Nová doporučení léčby metastatického kolorektálního karcinomu
Souhrn:
Kolorektální karcinom je jedno z nejčastějších nádorových onemocnění ve vyspělých zemích, a to včetně České republiky. V posledních deseti letech se pro-gnóza nemocných i s metastatickým onemocněním (mCRC) rapidně zlepšila. Do terapeutických režimů vstoupilo několik významných nových léčivých přípravků. Proto byl již v roce 2014 na 16. světovém kongresu o gastrointestinálních nádorech (WCGC) vznesen požadavek na aktualizaci doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu mCRC, a to především pro ty případy, kde nelze provést kompletní resekci primárního tumoru a metastáz.
Výsledky dvouletého úsilí byly představeny na letošním WCGC, který se konal v červnu 2016 v Barceloně.
Z mnohastránkového dokumentu přinášíme základní přehled doporučených postupů. Kompletní text je publikován v Annals of Oncology 0: 1–38, 2016 (doi: 10.1093/annonc/mdw235), který je dostupný v on‑line verzi.
Doporučení vzniklo jako konsenzus při diskuzi jednotlivých odborníků – členů pracovních skupin pro jednotlivé oblasti diagnostiky a léčby mCRC. Jejich úkolem bylo provést literární rešerši a na základě síly doporučení podle pravidel evidence based medicine a vlastních zkušeností doporučit optimální postupy. Guidelines obsahují celkem 21 složených bodů.
Molekulární patologie a biomarkery (Doporučení 1–9)
Potvrzení diagnózy je nutné provést rentgenologicky a histologickým vyšetřením bioptického vzorku nádoru, a to ještě před zahájením léčby. Je lépe získat větší počet malých vzorků (ideálně 10). Materiál by měl být zpracován a zmražen pro nové další analýzy a molekulární testování. Způsob optimální fixace a konzervace, aby nedošlo k degradaci bílkovin a nukleových kyselin, je stále předmětem diskuze. Obecně se uznává fixace 4% formaldehydem po dobu 6 hodin až 48 hodin.
V dalším postupu hraje zásadní roli patolog. Ten posoudí kvalitu odebraných vzorků a jejich způsobilost k další analýze (DNA, RNA, mutace KRAS a BRAF). Je nutné upozornit, že až 30 % buněk odebraných vzorků není reprezentativních pro celý nádor, zejména při použití Sangerova sekvenování. Při nízkém obsahu nádorových buněk ve vzorcích mají patologové k dispozici speciální metody, které zvýší koncentraci nádorových buněk ve vyšetřovaném materiálu (na více než 50 %).
Pokud je primárně provedena resekce tumoru, pak je v 80 % případů k dispozici dostatek reprezentativní tkáně mCRC. Při testování stavu mutace KRAS dávají však často vyšetření primárního tumoru, metastáz a lymfatických uzlin opačné výsledky (4–32 %). V případě neshod se za základní údaj považuje vyšetření primárního tumoru. Jen při nedostupnosti vzorků z primárního ložiska je možné použít k vyšetření metastázy a lymfatické uzliny.
Vyšetření biomarkerů KRAS má zásadní prediktivní hodnotu pro účinnost anti‑EGFR přípravků (cetuximab a panitumumab). Data pocházejí ze studií PRIME a CRYSTAL, které zkoumaly účinnost dvou zmíněných monoklonálních protilátek v kombinaci s terapií s oxaliplatinou. Laboratoře, které provádějí testování biomarkerů, by měly být akreditované s dostatečným počtem vyšetřených vzorků za jednotku času.
Testování na mutaci BRAF by mělo být provedeno současně s testováním na stav biomarkeru KRAS. Instabilita genetických vlastností mCRC (MSI) je přítomna u malého počtu nemocných (4–8 %) a může být užitečná pro predikci lepší prognózy i pro úspěšnost použití určitých terapeutických postupů u mCRC.
Dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) je klíčovým enzymem degradace 5‑florouracilu a kapecitabinu. Je známo mnoho variant tohoto enzymu. Jeho deficience může být spojena s vyšší toxicitou léčby uvedenými přípravky. Vyšetření stavu DPD je doporučeno, nikoli však v rutinní praxi.
Polymorfismus UDP glukuronyltransferázy rodiny 1, polypeptidu A1, může být příčinou toxicity irinotekanu, což se projeví alterací jaterních funkcí.
