Nová aplikační cesta inzulinu – inhalační inzulin

Inhalační inzulin představuje novou aplikační formu inzulinu, která se svými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi blíží inzulinovým analogům. Oproti subkutánní aplikaci je však jeho biologická dostupnost nižší, a proto je nutné podávat ho ve vyšších dávkách. Zvýšení dostupnosti inzulinu řeší výrobci pomocí stimulátorů absorpce a různými formami aplikátorů, kterými je inhalační inzulin podáván nejčastěji jako suchý prášek nebo jako aerosol. Pro rychlý nástup účinku má inhalační inzulin výrazný vliv na postprandiální glykémie. Ve srovnávacích studiích se subkutánním inzulinem bylo při léčbě inhalačním inzulinem dosaženo lepší nebo stejné kompenzace diabetu. Nižší frekvence a tíže hypoglykémií oproti ostatním rychle působícím inzulinům zlepšuje kvalitu života pacientů, což se pozitivně odráží na jejich další spolupráci s lékaři. Inhalační inzulin je vhodný jak pro terapii diabetiků 1. typu, včetně dětských pacientů, tak i diabetiků 2. typu. S aplikací inhalačního inzulinu nemají problémy ani staří lidé. Indikační omezení existují zejména pro pacienty s plicním onemocněním a srdeční insuficiencí. Hlavním nežádoucím účinkem je kašel, který často při správné aplikaci mizí. Vyloučí-li dlouhodobé klinické studie, že by vyšší hladina protilátek proti inhalačnímu inzulinu či růstové stimulační účinky na plicní tkáň byly klinicky významné, pak se zcela jistě inhalační inzulin stane vhodnou alternativou k subkutánní formě podávání.

Terapeutická éra léčby diabetu parenterálně aplikovaným inzulinem začala v lednu 1922. V dalších 80 letech se vědci zasloužili o mnoho poznatků o struktuře molekuly inzulinu, patofyziologii diabetu, o principech sekrece inzulinu, o mechanismech citlivosti či rezistence na inzulin a zaměřili se samozřejmě také na vývoj nových typů inzulinu, které lépe postihují rychlý vzestup a následný pokles postprandiální glykémie. V současné době jsou tak v běžné klinické praxi dostupná vedle humánních inzulinů i inzulinová analoga s velmi rychlým nástupem účinku, či naopak působící dlouhodobě, která mají farmakokinetické vlastnosti odlišné od lidského inzulinu. Jejich kombinací je možné nastavit takový inzulinový režim, který velmi dobře imituje fyziologickou sekreci tohoto hormonu.

Dvě velké studie (DCCT a UKPDS) jednoznačně prokázaly, že intenzifikovaná inzulinová léčba, indikovaná u diabetiků 1. typu (DM1), ale i u části pacientů s diabetem 2. typu (DM2), vede k lepší kompenzaci diabetu a tím k lepší prognóze ve smyslu dlouhodobých komplikací diabetu [1, 2]. Přestože je mnoho diabetiků na intenzifikovaný inzulinový režim převedeno, jejich kompenzace není dostatečná. Častým důvodem je nedostatečná spolupráce (compliance) pacienta zapříčiněná strachem z bolesti při vpichu, odmítáním inzulinu, strachem z hypoglykémie, nepohodlím vznikajícím aplikací inzulinu, někdy změnou zaměstnání nebo životního stylu, přírůstkem hmotnosti atd. Proto se v podstatě již od objevu inzulinu pátrá po jiné aplikační cestě, než je parenterální. Zkoušela se absorpce přes různé epiteliální povrchy, např. orální (bukální, sublinguální) i nosní sliznici [3]. Úspěch nepřinesly ani pokusy s absorpcí přes gastrointestinální trakt, kde probíhá rychlá degradace polypeptidu inzulinu jednak v kyselém prostředí žaludku, jednak trávicími enzymy v tenkém střevě. Epitel traktu navíc tvoří účinnou bariéru proti prostupu inzulinu. Neúspěšné byly i pokusy s aplikací inzulinu na rektální sliznici, která má sice výhodnou drenáž vstřebávaných látek do jater, avšak využitelnost inzulinu z této oblasti velmi kolísá. Vstřebává se nepravidelně a jen ve velmi nízkém množství, stejně jako z poševní sliznice, spojivkového vaku a povrchu kůže. Ani mnohé technologie, jako je iontoforéza, ultrazvuk a různé nosiče, zatím dostatečně nezvýšily biologickou dostupnost inzulinu z alternativních cest aplikace. Nelze také přehlédnout výrazné lokální reakce při alternativních způsobech aplikace.

