Nová antiagregancia a antikoagulancia ve světle doporučených postupů EKS 2012 pro léčbu pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseku ST

Nová doporučení Evropské kardiologické společnosti (EKS) z roku 2012 týkající se farmakoterapie pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseku ST shrnují nové poznatky o antiagregační a antikoagulační léčbě. Upřesňují postavení prasugrelu, tikagreloru a rivaroxabanu v léčbě akutního koronárního syndromu a zároveň otevírají mnohé, dosud nezodpovězené otázky. Na konci přehledu jsou nastíněny další možné směry antitrombotické léčby a limitace z pohledu medicíny založené na důkazech.

Protidestičková léčba u primární PCI

Pacientům s infarktem myokardu s elevacemi úseku ST (STEMI), kteří jsou léčeni katetrizačně – tzv. primární perkutánní koronární intervencí (PCI), má být podána duální protidestičková léčba (DAPT) kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a blokátorem receptoru pro adenosindifosfát (ADP), co nejdříve je to možné před intervencí, spolu s parenterální antikoagulací (tab. 1). Žádná studie dodnes nesrovnávala zahájení DAPT před hospitalizací a za hospitalizace, stejně tak jako její začátek před nebo při primární PCI, nicméně tato praxe vychází z logické úvahy, že čím dříve je lék podán, tím dříve nastupuje jeho účinek.

ASA má být podána perorálně (150–300 mg), čímž je dosaženo maximální inhibice agregace krevních destiček zprostředkované tromboxanem (TXA2). U pacientů, u kterých není možné perorální podání, lze ASA podat jako alternativu intravenózně. Pro dávku při intravenózním podání existuje málo dat, ale farmakologická data naznačují, že nižší dávka než u perorálního podání může zabránit inhibici prostacyklinu při zachované inhibici TXA2, a proto je pro intravenózní podání preferována bolusová dávka 80–150 mg.

Upřednostňovanými blokátory ADP receptorů jsou prasugrel (nasycovací dávka 60 mg p.o., udržovací dávka 10 mg) nebo tikagrelor (nasycovací dávka 180 mg p.o., udržovací dávka 90 mg 2krát denně); tato léčiva mají rychlejší nástup účinku, vyšší účinnost a ve velkých klinických studiích prokázala superioritu proti klopidogrelu [1, 2].

Ve studii TRITON-TIMI 38 (TRial to as-sess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN
with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) prasugrel snížil složený cílový ukazatel (kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu – IM, cévní mozková příhoda – CMP) u pacientů, kteří nebyli předléčeni klopidogrelem a podstoupili ať už primární, nebo sekundární PCI pro STEMI, nebo intervenčně léčený středně až vysoce rizikový infarkt myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI), tab. 2. V celém souboru byla zaznamenána významně vyšší frekvence velkého krvácení definovaného ze souboru studií TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), které nebylo spojeno s chirurgickou revaskularizací – bypassem věnčitých tepen (CABG, coronary artery bypass graft). Avšak v podskupině pacientů se STEMI léčených primární nebo sekundární PCI snížení frekvence ischemických komplikací jasně převažovalo nad rizikem vyššího krvácení [3]. Prasugrel je kontraindikován u pacientů s předchozí CMP/tranzitorní ischemickou atakou (TIA). Obecně není doporučena léčba u pacientů starších 75 let či s nízkou tělesnou hmotností (< 60 kg), kde – kvůli vyššímu výskytu krvácení – byl výsledný účinek neutrální. Evropská doporučení u těchto pacientů uvádějí stejnou nasycovací dávku, ale udržovací dávku sníženou na 5 mg, byť pro tento postup neexistují žádná data a pro léčbu u těchto skupin pacientů existují alternativní blokátory ADP receptorů.

