Nové indikace v použití inhibitorů ACE

Klasickými indikacemi pro použití inhibitorů ACE jsou hypertenze, srdeční selhání a stavy po infarktu myokardu, ve kterých prokázaly účinnost inhibitorů ACE velké, dobře kontrolované klinické studie. Indikační spektrum inhibitorů ACE se v posledních letech rozšiřuje – publikované studie ukázaly, že inhibitorům ACE je vlastní i preventivní působení definované jako pozitivní vliv na kardiovaskulární mortalitu a kardiovaskulární příhody, na diabetické mikrovaskulární komplikace a na progresi aterosklerotických plátů u vysoce rizikových osob s normální funkcí levé komory, kde je inhibitor ACE přidáván k již zavedené terapii.

Úvod

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) jsou v současné době dobře známá a široce používaná léčiva, která mají své nezastupitelné místo v léčbě kardiologicky nemocných. Klasickými indikacemi pro jejich použití jsou hypertenze, srdeční selhání a stavy po infarktu myokardu [1]. Ve zmíněných indikacích prokázaly účinnost inhibitorů ACE velké, dobře kontrolované klinické studie [2–7].

Toto jejich klasické „indikační spektrum" se v průběhu 90. let dále rozšířilo na  léčbu mikroalbuminurie a zároveň se objevily ojedinělé zprávy o jejich možném účinku i ve zcela netradičních indikacích [8–10]. Ukázalo se, že mezi léčivy snižujícími krevní tlak ACEI  vedou nejvýznamněji k regresi hypertrofie levé komory [1].

Jako vedlejší poznatek z velkých studií zaměřených na srdeční selhání se objevila data o možném kardioprotektivním působení. V posledních letech publikované studie HOPE, MICRO-HOPE, SECURE a QUO VADIS prokázaly účinek inhibitorů ACE v prevenci [11–14]. Klasická indikace (hypertenze, srdeční selhání, stav po infarktu myokardu) se tedy rozšiřují i na prevenci kardiovaskulární mortality a prevenci progrese ischemických příhod u vysoce rizikových osob a na prevenci progrese nefropatie.

Tato pozitivní data však vyvolávají další otázky:  které z  inhibitorů ACE jsou schopny preventivního působení, který z nich je při prevenci nejúčinnější, potvrdí se data o jejich příznivém působení na výskyt nově zjištěného diabetes mellitus v prospektivní studii? Zajímavým problémem jistě je, kdy s prevencí začít – zda třeba podávat  farmakoterapii a léčit  klinicky zcela asymptomatické a z dnešního pohledu ještě zdravé jedince [15].

Vývoj nového názoru

na inhibitory ACE

Základní výzkum, genetické a epidemiologické studie naznačily, že renin-angiotenzinový systém (RAS) může hrát důležitou roli v patogenezi  a progresi aterosklerózy [16].

V experimentu byla prokázána zvýšená aktivita tkáňového RAS v aterosklerotických lézích [17,18]. Dlouhodobá inhibice ACE dokázala redukovat aterosklerotické léze v aortě, koronárních a karotických arteriích u normotenzních zvířecích modelů s cholesterolem podmíněným poškozením endotelu a u modelů s akcelerovanou aterosklerózou [16,17,19,20]. Tyto antiaterogenní vlastnosti ACEI byly vysvětlovány ovlivněním hladin cirkulujícího angiotenzinu II a hladiny bradykininu, jehož výsledkem bylo potlačení proliferace a migrace buněk hladké svaloviny, snížení oxidativního stresu a podpora tvorby oxidu dusnatého v endotelu, což v konečném výsledku vedlo ke zlepšení funkce endotelu [16,21]. Protektivní účinek byl naznačen i v několika klinických studiích koncipovaných s jiným primárním endpointem. Metaanalýza více než 9 000 pacientů se srdečním selháním a srdeční dysfunkcí léčených ACEI ukázala podstatné snížení rizika (o 23 %) infarktu myokardu u pacientů s aktivní léčbou [16].

Nicméně studie MERCATOR a MARCATOR, ve kterých byl v průběhu šesti měsíců sledován vliv inhibitoru ACE cilazaprilu (2, 10, 20 mg/den) na vývoj restenózy u pacientů s úspěšnou perkutánní transluminální angioplastikou (PTCA), neprokázaly vliv na prevenci restenózy a neprokázal se ani vliv na sledované klinické parametry oproti placebové skupině [22,23].  Podobné výsledky byly dosaženy v placebem kontrolované studii QUIET u symptomatických pacientů s ICHS a normální funkcí levé komory, která měla tříleté období následného sledování (quinapril 20 mg/den v jedné denní dávce) [24].

