léčby nimesulidem

Ve starší rozsáhlé studii Pochobradského s 22 000 pacienty s osteoartrózou se nežádoucí účinky objevily u 8,2 % pacientů léčených nimesulidem a důvodem k přerušení léčby se staly u 2,2 % těchto nemocných. V celém souboru nebyla pozorována žádná závažná alergická reakce nebo komplikace poškození gastrointestinálního traktu (ulcerace, krvácení) [10,21]. Dostupná endoskopická data (získaná ze srovnání s podáváním naproxenu a kyseliny acetylsalicylové) pocházejí pouze z krátkodobých studií u zdravých dobrovolníků. Ve 14denní studii bylo po léčbě nimesulidem (100 mg dvakrát denně) pozorováno významně méně žaludečních a duodenálních lézí než po léčbě naproxenem (500 mg dvakrát denně), přičemž nimesulid prakticky neovlivnil produkci tromboxanu [22]. V jiné podobně koncipované studii bylo po podání 400 mg nimesulidu pozorováno o 50 % méně žaludečních lézí oproti stavu po užití kyseliny acetylsalicylové (500 mg jednou denně) [23]. Jak však vyplývá z farmakokinetiky nimesulidu, v oblasti maximálních plazmatických koncentrací může docházet k významné inhibici COX 1 [15]. Z tohoto pohledu nepřekvapuje zjištění, že dle novější epidemiologické studie vykazuje nimesulid v porovnání s neselektivními antiflogistiky podobný profil gastrointestinálních nežádoucích účinků [24].

Tři studie případů a kontrol byly provedeny v Itálii v devadesátých letech, v Itálii a Španělsku mezi roky 1998 a 2001 a ve Finsku v letech 2000 až 2004. Relativní riziko gastrointestinálních komplikací se v těchto studiích pohybovalo v rozmezí hodnot 2,5 (95% CI – confidence interval, interval spolehlivosti: 1,2–5,3) a 4,4 (95% CI: 2,5–7,7) [25,26]. V novější retrospektivní studii případů a kontrol (588 827 pacientů léčených NSA v letech 2001–2008) dosahovalo relativní riziko rozvoje gastrointestinálních komplikací pro uživatele NSA hodnoty 3,76, avšak u pacientů, kteří užívali rofecoxib, celecoxib a nimesulid, bylo nižší než 2. Diclofenac, naproxen a meloxicam byly spojeny se středním rizikem gastrointestinálních komplikací, zatímco ketoprofen, piroxicam a ketorolac znamenaly nejvyšší riziko spojené s léčbou těmito přípravky [27].

V Huskissonově multicentrické studii u pacientů s gonartrózou prokázal nimesulid a diclofenac srovnatelnou účinnost, tolerance nimesulidu byla ale lepší (výskyt dyspepsie: nimesulid vs. diclofenac – 36 % vs. 47 %) [28].
Epidemiologická data ukazují, že léčba NSA souvisí se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních komplikací včetně městnavého srdečního selhání, hypertenze a infarktu myokardu [29]. Existují rozsáhlá data potvrzující snížení účinku inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), beta blokátorů, diuretik a dalších přípravků používaných v léčbě kardiovaskulárních onemocnění při současném podávání NSA [30]. V observační kohortové studii, v jejímž průběhu podstoupilo 3 800 pacientů léčbu nimesulidem, nebyly ve vztahu ke kardiovaskulárnímu systému zaznamenány žádné závažné nežádoucí příhody. Relativně málo závažných nežádoucích příhod, zejména fibrilací síní a srdečního selhání, bylo během postmarketingového sledování pacientů léčených originálním nimesulidem zjištěno především u pacientů s preexistujícím srdečním onemocněním, méně závažné příhody zahrnovaly zejména tachykardii a palpitace [31]. Novější práce poskytují důkazy, že kardiovaskulární riziko se při léčbě nimesulidem zásadně neliší od rizika spojeného s podáváním tradičních NSA, nicméně většinou je souhrnně hodnocena celá skupina preferenčních NSA, nikoli nimesulid samotný [32].

V postmarketingovém sledování bylo riziko kardiovaskulární toxicity nimesulidu srovnatelné s ibuprofenem, naproxenem a diclofenacem. Epidemiologická studie hodnotící kardiotoxicitu nimesulidu vychází z finské databáze, která sledovala riziko první hospitalizace pro infarkt myokardu související s užíváním NSA s přihlédnutím k věku uživatele a k délce užívání NSA. Poměr šancí pro vznik infarktu myokardu mezi pacienty, kterým byl nimesulid podáván, a těmi, kteří toto léčivo neužívali, byl 1,69 (95% CI: 1,43–1,99) [20].

