Nové indikace přímých antikoagulancií v roce 2017

Souhrn:
Inhibitory koagulačního faktoru Xa (FXa) se v posledních letech dostaly do základní klinické praxe a v mnoha indikacích nahrazují blokátory kumarinu (warfarin) s větší bezpečností a účinností. Jde především o nevalvulární fibrilace síní, hlubokou žilní trombózu a plicní embolii, hledají se však také další indikace. Studie ENSURE-AF a X‑VeRT prokázaly bezpečnost a účinnost inhibitorů FXa v případě kardioverze a studie APEX v prevenci tromboembolické nemoci u akutně nemocných hospitalizovaných pacientů, u nichž tato léčba na hranici statistické významnosti doložila prospěch ve srovnání s nízkomolekulárním heparinem.

Key words: anticoagulation – cardioversion – thrombo‑embolic disease.

Summary:
actor Xa (FXa) inhibitors have become a routine part of clinical praxis and in many indications have replaced coumarine derivative warfarin, providing more safety and higher effectiveness. The main indiactions are non‑valvular atrial fibrillation, deep venous thrombosis, and pulmonary embolism, whilst new indication are currently sought as well. The ENSURE, and X‑VeRT studies have shown safe, and beneficial effects of FXa inhibitors in patients undergoing cardioversion. The APEX study has proven beneficial effect, although with borderline statistical signifikance, in terms of thromboembolic disease prevention in acutely ill hospitalised patients when compared to standard care with low molecular weight heparin.

Tromboembolická onemocnění jsou jedněmi z hlavních příčin morbidity a mortality ve světě, ročně postihují asi 6,5 milionu lidí. Terapeutické možnosti byly po celá desetiletí omezeny na nefrakcionovaný heparin a antagonisty vitaminu K. Teprve zavedení nízkomolekulárních heparinů koncem osmdesátých let 20. století přineslo možnost zlepšit antikoagulační léčbu. Vývoj nových léků v posledním desetiletí obohatil praxi o nová antitrombotika – apixaban, dabigatran, edoxaban a rivaroxaban – působící na různé fáze koagulační kaskády. Přímá antikoagulancia mají několik zásadních výhod oproti warfarinu (tab. 1) a o výsledcích terapie dabigatranem, apixabanem, rivaroxabanem či edoxabanem ‒ přípravky v České republice již registrovanými ‒ jsme referovali opakovaně [1‒5]. Zaměříme se proto na nově přicházející indikace pro tato léčiva, tedy na kardioverzi a na prevenci tromboembolické nemoci u imobilních pacientů.

V roce 2015 byla vydána inovovaná evropská doporučení pro používání antikoagulancií (non vitamin K antagonistů) u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FS), která přinášejí především jasné pokyny, jak podávat tuto léčbu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční – zejména jak doporučit či nedoporučit současné podávání antikoagulační a antiagregační terapie u pacientů s FS a ischemickou chorobou srdeční [7]. Uvedená doporučení byla nově upravena i v roce 2016 [8].

Kombinace FS s ischemickou chorobou srdeční je poměrně častá a antiagregační či antikoagulační léčba by měla vést především ke zlepšení prognózy nemocných [2‒4]. Bohužel chybějí jasná data, jak tyto pacienty léčit, a doporučení se mohou dokonce v různých dokumentech mírně lišit [5‒7]. Neexistuje totiž jediná klinická studie porovnávající pacienty užívající warfarin oproti nemocným užívajícím přímá (nová) perorální antikoagulancia (new oral anticoagulants, NOAC), kteří podstoupili intervenční léčbu pro akutní koronární syndrom nebo jsou postiženi chronickou ischemickou chorobou srdeční (popř. měli indikovánu duální antiagregační terapii). Stejně tak neexistují údaje pro kombinaci NOAC s novými antiagregačními přípravky, jako jsou tikagrelor a prasugrel.

U kterých pacientů s fibrilací síní nejsou NOAC vhodná?

Účinek NOAC byl ve většině studií hodnocen u pacientů s nevalvulární FS. Pojem není příliš vhodný, má označovat pacienty bez výraznější chlopenní vady. Na základě negativních výsledků studie s dabigatranem u nemocných s mechanickými chlopenními náhradami jsou všechna NOAC u této skupiny pacientů kontraindikována a nesmějí se rovněž podávat při významné mitrální stenóze. Naopak u pacientů s ostatními chlopenními vadami, s chlopenními bioprotézami a u nemocných po dalších chlopenních intervencích je používání NOAC možné. Protože není dostatek dat, není vhodné NOAC podávat dětem a těhotným ženám.

Všechna NOAC se částečně vylučují ledvinami, podíl renální exkrece se pohybuje od hodnoty 80 % u dabigatranu po hodnotu 27 % u apixabanu. V závislosti na clearance kreatininu je třeba upravit dávkování, při těžkém stupni renálního selhávání nelze NOAC podávat vůbec. Užívání NOAC se nedoporučuje též u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Jaké jsou nové indikace pro přímá antikoagulancia?