Exprese ERCC1 (excision repair cross‑complementation group 1) se vyšetřuje jen v klinických studiích. Její funkce může mít vliv na obnovu poškozené DNA.
Tymidylát syntáza (TS) je primárním místem účinku 5‑FU. Nízká koncentrace TS je prediktivním faktorem vyšší účinnosti 5‑FU, ale její vyšetření není doporučeno pro rutinní praxi.
Další biomarkery nejsou doporučeny k rutinnímu testování (PIK3CA, PTEN, amplifikace HER2, overexprese HER3 a MET, ligandy amfiregulinu, epigregulinu, TGF‑alfa a dalších).
Význam vyšetření počtu cirkulujících nádorových buněk (CTC) zatím není zcela potvrzen, stejně jako vyšetření ctDNA a mikro‑RNA, respektive celého genomu a transkriptomu.
Oligometastatické onemocnění, OMD (Doporučení 10)
Pacienti s oligometastatickým onemocněním by měli standardně dostat systémovou terapii s výjimkou pacientů s ojedinělými metastázami (jaterními, plicními). V těchto případech záleží na resekabilitě ložisek.
Zobrazovací metody (Doporučení 11)
Základním vyšetřením je CT břicha, pánve a hrudníku. Při pochybnostech je žádoucí je doplnit o ultrazvukové vyšetření, magnetickou rezonanci, případně o kombinované vyšetření PET/CT. Použité vyšetření záleží na předpokládané lokalizaci metastáz.
Perioperační terapie (Doporučení 12)
U zcela jasných případů s dobrou prognózou, kdy lze resekovat všechna nádorová ložiska, není perioperační zajištění nutné. U nemocných s nejasnou prognózou se doporučuje podat kombinovanou chemoterapii (FOLFOX nebo CAPOX), stejně tak u nemocných s nejasnou prognózou bez neoadjuvantní terapie.
Konverzní léčba (Doporučení 13)
U pacientů s potenciálně resekabilním tumorem je doporučena neoadjuvantní terapie ke zmenšení nádorových ložisek. O účinnosti konkrétní modality léčby zatím nejsou jasné důkazy. U nádorů s wild‑type KRAS se doporučuje anti‑EGFR léčba v kombinaci s cytotoxickou léčbou (výhodný poměr rizika/benefitu), případně FOLFIRI s bevacizumabem, respektive cytotoxická léčba s bevacizumabem.
U nemocných s mutací KRAS se používá cytotoxická léčba s bevacizumabem, nebo FOLFOXIRI s bevacizumabem.
U všech pacientů je nutné opakovaně ověřovat stav KRAS a možnosti resekability nádorů po každých 12 až 16 měsících terapie, a to v prevenci overtreatment.
Ablativní techniky a lokální ablativní techniky (Doporučení 14 a 15)
Zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o prospěšnosti této léčby, ale může být u určitých pacientů účinná.
U pacientů s neresekovatelnými jaterními metastázami nebo s OPMD mohou být místní ablační techniky úspěšné (termální ablace, SBRT, HDR‑brachyterapie). Volba závisí na zkušenosti terapeutického týmu i na preferencích nemocného.
Embolizace (Doporučení 16 a 17)
U nemocných s menším množstvím jaterních metastáz po selhání chemoterapie může být účinná embolizace (mikročástice s yttriem‑90, chemoembolizace a radioembolizace).
Kompletní cytoredukční a hypertermickou intraperitonenální terapii (HIPEC) lze použít u pacientů s ojedinělými peritoneálními metastázami. Tyto metody by měly být prováděny v centrech, která s nimi mají zkušenosti.
Léčba metastatického onemocnění (Doporučení 18)
Léčba první linie zahrnuje cílenou biologickou léčbu s výjimkou pacientů s kontraindikacemi, což představují přípravky anti‑VEGF v kombinaci s FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI, respektive s cytoredukční terapií (FOLFOXIRI) u nemocných, a to s cílem zmenšení nádorových ložisek u pacientů s mutací BRAF. Monoterapie fluoropyrimidinem náleží pacientům s nesnášenlivostí agresivní léčby.
Anti‑EGFR léčba by měla být použita v kombinaci s FOLFOX/FOLFIRI.
Kapecitabin a bolusová terapie 5‑FU by neměla být kombinována s anti‑EGFR protilátkami.