Ve studii PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) tikagrelor snižoval složený cílový ukazatel (kardiovaskulární mortalita, IM, CMP) a rovněž kardiovaskulární mortalitu u pacientů jak předléčených, tak nepředléčených klopidogrelem, jak se STEMI (léčených primární PCI), tak se středně či vysoce rizikovým NSTEMI, kteří byli léčeni jak intervenčně, tak konzervativně [1, 2]. Ačkoliv nebyl významný rozdíl v celkovém (PLATO definovaném) velkém krvácení mezi skupinou léčenou tikagrelorem a klopidogrelem, frekvence krvácení bez vztahu k CABG (definovaném jak PLATO, tak TIMI krvácením) byla vyšší ve skupině léčené tikagrelorem. V podskupině pacientů se STEMI však léčebný přínos převažoval (tab. 3) [4]. Tikagrelor může způsobovat na začátku podávání přechodnou dušnost, která však nebyla spojena s morfologickým či funkčním postižením plic a pouze výjimečně vedla k přerušení léčby [5]. Podávání tikagreloru může být během prvního týdne léčby též spojeno s asymptomatickou bradykardií. Žádné z účinnějších léčiv (prasugrel, tikagrelor) není doporučeno u pacientů s anamnézou hemoragické CMP nebo u pacientů se středním až těžkým jaterním postižením.

Jestliže není dostupný ani prasugrel, ani tikagrelor (nebo pokud jsou kontraindikovány), doporučeným blokátorem ADP receptorů je klopidogrel. Ten však nebyl ve studiích testován v indikaci STEMI a doporučená nasycovací dávka (600 mg p.o.) vychází z výsledků studie OASIS 7 (Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions) [6], kde použití vyšší nasycovací dávky 600 mg prokázalo klinický přínos u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) plánovaných k časné koronární intervenci (do 72 hodin) – tedy nikoliv u pacientů se STEMI podstupujících primární PCI. Extrapolace pro skupinu pacientů se STEMI vychází z konsenzu expertů. Předléčení vysokou dávkou klopidogrelu bylo též superiorní v laboratorních i observačních studiích [7, 8]. Všechny blokátory ADP receptorů musí být používány obezřetně u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo se signifikantní anémií.

Protidestičková léčba v subakutní fázi STEMI

Kyselina acetylsalicylová

Na základě znalostí ze sekundární prevence [9] je podávání ASA indikováno u pacientů se STEMI do konce života. Její dávka je předmětem debat. Velká randomizovaná studie CURRENT/OAISIS 7 (Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS) neprokázala v prvních dnech léčby rozdíl v tvrdých cílových ukazatelích při srovnání nízké dávky ASA (75–100 mg denně) s relativně vyššími dávkami (300–325 mg denně) [6]. Při podávání nižších dávek však prokázala nižší výskyt gastrointestinálního krvácení. Pro dlouhodobou léčbu je proto doporučena dávka 75–100 mg denně. Data ze studia destičkové agregace naznačují, že rychlý destičkový obrat u pacientů s diabetem mellitem může vyžadovat vyšší dávku či častější dávkování k dosažení účinné blokády agregace [10], ale klinická data podporující tuto strategii nemáme. Nemocní s hypersenzitivitou k ASA mohou podstoupit desenzibilizaci a dále lék užívat doživotně [11–14]. Pacienti se skutečnou intolerancí mohou být v sekundární prevenci alternativně léčeni klopidogrelem (75 mg denně) [15].

Doba trvání DAPT po STEMI

DAPT kombinací ASA a blokátoru ADP receptoru (klopidogrel, prasugrel nebo tikagrelor) je u pacientů po STEMI léčeném primární PCI doporučena po dobu 12 měsíců. Výsledky některých studií naznačují, že není přínos z prodloužení duální antiagregační léčby za šest měsíců ve srovnání s 12 měsíci po implantaci DES (drug eluting stent) z hlediska výskytu ischemických příhod či trombózy stentu.

Tyto studie však zahrnovaly malý počet pacientů se STEMI a tato indikace spíše souvisí s prevencí trombózy stentu, než s indikací v sekundární prevenci [16]. Je zřejmé, že po implantaci stentu u pacientů s AKS léčených katetrizační intervencí, zvláště u STEMI, prodloužení duální antiagregace snižuje riziko trombózy stentu, reinfarktu a snižuje kardiovaskulární mortalitu. Na základě současných poznatků je tedy doporučena léčba DAPT po AKS po dobu 9–12 měsíců, u pacientů se STEMI léčených primární PCI po dobu 12 měsíců (sekundární prevence), nejméně však po dobu jednoho měsíce u pacientů po implantaci BMS (bare metal stent) a 6 měsíců u pacientů po implantaci DES (prevence trombózy stentu). V tomto duchu je třeba informovat jak pacienty, tak ošetřující lékaře, aby nedošlo k předčasnému ukončení léčby.