Kardioverze

U pacientů se symptomatickou paroxysmální nebo perzistující FS je katetrizační ablace indikována, když antiarytmická léčba nevede k potlačení rekurencí arytmie, nebo u selektovaných nemocných jako terapie první volby. Riziko vzniku tromboembolických příhod je u pacientů s FS zvýšené a závisí na přítomnosti řady rizikových faktorů. Kromě vlastního tromboembolického rizika daného pacienta vede ablace k dalšímu zvýšení rizika vzniku tromboembolie v důsledku zavedení jednoho nebo více katétrů a dlouhých „sheatů“ do levé síně a manipulace s nimi, a rovněž v důsledku endokardiálních lézí vznikajících během ablace. Proto bylo nesmírně záslužné zkoušet NOAC i v této indikaci.

Analýzy podskupin ze studií s NOAC ukázaly, že provedení elektrické kardioverze je spojeno s velmi nízkým rizikem vzniku tromboembolie, podobným jako při podávání warfarinu. To potvrdily výsledky dvou velkých prospektivních studií X VeRT s rivaroxabanem a ­ENSURE-AF s edoxabanem. Z tohoto důvodu lze kardio­verzi provádět při pravidelném a nepřetržitém užívání NOAC minimálně v posledních třech týdnech. Je však třeba se výslovně zeptat pacienta na adherenci v posledních týdnech a odpověď zaznamenat do jeho zdravotní dokumentace. V případě pochybností o adherenci je nutno před kardioverzí vyloučit trombus v srdci pomocí transezofageální echokardiografie (TEE). Přítomnost trombu je kontraindikací ke kardioverzi. Nebyl zjištěn odlišný výskyt trombů u nemocných užívajících NOAC a antagonisty vitaminu K. Pokud FS trvá déle než 48 hodin a pacient antikoagulační léčbu neužívá, je možné podat alespoň jednu dávku NOAC nejméně 4 hodiny před kardioverzí a udělat TEE, nebo zahájit antikoagulaci NOAC a po třech týdnech jejich pravidelného užívání provést kardioverzi.

Studie ENSURE-AF

ENSURE AF byla multicentrická, prospek­tivní, otevřená klinická studie ­probíhající v 19 zemích a 239 centrech, která srovnávala podávání 60 mg edoxabanu oproti užívání enoxaparinu a warfarinu u nemocných s nevalvulární FS podstupujících elektrickou kardioverzi. Dávka ­edoxabanu byla redukována na 30 mg denně za předpo­kladu udržení ­clearance ­kreatininu v rozmezí 15‒50 mg/min, nebo hmotnosti pa­­cienta pod 60 kg, nebo při souběžném podávání inhibitoru glykoproteinu P. Pacienti byli randomizováni ve schématu 2 × 2 ‒ jednou podle medikace (edoxaban vs. enoxaparin a warfarin) a jednou podle časné (TEE kontrolované) a podle odložené kardioverze. Primární cílový ukazatel byl složený ‒ cévní mozková příhoda (CMP), systémová embolizace, infarkt myokardu a kardiovaskulární mortalita. Primárním bezpečnostním cílovým ukazatelem bylo velké krvácení nebo klinicky významné krvácení po alespoň jedné dávce léku. Sledování probíhalo v intervalu 28 dní pro medikaci a dalších 30 dní jako interval bezpečnostní.

Studie ENSURE AF byla provedena v letech 2014‒2015 a celkem do ní bylo zařazeno 2 119 nemocných, a to 1 095 pro terapii edoxabanem a 1 104 pro terapii enoxaparinem a warfarinem [9]. Průměrný věk pacientů byl 64 let a průměrné skóre CHA₂DS₂ VASc 2,6 (index rizika vzniku tromboembolických komplikací u nemocných s FS). Warfarin se pohyboval v terapeutickém rozmezí v 70,8 %, což je vynikající úroveň antikoagulační léčby. Primární cílový ukazatel se vyskytl nesignifikantně u pěti (< 1 %) nemocných užívajících edoxaban a u 11 (1 %) pacientů užívajících enoxaparin a warfarin. Primární bezpečnostní cílový ukazatel se vyskytl nesignifikantně u 16 (1 %) nemocných užívajících edoxaban a u 11 (1 %) pacientů užívajících enoxaparin a warfarin. Výsledky nezávisely na tom, zda se jednalo o časnou, nebo odloženou kardioverzi.

ENSURE AF je největší prospektivní randomizovanou klinickou studií s antikoagulační léčbou u probíhající elektrické kardioverze pro FS u nemocných s nevalvulární etiologií. Výskyt jak primárního, tak bezpečnostního cílového ukazatele byl srovnatelný a prokazuje bezpečnost i účinnost edoxabanu při elektrické kardioverzi nevalvulární FS.