Udržovací terapie (Doporučení 19)
Pacienti léčení FOLFOX nebo CAPOX s bevacizumabem v indukční fázi léčby by měli setrvat v léčebném režimu po šest cyklů CAPOX nebo osm cyklů FOLFOX. Optimální terapie spočívá v podávání fluoropyrimidinů s bevacizumabem. Monoterapie bevacizumabem není doporučena.
Nemocní na terapii FOLFIRI mohou pokračovat v indukční léčbě minimálně do doby zmenšení nádoru a podle snášenlivosti léčby.
U pacientů na indukční terapii FOLFOXIRI (s bevacizumabem nebo bez něj) může být tato terapie považována za udržovací.
Léčbu je nutné upravovat podle aktuálního stavu nemocného, radiologických nálezů, respektive podle přítomnosti známek progrese.
Léčba druhé linie s přípravky cílené terapie (Doporučení 20)
Pacienti nepředléčení bevacizumabem mohou profitovat z terapie bevacizumabem nebo afliberceptem (antineoangiogenní přípravky) v léčbě druhé linie. Aflibercept by měl být podáván jen s FOLFIRI, a to u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo při léčbě s oxaliplatinou.
Pacienti s progresí při terapii bevacizumabem v první linii mohou být léčeni nadále bevacizumabem, afliberceptem nebo ramucirumabem (v kombinaci s FOLFIRI) – po selhání terapie s oxaliplatinou, respektive monoklonálními protilátkami anti‑EGFR v kombinaci s FOLFIRI/irinotekanem (u wild‑type KRAS a wild type BRAF).
Při rychlé progresi při terapii bevacizumabem by měli být pacienti převedeni na terapii s afliberceptem nebo ramucirumabem (pouze v kombinaci s FOLFIRI) a v případě nemocných s nádory wild‑type KRAS bez předchozí terapie anti‑EGFR přípravky jsou léky volby anti‑EGFR protilátky v kombinaci s chemoterapií.
Léčba třetí linie (Doporučení 21)
U nemocných s nádory KRAS a BRAF wild‑type, kteří nebyli předléčeni anti‑EGFR přípravky, jsou léky volby cetuximab a panitumumab, a to i v monoterapii.
Kombinace cetuximabu s irinotekanem je účinnější než samotný cetuximab u nemocných, jejichž onemocnění je refrakterní na irinotekan.
Nejsou zatím důkazy o tom, že převedení léčby z jednoho na druhý anti‑EGFR přípravek má význam.
Regorafenib je doporučen u nemocných předléčených fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u KRAS wild‑type nádorů protilátkami proti EGFR.
Regorafenib je superiorní placebu v kritériích celkové přežití (OS) i toxicita u křehkých pacientů.
Trifluridin/tipiracil představují nové možnosti pro nemocné předléčené fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u nemocných s nádory KRAS wild‑type také s anti-EGFR protilátkami.
Z konsenzu vyplývají doporučení pro léčbu nemocných s mCRC
Pro nemocné s wild‑type KRAS je základním léčebným postupem anti‑EGFR léčba s cytotoxickou terapií.
U nemocných s mutací KRAS se má použít cytotoxická terapie s bevacizumabem.
Stav účinnosti léčby má být verifikován každé dva měsíce s cílem nepřeléčit nemocné, kteří dosáhli stavu resekability svého nádoru.
V případě, že se po prvních dvou měsících terapie zmenšila nádorová ložiska, musí být přehodnocena strategie léčby a nemocnému musí být nabídnuta kurativní chirurgická léčba, nebo jiný způsob terapie, který vede k minimalizaci aktivity onemocnění. U velmi motivovaných pacientů v dobrém stavu lze použít bevacizumab.
U nemocných s mutací KRAS má být použita dvojkombinace cytotoxické terapie s bevacizumabem. Trojkombinace s bevacizumabem/bez bevacizumabu je alternativním způsobem léčby.
Léčba se nemá měnit u pacientů bez progrese a známek toxicity.
Pro nemocné v dobré kondici, u nichž není možné dosáhnout zlepšení chirurgickou resekcí, je základním cílem dosáhnout stability onemocnění bez obtížných symptomů a příznaků toxicity léčby.
Celý text je dostupný na :
MUDr. Marta Šimůnková