Ovlivnění progrese sklerotického plátu prokázala až studie SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E), která byla součástí velkého projektu publikovaného v roce 2000 [13]. Studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) jako první, a zatím i jako jediná, prospektivní studie prokázala významné snížení (o 22 %, p <0,001) primárně hodnoceného konečného cíle (endpointu) zahrnujícího infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a úmrtí na kardiovaskulární příhodu u pacientů s aktivní léčbou (ramipril 10 mg/den v jedné denní dávce) [11]. Navíc bylo prokázáno významné snížení výskytu jednotlivých hodnocených parametrů (sekundární endpointy): celková mortalita, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, srdeční zástava a revaskularizace. Součástí projektu byla i podstudie zaměřená na renální funkce u pacientů s diabetes mellitus (MICRO-HOPE, Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes study), která potvrdila účinnost ramiprilu v prevenci mikrovaskulárního poškození u diabetiků s vysokým rizikem (98 % zařazených pacientů mělo diabetes mellitus 2. typu) [12].

Ve shodě s výsledky studie HOPE a jejích podstudií dopadla i studie QUO

VADIS (effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of Ischemia) u pacientů po elektivní chirurgické revaskularizaci [14]. I tato studie byla koncipována jako studie HOPE. Pacienti neměli klasické indikace k použití ACEI – neměli dysfunkci levé komory a krevní tlak byl kompenzován již zavedenou léčbou. Inhibitor ACE byl tedy podáván jako přídatná medikace k zavedené léčbě. I když krevní tlak byl ve skupině s aktivní léčbou a v placebové skupině srovnatelný, došlo v aktivní větvi  po jednom roce k 80% snížení

výskytu ischemických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, recidiva anginy pectoris). Ovlivnění ischemických příhod bylo tedy  způsobeno jinými mechanismy, než je ovlivnění krevního tlaku.

Za zmínku stojí i recentně prezentovaná studie PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) [25]. Jejím primárním cílem bylo ovlivnění četnosti fatálních a nefatálních CMP u osob s cerebrovaskulárním onemocněním v anamnéze prostřednictvím snížení krevního tlaku. Přitom hodnota krevního tlaku nebyla vstupním kritériem – byli zařazováni jak hypertonici, tak normotonici. inhibitor ACE (perindopril) nebyl použit v monoterapii, ale byl kombinován s diuretikem (indapamid). Kombinovanou terapii podstoupila více než polovina pacientů. Primární cíl byl splněn, ale rozdíl mezi kombinovanou léčbou a monoterapií byl vysoce významný (p <0,001). U pacientů s monoterapií (perindopril), kteří neměli hypertenzi, došlo ke snížení relativního rizika CMP jen o 1 %. Nicméně jeden z druhotných cílů, výskyt závažných kardiovaskulárních příhod, byl snížen významněji, než se očekávalo.

Proč právě inhibitory ACE?

Inhibitory ACE známým mechanismem blokují přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II v tzv. hepato-reno-pulmonální kaskádě (obr. 1). Protože však existují i jiné cesty přeměny angiotenzinogenu na angiotenzin II (non-reninové proteázy, catepsin, t-PA) a angiotenzinu I na angiotenzin II (chymáza, CAGE), nemůže být blokáda hepato-reno-pulmonální kaskády neboli plazmatického renin-angiotenzinového systému a tkáňového RAS jediným výsledkem působení ACEI [21] (obr. 2). Zároveň je blokováno angiotenzin konvertujícím enzymem (ACE) zprostředkované odbourávání bradykininu na neaktivní fragmenty [21]. Dochází tedy i k působení na kalikrein-kininový systém (KKS), což vede ke zvýšení hladiny  bradykininu ve tkáních (obr. 3). Bradykinin ovlivňuje endoteliální funkce ovlivněním metabolismu kyseliny arachidonové. Výsledkem je mediátory zprostředkovaná vazodilatace. Současným ovlivněním RAS a KKS napomáhají ACEI obnově porušené funkce endotelu [21,25].

Inhibitory ACE mají i další vlastnosti, kterými je možné vysvětlit, proč jako antihypertenziva, jejichž účinnost je srovnatelná s jinými antihypertenzivy, významně ovlivňují prognózu pacienta (tab. 1) [25,26]. Jejich kardioprotektivní účinky se zvýrazňují zejména u vysoce rizikových pacientů (osoby s hypertenzí a hypertrofií levé komory, osoby s diabetem) [11–13,25].

Je preventivní působení vlastností všech inhibitorů ACE?

Otázka tzv. class effectu je velmi důležitá vzhledem k medicínským i možným právním dopadům. Použití léčiva se musí opírat o jasné důkazy dané dostupnými doklady o účinnosti, indikaci a dávce daného léčiva.  Praxe by měla vycházet z medicíny založené na důkazech. Není možné vycházet z předpokladu, že léčiva stejné skupiny jsou klinicky zaměnitelná [27].