Ve Finsku, Španělsku a Irsku bylo používání nimesulidu přechodně pozastaveno kvůli několika případům akutního selhání jater, které byly dávány do souvislosti s předchozí léčbou nimesulidem. V roce 2003 byla publikována italská epidemiologická studie, která sledovala incidenci hepatálních nežádoucích účinků spojených s užíváním NSA [33]. Celkově byl výskyt těchto příhod nízký a při léčbě nimesulidem nebylo v porovnání s ostatními NSA zaznamenáno zvýšené riziko hepatopatie a jaterní insuficience. V mezinárodní observační studii SALT provedené v 57 transplantačních centrech v sedmi evropských zemích byl zjišťován výskyt akutního jaterního selhání s nutností transplantace jater spojené s užíváním nimesulidu. Výskyt akutního jaterního selhání u osob exponovaných NSA byl velmi nízký (40 případů/200 milionů osob). Výskyt této závažné komplikace byl srovnatelný u pacientů léčených nimesulidem, ibuprofenem, diclofenacem i ketoprofenem. Přibližně dvojnásobný počet případů byl však zjištěn u pacientů, kteří užívali paracetamol v terapeutických dávkách. Nejvyšší výskyt byl zaznamenán v Irsku [34].

V roce 2007 byla v Irsku kvůli několika případům fulminantního jaterního selhání vyžadujícího transplantaci jater pozastavena z podnětu místního úřadu pro kontrolu léčiv registrace přípravků s obsahem nimesulidu určených k systémovému užití. Následně zahájila Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) druhé přehodnocování bezpečnosti přípravků obsahujících nimesulid k systémovému podání z hlediska hepatotoxicity. Na základě dostupných údajů dospěla Komise pro humánní léčivé přípravky (The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) při EMA k závěru, že poměr přínosů a rizik nimesulidu zůstává pozitivní [20]. Evropská léková agentura rozhodla omezit dobu používání přípravků s obsahem nimesulidu na 15 dní, aby se minimalizovalo riziko vzniku jaterního poškození. V říjnu 2009 navrhla Evropská komise další omezení používání nimesulidu jako léku druhé volby, přičemž rozhodnutí předepsat nimesulid by mělo být založeno na posouzení celkového rizika individuálně pro každého pacienta. Od června 2011 nesmějí být nadále používány přípravky s obsahem nimesulidu k symptomatické léčbě bolestivé osteoartrózy.

Ze závěru hodnocení poměru přínosů a rizik, které provedla CHMP EMA, vyplynulo, že poměr přínosů a rizik je pozitivní pouze při podávání léčivých přípravků s obsahem nimesulidu jako léku druhé volby k léčbě akutní bolesti a primární dysmenorey [35,36]. Bolestivá osteoartróza je chronický stav a vyžaduje dlouhodobou léčbu, proto byla tato indikace pro podání nimesulidu zrušena. Nimesulid musí být užíván v minimální účinné dávce co nejkratší dobu, aby se omezil výskyt nežádoucích účinků, tj. maximálně 15 dní; nemá být předepisován pacientům s poškozením jater, nemocným léčeným jinými potenciálně hepatotoxickými léčivy, alkoholikům, toxikomanům a pacientům s horečkou nebo s příznaky chřipky [20].

Je třeba poznamenat, že nimesulid není prvním NSA, jehož použití je limitováno hepatotoxicitou. V minulosti byla některá NSA pro prokázanou hepatotoxicitu stažena z trhu (benoxaprofen, fenylbutazon, pirprofen). Obecně lze konstatovat, že riziko vzniku hepatopatie během léčby pomocí NSA není vysoké. Dle retrospektivní studie zahrnující data 625 000 pacientů dojde při této léčbě k akutnímu jaternímu poškození u 3,7 ze 100 000 uživatelů, v přepočtu na recept jde o poměr 1,7/100 000 [37]. Nicméně u pacientů s revmatoidní artritidou je toto riziko asi desetkrát vyšší [38].

Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří dále zejména:

• vyšší věk pacienta,
• vysoké dávky NSA,
• délka léčby pomocí NSA,
• polypragmazie,
• snížená funkce ledvin,
• preexistující hepatální postižení [37].

Mechanismus vzniku hepatotoxicity není zcela jasný (enterohepatální oběh NSA, tvorba reaktivních metabolitů, oxidační stres, porušení mitochondrií a syntézy adenosintrifosfátu).

Dále jsou v případě léčby nimesulidem popisovány závažné kožní reakce, gastrointestinální toxicita, potenciace křečí a kolitida u pasivních kuřáků [39].

Algoritmy použití nimesulidu v léčbě akutní bolesti:

• Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer – terapeutické pokrytí základní akutní bolesti se zánětlivou složkou (bolesti zubů, dysmenorea, bolest po drobných traumatech, akutní dorsalgie);
• Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus paracetamol 1 000 mg při bolestech (max. 3 g denně) – bolesti zubů, neuralgické ataky, lumbago, akutní cervikalgie, drobná traumata a malé chirurgické zákroky;
• Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus paracetamol 1 000 mg denně (max. 3 g denně) plus tramadol 200 mg (100–300 mg) jednou denně při zhoršení bolestí – akutní dorsalgie a cervikalgie, středně závažné pooperační a posttraumatické stavy, intenzivní neuralgie;
• Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus morfin 10 mg s.c. dle potřeby – posttraumatické a pooperační stavy se středně silnou až silnou bolestí.

Závěr

Použití nimesulidu je omezeno pouze na léčbu akutních bolestí, chronické podávání nimesulidu postupem „non lege artis“ není doporučeno našimi ani evropskými regulačními autoritami. Výhodou podání nimesulidu je rychlý nástup účinku, dokumentovaná vysoká účinnost v léčbě akutní bolesti, dobrá tolerance, nízký stupeň alergických reakcí a minimální ovlivnění krevní srážlivosti.