U pacientů se STEMI s fibrilací síní a nutností trvalé antikoagulace po primární PCI je doporučena trojkombinační léčba (triple therapy) kombinací ASA, blokátorem ADP receptorů a warfarinem ke snížení rizika tromboembolismu u fibrilací a zároveň ke snížení rizika trombózy stentu. Nicméně tento postup je spojen s vyšším rizikem krvácení a je předmětem řady kontroverzí [17].

Protektivní podávání inhibitorů protonové pumpy je indikováno zvláště u pacientů s anamnézou krvácení do gastrointestinálního traktu nebo s více rizikovými faktory pro toto krvácení (vyšší věk, současná nutnost antikoagulace, léčba kortikosteroidy, nesteroidními antiflogistiky včetně vysokých dávek ASA, infekce Helicobacter pylori). Nová antiagregancia nevykazují farmakokinetickou interakci s inhibitory protonové pumpy a studie nepotvrdily obavu, že by tato interakce přítomná při podávání klopidogrelu měla větší význam v klinické praxi [18]. V každém případě je nutné minimalizovat nebezpečí vzniku krvácení, a proto je protektivní podání těchto inhibitorů plně indikováno a jejich přínos převažuje nad diskuzí o případných farmakokinetických interakcích.

Kombinanční léčba novými antikoagulancii a DAPT

Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 (Anti Xa Therapy to Lower cardiovascular events in Addition to Standard therapy in subjects with Acute Coronary Syndrome – Thrombolysis in Myocardial Infarction 51) studovala kombinaci rivaroxabanu, ASA a klopidogrelu u pacientů po AKS [19]. Nízká dávka rivaroxabanu (2,5 mg 2krát denně) snižovala složený cílový ukazatel (kardiovaskulární mortalitu, IM a CMP), ale též celkovou mortalitu. Zajímavé je, že snižovala o třetinu výskyt trombózy stentu. Cenou za to bylo trojnásobné zvýšení výskytu závažných krvácení, která nebyla spojena s CABG, a to včetně mozkových krvácení. Při sečtení přínosu (primární cílový ukazatel) a odečtení rizika (krvácení) získáme v absolutních počtech zisk pouhých 0,2 %, což je klinicky prakticky zanedbatelné. Dalším poznatkem je, že vyšší dávka rivaroxabanu dále nezvyšovala léčebný přínos, ale zvyšovala výskyt závažných krvácení. Tato studie netestovala kombinaci rivaroxabanu s prasugrelem či tikagrelorem, která by byla pravděpodobně spojena jen s dalším zvýšením rizika krvácení. Studie APPRAISE-2 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events-2) [20] přínos kombinace vysoké dávky apixabanu a DAPT s klopidogrelem ve vysoce rizikové populaci pacientů s AKS neprokázala vůbec, naopak ve skupině s apixabanem byl vyšší výskyt krvácení.

Nakonec byly též testovány přípravky darexaban a dabigatran ve fázi II u pacientů po AKS [21, 22], které prokázaly při zvyšování dávky zvýšený výskyt krvácivých komplikací bez snížení počtu ischemických příhod. Ze souhrnu těchto poznatků vyplývá, že postavení nových antikoagulancií v kombinaci s DAPT zůstává nejasné. Přínos nízké dávky rivaroxabanu v kombinaci s DAPT ke snížení celkové mortality je zajímavý, nicméně možnost jeho využití v obecné populaci není jednoznačná.