I když konečný výsledek působení je společný všem účinným látkám, můžeme inhibitory ACE rozdělit do tří chemických tříd podle skupiny (ligandu), která váže atom zinku v molekule ACE na:

– ACEI obsahující sulfhydrylovou skupinu (captopril a jeho analoga),

– ACEI obsahující karboxylovou skupinu (enalapril, lisinopril, ramipril a analoga),

– ACEI obsahující fosfinylovou skupinu (fosinopril a analoga).

Ani v dané třídě však nejsou ACEI stejné [25,27]. Liší se malými rozdíly v chemické struktuře, které jsou však podstatné pro jejich vlastnosti. Zejména míra rozpustnosti v tucích je velmi důležitá pro jejich působení. Umožňuje jim průnik do tkání, a tím důslednou blokádu tkáňového RAS. Blokáda tkáňového RAS je zodpovědná za dlouhodobé ovlivnění strukturálních a funkčních změn v cílových orgánech, a to i přes to, že převážná část konvertujícího enzymu je exprimována v endotelu tak, že jeho aktivní místa protrudují do vaskulárního lumen. Průnik do tkání a vazba na tkáňový RAS se liší přípravek od přípravku [21,25].

Jejich působení je ovlivněno i dalšími proměnnými, kterými se jednotlivé účinné látky od sebe liší: velikost molekuly ovlivňující průnik do tkání, hodnota inhibiční konstanty Ki ovlivňující afinitu inhibitoru ACE k ACE a disociaci komplexu ACE-ACEI, síla vazby na tkáňový ACE, degradace bradykininu. A konečně jsou to i farmakokinetické vlastnosti, kterými se jednotlivé ACEI od sebe liší, jak ukazuje tab. 2 [21,25,27].

Z uvedeného je zřejmé, že otázka tzv. class effectu je velmi složitá a shodné působení všech ACEI nelze automaticky předpovídat. Neméně důležitou proměnnou je velikost dávky, která by se v dané indikaci měla opírat o průkaz účinnosti používané dávky léčiva. Různě vysoké dávky různě ovlivňují neuroendokrinní aktivitu a ovlivňují mortalitu u pacientů se srdečním selháním [28,29]. Studie ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) sledovala konečný  účinek léčiva při použití různých dávek [30]. Tím ukázala, že v praxi rozšířený předpoklad o účinnosti malých dávek při menším výskytu nežádoucích účinků a lacinější léčbě je mylný. Ve studii byl srovnáván účinek nízkých (2,5–5 mg/den) a vysokých (32,5–35 mg/den) dávek lisinoprilu u pacientů s chronickým srdečním selháním. I když nebyl splněn primární cíl, kterým byla celková mortalita – ve studii došlo k jejímu nesignifikantnímu (8%) snížení při použití vysokých dávek – studie ukázala, že vysoké dávky účinně snižují sekundární cíle (kombinovaný cíl celková mortalita a hospitalizace ze všech příčin) při jejich dobré snášenlivosti.

Také ve studii SECURE byl patrný vliv dávky na ovlivnění progrese průměrovaného ztluštění intimy na karotických arteriích (obr. 4) [13]. Studie ultrasonograficky sledovala progresi ztluštění intimy ve 12 vybraných segmentech (primární cíl) a vývoj nových lézí spolu s výskytem kardiovaskulárních příhod (sekundární cíl). Nemocní byli randomizováni do tří větví – placebo, ramipril 2,5 mg/den, ramipril 10 mg/den. Progrese ztluštění byla nejvíce patrná v placebové větvi. Méně, ale statisticky nevýznamně, docházelo k progresi při užívání 2,5 mg ramiprilu. Teprve podání 10 mg ukázalo statisticky významné ovlivnění sledovaného parametru.

Závěr

Velké studie publikované v posledních letech prokázaly, že inhibitorům ACE je vlastní i preventivní působení definované jako pozitivní vliv na kardiovaskulární mortalitu a kardiovaskulární příhody, na diabetické mikrovaskulární komplikace a na  progresi sklerotických plátů u vysoce rizikových osob s normální funkcí levé komory, kde je inhibitor ACE přidáván k již zavedené terapii. Tím se rozšiřuje indikační spektrum inhibitorů ACE. Zůstává celá řada otázek, na které je  nutné odpovědět konkrétními daty, nikoliv nepodloženými dohady či plošným zobecněním výsledků provedených studií. Jednoznačná data o preventivním použití zatím máme o ramiprilu a quinaprilu v indikacích, které ukázaly studie HOPE, MICRO-HOPE, SECURE a QUO VADIS.