Situaci neřeší ani transplantace pankreatu nebo izolovaných Langerhansových ostrůvků. Tyto metody jsou vzhledem k počtu dárců limitovány na velmi omezený počet pacientů v terminální fázi chronické renální insuficience. Všichni pacienti pak musí být dlouhodobě léčeni imunosupresní léčbou, která není zcela bez vedlejších účinků.

Plicní cesta aplikace inzulinu je vlastně první v praxi využitelnou alternativou k subkutánnímu podávání inzulinu. Zájem o tuto formu vzrostl po roce 1970, ale významnějších úspěchů bylo dosaženo až po roce 1990. V poslední dekádě přibývá stále více farmakodynamických a farmakokinetických studií, které ukazují, že inhalační inzulin má dokonce fyziologičtější profily než konvenční inzulinové režimy, byť s inzulinovými analogy. Zdá se být bezpečnější a je i lépe tolerován než inzulinová analoga, jak prokázala clampová studie [3]. Použitím inhalátoru se zvyšuje pohodlí pacienta při aplikaci, protože se inhalací odbourají tři preprandiální vpichy rychle působícího inzulinu [5, 6].

Plíce se svým povrchem okolo 140 m2, 1000krát větším než např. nosní sliznice, jsou velmi atraktivním místem pro absorpci více typů látek, mezi nimi i inzulinu [7]. Plicní alveoly, kterých je ve zdravých plicích kolem 300 milionů, jsou kryty velmi tenkou vysoce permeabilní membránou z epiteliálních buněk. Pro absorpci je významné také bohaté prokrvení, velká imunologická tolerabilita plicní tkáně a malá lokální degradace inzulinu. Depozici inhalovaných látek do plic ovlivňuje mnoho faktorů – velikost částic, tzv. aerodynamický diametr, jejich povrchová morfologie, náboj, rozpustnost, hydrofilie, rychlost a objem nádechu. Optimální velikost aerosolových částic je 1,5–2,5 mm. Větší částice se vychytávají většinou výše v tracheobronchiálním stromu nebo v orofaryngeální oblasti.

Biologická dostupnost inhalačního inzulinu je 10–16 %, i když údaje o inzulinu Technosphere hovoří o dostupnosti nad 40 % [8]. Efekt jedné jednotky inhalačního inzulinu odpovídá jedné jednotce subkutánního inzulinu, avšak obsahuje několikanásobně vyšší množství inzulinu.

Nižší biologickou dostupnost inhalačního inzulinu se snaží odstranit různé stimulátory absorpce, kterými jsou např. surfaktanty, žlučové soli, chelátory, alkohol a některé mastné kyseliny. Také různé bioadhezivní systémy – gely, filmy a absorpční náplasti – umocňují jeho průnik do krevního řečiště. Absorpci může ovlivnit i hloubka dýchání. Při povrchním dýchání se snižuje absorpce inhalačního inzulinu až na 40 % a zvyšuje se při hlubokém inspiriu až na 80 % oproti běžnému nádechu. Také série hlubokých usilovných nádechových manévrů 30 minut před aplikací inhalačního inzulinu zvyšuje jeho absorpci. Významné je zjištění, že intraindividuální variabilita vstřebávání je velmi podobná u inhalačního i subkutánního inzulinu.

Znalost farmakokinetiky a farmakodynamiky různých typů inhalačních inzulinů pomáhá určit jejich postavení v současných terapeutických inzulinových režimech.

Plicní alveolo-kapilární membrána je velmi tenká, a proto umožňuje, že po inhalaci přestupuje inzulin rychle do krve. Dosahuje tak i ve srovnání s rychle působícími analogy nebo subkutánně aplikovaným inzulinem rychlého nástupu účinku [9], k vrcholu koncentrace dospěje za 15–45 minut [4, 10]. Hladina v krvi klesá u tohoto typu inzulinu o něco pomaleji ve srovnání se subkutánní cestou aplikace, tím má i delší dobu působení [11]. Lépe napodobuje fyziologický stav produkce a účinku inzulinu v závislosti na požití potravy. Ve srovnání se subkutánním inzulinem se při aplikaci těsně před jídlem lépe synchronizuje s absorpcí jídla, má často nejen lepší spektrum postprandiálních, ale i lačných glykémií a méně nežádoucích účinků než subkutánní inzulin. Inhalační inzuliny se vzhledem k nástupu účinku aplikují pouhých 10 minut před jídlem. Rychlým nástupem účinku a tím výrazným vlivem na vzestup postprandiální glykémie tvoří alternativu ke krátkodobým inzulinovým analogům. Frekvence a tíže hypoglykémií při aplikaci inhalačního inzulinu je většinou nižší nebo srovnatelná s léčbou subkutánním inzulinem u diabetiků jak 1. typu, tak 2. typu [12].