Závěr

Tolik tedy výňatek z Doporučených postupů pro léčbu STEMI Evropské kardiologické společnosti z roku 2012 [23]. Dynamika a rychlý rozvoj poznatků jsou dokumentovány tím, že od zveřejnění postupů byla publikována celá řada dalších studií a některé z nich nastíněné otázky minimálně částečně zodpověděly. Na prvním místě je třeba zmínit studii WOEST [24], která se zabývala otázkou trojkombinační léčby (ASA, klopidogrel, warfarin) u pacientů s nutností antikoagulace, u kterých byl v rámci PCI implantován stent. Je třeba podotknout, že se nejednalo o pacienty s AKS, což je velkou limitací, a výsledky nelze extrapolovat pro pacienty s AKS. S vědomím těchto faktů lze říci, že duální terapie zahrnující warfarin a klopidogrel je z hlediska výskytu ischemických příhod stejně účinná a z hlediska rizika krvácení bezpečnější než trojkombinační léčba. Otázkou, zda tento závěr platí i pro pacienty s AKS, se tato studie nezabývala.

Tuto práci zmiňuji i z jiného důvodu, a to v souvislosti s předmětem kontroverzních debat mezi experty o postavení jednotlivých složek antiagregační a antikoagulační léčby v prevenci ischemických příhod. S narůstající agresivitou antitrombotické léčby a díky příchodu nových antiagregancií (prasugrel a tikagrelor) a antikoagulancií (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) včetně jejich různých kombinací se zdá, že se potýkáme s tím, co je některými experty nazýváno tzv. hemokoagulační stabilitou. Znamená to, že organismus se už není schopen vyrovnat s takto agresivním antitrombotickým zásahem a dochází k nárůstu výskytu krvácení, aniž by docházelo k dalšímu snížení výskytu ischemických příhod. A v tomto bodě vyvstává otázka, u které složky antitrombotické terapie můžeme snížit dávkování či ji odebrat, abychom opět dosáhli takové rovnováhy mezi rizikem vzniku ischemických příhod a rizikem výskytu krvácení, kdy by léčba byla maximálně účinná za cenu ještě přijatelného rizika krvácení. Toto považuji v současnosti za nejdůležitější téma v diskusích o dalším směru vývoje antitrombotické léčby.

Svízelná je též odpověď na otázku, která je však předmětem denní klinické praxe – který z výše uvedených přípravků či jakou jejich kombinaci podat kterému pacientovi. Opět se setkáváme s problémem, jenž v současnosti prakticky nemá řešení. Při léčbě novými antitrombotiky je výskyt ischemických komplikací mezi jednotlivými léky prakticky srovnatelný, takže z důvodu statistické průkaznosti by studie musely zahrnovat tak obrovský počet pacientů, že je to z ekonomických důvodů nereálné. Zároveň se z pochopitelných příčin obtížně hledá sponzor pro vzájemné srovnání dvou léků (tzv. head-to-head), nemluvě o jejich kombinacích. A je otázkou, zda akademické instituce disponují takovými finančními prostředky, které by toto umožnily. Při možném počtu kombinací a při zachování principů léčby založené na důkazech se jeví zodpovězení výše nastíněných otázek v dohledné budoucnosti spíše jako nereálné. V současnosti se při nepřímé analýze dat dá alespoň říci, že ASA je stejně účinná jako klopidogrel (doklad ze studie CAPRIE jen u chronických forem ischemické choroby srdeční), nové reverzibilní i ireverzibilní blokátory ADP receptorů – díky efektu u zhruba 30 % nemocných neodpovídajících na klopidogrel – jsou účinnější než klopidogrel (doloženo jen pro AKS).

Pouze dokumentační charakter má z hlediska složitosti celé problematiky zcela recentní souhlasné stanovisko Evropské lékové komise (European Medicines Agency‘s Committee for Medicinal Products for Human Use) k indikaci rivaroxabanu v kombinační léčbě s DAPT u AKS a (prozatím) odmítnutí téhož Americkou lékovou komisí (Food and Drug Administration), přestože oběma komisím byly poskytnuty identické podklady ze studie ATLAS ACS 2-TIMI 51.

Přes všechna výše zmíněná úskalí postupuje výzkum v této oblasti velmi rychle kupředu a v dalších letech se lze nadít velkých změn v antitrombotické léčbě nejen AKS. Navíc bude velmi zajímavé sledovat, zda dojde ke vzkříšení myšlenky kombinace antiagregační a antikoagulační léčby v sekundární prevenci při použití nových přípravků.