Studie X VeRT

Studie byla prezentována na kongresu Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) v Barceloně v roce 2014 a byla publikována v časopise European Heart Journal [10]. X VeRT zařadila do sledování 1 504 nemocných užívajících rivaroxaban (20 mg 1× denně, nebo 15 mg při clearance kreatininu 30‒49 ml/min) nebo antagonistu vitaminu K v poměru 2 : 1. Řešitelé se mohli rozhodnout buď pro časnou strategii (1.‒5. den po randomizaci), nebo pro strategii odloženou (3.‒8. týden) – pro elektrickou kardioverzi. Design studie ukazuje obrázek 1, základní vstupní charakteristiku objasňuje tabulka 2. Primární účinnostní cílový ukazatel byl složený z CMP, tranzitorní ischemické příhody, periferní embolie, infarktu myokardu nebo kardiovaskulárního úmrtí, primárním bezpečnostním cílovým ukazatelem bylo velké krvácení. Primární cílový ukazatel se objevil u pěti (dva pacienti s CMP) z 978 nemocných užívajících rivaroxaban a u pěti (dva pacienti s CMP) ze 492 nemocných užívajících warfarin (relativní riziko [RR] 0,50) (graf 1a, b). Čtyři příhody v případě podávání rivaroxabanu nastaly při časné kardioverzi, jedna při odložené kardioverzi (v poměru 3 : 2). Velké krvácení se vyskytlo u šesti (0,6 %) pacientů užívajících rivaroxaban a u čtyř (0,8 %) pacientů užívajících warfarin.

Autoři konstatují, že rivaroxaban představuje naprosto bezpečnou a minimálně stejně účinnou alternativu antikoagulace u nemocných podstupujících kardioverzi.

Prevence tromboembolické nemoci u imobilizovaných nemocných

APEX (Acute Medically Ill VTE Prevention with EXtended Duration Betrixaban study) je multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie srovnávající betrixaban (inhibitor FXa) se standardní léčbou enoxaparinem v prevenci tromboembolické nemoci u pacientů s akutním onemocněním vyžadujícím upoutání na lůžko. Studie se zúčastnilo 35 zemí a 460 center.

Základním vstupním kritériem byl věk nad 75 let, nebo věk 60‒74 let a dvojnásobná elevace D dimerů, nebo věk 40‒59 let a dvojnásobná elevace D dimerů a anamnéza hluboké žilní trombózy nebo nádo­ro­vého onemocnění. Předpokládaná imobilizace musela trvat alespoň 24 hodin a minimální délka hospitalizace tři dny. Základními diagnózami mohly být:

• akutní srdeční selhání, včetně dekompenzace chronického srdečního selhání;
• akutní respirační selhání;
• akutní infekce bez septického šoku;
• akutní revmatické onemocnění;
• akutní cévní mozková příhoda.

Základními vylučovacími kritérii byly renální insuficience (clearance kreatininu < 15 ml/min), nutnost dlouhodobé antikoagulační léčby nebo nutnost duální antiagregační léčby, a dále jakékoliv závažné krvácení v anamnéze nebo významná anémie.

Nemocní byli randomizováni k podávání enoxaparinu 10‒14 dní subkutánně nebo k podávání 80 mg betrixabanu perorálně po dobu 35 + 7 dní s následným třicetidenním sledováním bez léčby. Primární cílový ukazatel byl složený z asymptomatické či symptomatické hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie nebo úmrtí z tromboembolických příčin. Primárním bezpečnostním cílovým ukazatelem bylo velké krvácení. Randomizováno bylo 7 513 nemocných, 3 754 k užívání enoxaparinu a 3 759 k užívání betrixabanu. Průměrný věk pacientů v obou větvích byl 76,6 roku, mužů bylo 46 % a dvojnásobnou koncentraci D dimerů mělo více než 60 % pacientů. Nejčastější diagnózou bylo akutní srdeční selhání, resp. dekompenzace chronického srdečního selhání ve 44,5 %, resp. 44,6 %, dále pak ve 28 % akutní infekce a ve 12 % akutní respirační selhání. Výsledky primárního účinnostního cílového ukazatele ukazují grafy 2 , 3, 4 a tabulka 3, výsledky primárního bezpečnostního cílového ukazatele graf 5.

Autoři studie uzavírají, že u akutně nemocných pacientů s elevacemi D dimerů nenastal zásadní rozdíl mezi prodlouženým podáváním betrixabanu a standardním režimem subkutánně podávaného enoxaparinu. Nicméně další analýzy naznačují pozitivní směr pro betrixaban u kohorty 1 a 2.

Studie APEX na hranici statistické významnosti neprokázala primární účinnostní cílový ukazatel, tedy to, že prodloužené podávání inhibitoru FXa ve srovnání s nízkomolekulárním heparinem sníží riziko vzniku hluboké žilní trombózy, byl ale naznačen trend především pro symptomatickou žilní trombózu. Studie prokazuje, že podávání přípravků blokujících FXa je účinné v prevenci tromboembolické nemoci a že elevace D dimerů je důležitým parametrem pro diagnostiku rizikových pacientů. Studie s podobným designem (ADOPT, EXCLAIM, MAGELLAN či MARINER) probíhají a měly by do budoucna přinést zásadní vyjasnění této problematiky.

Práce byla podpořena projektem
(Ministerstva zdravotnictví ČR)
koncepčního rozvoje výzkumné organizace
65269705 (FN Brno).