Kompenzace diabetu byla při terapii inhalačním inzulinem ve třech prandiálních dávkách v kombinaci s jednou dávkou dlouhodobě působícího inzulinu na noc srovnatelná nebo lepší než při terapii humánními inzuliny nebo analogy jak u diabetiků 1. typu [5, 13], tak u pacientů s diabetem 2. typu [12, 14–16].

U intenzifikovaného inzulinového režimu se často potýkáme se vzestupem hmotnosti. Při aplikaci inzulinu inhalační cestou ve třech denních dávkách se hmotnost nelišila od hodnot na počátku ročního sledování, nebo byla nižší na rozdíl od léčby subkutánním inzulinem, kde byl zaznamenán nárůst [5, 13].

Inzulin patří mezi růstové stimulační faktory, existují proto obavy z jeho dlouhodobého působení na plicní tkáň, i když se tento jev dá hodnotit zatím jen předběžně. Nejsou k dispozici klinické studie s dostatečně dlouhou dobou sledování, neboť se začaly realizovat vlastně až po roce 1990. Zatím se však zdá, že ke změnám plicní tkáně nedochází [12].

Existují dále dohady, zda a do jaké míry by mohly být u pacientů s plicními chorobami problémy s absorpcí inhalačního inzulinu. Pro pacienty s obstrukcí dýchacích cest a intersticiálními plicními procesy bude ale nejspíše intrapulmonální aplikace inzulinu méně vhodná. Astmatici totiž absorbují méně inhalačního inzulinu oproti kontrolním osobám, a musí tedy inhalovat vyšší dávky [17]. Astma ovlivňuje kinetiku inhalačního inzulinu celkovou plicní funkcí – stavem plicní tkáně, bronchiální reaktivitou, průsvitem bronchů, architekturou plicní tkáně i hypersekrecí hlenu v dýchacích cestách. Bude nutné zaměřit se i na změny plicních funkcí u diabetiků, neboť bylo zjištěno, že po delší době trvání diabetu existují i u nich určité odchylky.

Dalším faktorem ovlivňujícím absorpci inhalačního inzulinu je kouření. I přes veškerou zdravotní osvětu je i mezi diabetiky velké procento kuřáků. Kouření zesiluje a urychluje absorpci a nástup účinku inhalačního inzulinu a zkracuje poločas maximálního účinku patrně z více důvodů [17]. Zvyšuje totiž permeabilitu alveolárně-kapilární bariéry, perfuzi plic. Antioxidační schopnost povrchu plic klesá a dochází k porušení funkce surfaktantu. Přestože u akutních kuřáků se inzulin absorbuje rychleji, nedochází k silnějšímu účinku na glykemické profily v porovnání s nekuřáky. Vysvětluje se to jednak inzulinovou rezistencí u kuřáků, popisovanou jako reakce na vyšší peak hladiny inzulinu po inhalaci, jednak možnou indukcí enzymů metabolizujících některé látky, mezi nimi i inzulin. Výsledkem je pak snížení účinnosti inhalačního inzulinu a nutnost zvyšování dávky u kuřáků. Proto se při aktivním kuřáctví nebo naopak po přerušení kouření doporučuje dávku inzulinu upravit. Kuřáci tedy absorbují větší množství inhalovaného inzulinu, absorbují ho rychleji, ale i k eliminaci inzulinu dochází s větší rychlostí. Nicméně při akutním kouření (3 cigarety těsně před inhalací) se tento efekt ruší, patrně konstrikcí buněk hladké svaloviny dýchacích cest a tím i změnami v distribuci a absorpci inhalačního inzulinu. Také při subkutánně podávaném inzulinu kouření jeho absorpci snižuje, patrně vazokonstrikcí cév podkoží.

Za jeden z dalších faktorů, které mají vliv na absorpci inzulinu, se udává i věk [18]. Staří lidé (> 65 let) potřebují více inhalačního inzulinu, aby bylo dosaženo stejného účinku, než skupina mladších pacientů (> 18–45 let).

Existuje dosud málo dokladů o místních nežádoucích reakcích jiných, než je dráždivý kašel spojený s inhalací, který se vyskytuje v 10–25 % případů [12]. Ten se zčásti dá odstranit zaučením v aplikaci inhalátoru a správným nádechem. Velmi pozitivní je, že nebyl prokázán žádný vliv dlouhodobého užívání inhalačního inzulinu na reaktivitu průdušek [19].

Mezi další nežádoucí účinky, které mohou nastat při suprafyziologické koncentraci inzulinu v plicích, patří edém plic. Byl popsán v ojedinělých případech u pacientů se srdeční insuficiencí nebo nějakou formou plicního onemocnění (astma, chronická obstrukční choroba plicní aj.).

Již dlouho je známo, že inzulin má růstové stimulační vlastnosti a mohl by tak svým účinkem na bronchiální strom maskovat plicní obstrukci při astmatu. Imunogenicita inhalačního inzulinu je další důležité hledisko, které je nutné vzít v úvahu, přestože plicní tkáň má vysokou imunotoleranční schopnost. Byla prokázána vyšší tvorba protilátek proti inhalačnímu inzulinu ve srovnání se subkutánním podáváním [12, 20]. Klinický dopad zvýšené tvorby protilátek a růstových stimulačních účinků inhalačního inzulinu na plicní tkáň je nutno upřesnit v dlouhodobých studiích.

Aplikátory, které jsou řešeny tak, aby byly vhodné pro všechny skupiny diabetiků od dětských po pokročilé věkové kategorie, vyvíjí řada firem (obr. 1).

Většina recentních klinických zkušeností s inhalačním inzulinem je s jeho použitím ve formě suchého prášku Nektar/Exubera inhalátor (Nektar Therapeutic Inc., San Carlos, CA, Aventis Bridgewater, NJ, Pfizer, NY). Jinou variantou je tekutý aerosol inhalovaný prostřednictvím AERx‚ Insulin Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, Novo Nordisk A/S, Copenhagen, Denmark, nebo Aerodose‚ Inhaler – Aerogen Inc., Sunnyvale, CA, USA). Další inhalační technologie představují modifikované inzulinové částice inhalované prostřednictvím AIRTM Pulmonary Drug Delivery System (Advanced Inhalation Research Alkermes, Cambridge, MA, Eli Lilly, Indianapolis) nebo jako inzulin navázaný na určitém typu nosiče, TechnosphereTM insulin (Mannind Biopharmaceuticals, NY, USA) [3, 14, 21].

Závěr

Potvrdí-li se dlouhodobá bezpečnost a spolehlivost inhalačního inzulinu, bude inhalace první nesubkutánní dobře tolerovanou neinvazivní cestou aplikace vhodnou pro široké terapeutické použití u pacientů s DM 1 i 2, ale jistě také pro starší věkové kategorie a dětské pacienty. Inhalační inzulin může zlepšit kvalitu života [22] a adherenci pacienta k léčbě, se kterou se velmi často setkáváme při nutnosti subkutánní aplikace inzulinu. Intenzifikovaná terapie inhalačním inzulinem preprandiálně v kombinaci s dlouhodobě působícím inzulinem nebo analogem v jedné dávce na noc v sobě spojuje dobrý účinek na postprandiální glykémie a snížené riziko nočních hypoglykémií.

Avšak nižší biologická dostupnost a tudíž nutnost vyšší dávky inhalačního inzulinu oproti subkutánní aplikaci nás nejspíše donutí vzít v úvahu i ekonomické hledisko spojené s náklady na léčbu. Na jedné straně zvažujeme vyšší cenu spojenou s nízkou biologickou dostupností inhalačního inzulinu, a na druhé straně větší komfort pacienta spolu s jeho lepší adherence k léčbě, která je základem pro dobrou kompenzaci diabetu a tím následné zabránění vzniku nebo alespoň omezení diabetických komplikací. Rozhodující pro přijetí inhalačního inzulinu do běžné klinické praxe bude asi následující desetiletí, kdy se dle ekonomů má finanční objem trhu s inhalačním inzulinem rozrůst na několik miliard dolarů. Nadějí pro diabetické pacienty je nejen vývoj nových druhů inzulinů a nových způsobů aplikace, ale hlavně výzkum v oblasti buněčné biologie a genetiky, jehož cílem je úplná nezávislost na exogenně podávaném inzulinu.