Nové možnosti léčby chronické idiopatické trombocytopenické purpury u dospělých

Imunitní trombocytopenická purpura (ITP) je způsobena protilátkami IgG namířenými proti různým povrchovým strukturám trombocytů. Díky tomu jsou předčasně destruovány orgány monocyto-makrofágového systému (nejčastěji ve slezině), což spolu s nedostatečnou trombocytopoézou vede k trombocytopenii a ke krvácivým projevům.

Incidence ITP se udává 70–100 případů na milion obyvatel [1], někteří autoři uvádějí 5,8–6,6 případu na 100 000 osob [2]. Incidence u dětí představuje 4–5 případů na 100 000 obyvatel [3, 4]. V České republice se udává incidence 6 případů na 100 000 obyvatel [5].

Dělení lze provést dle doby trvání (akutní, chronická forma), nebo na primární (bez průkazu jiného průvodního onemocnění) a sekundární. Nejčastějšími průvodními onemocněními jsou jiné imunitní choroby, nádorové nebo infekční. Podrobně se sekundární ITP zabývá recentní článek [6]. Za akutní ITP se stále považuje arbitrárně onemocnění, které spontánně či po terapii kompletně ustoupí do 6 měsíců a nepotřebuje žádnou další terapii. Hranice 6 měsíců je zejména u pediatrů považována za krátkou a je snaha ji prodloužit na 12 měsíců, protože až jedna čtvrtina dětských pacientů s ITP dosáhne normalizace počtu trombocytů teprve mezi 6.–12. měsícem. Za chronickou formu je považován průběh onemocnění, kdy po tomto intervalu klesá počet trombocytů pod normální hodnoty nebo je potřeba další terapie. Pokud i přes terapii klesá počet trombocytů pod hodnoty 30 x 10⁹/l, jde o chronickou refrakterní ITP. Vzhledem k faktu, že ITP byly věnovány v našem písemnictví v tomto roce dva články [5, 7], zmíníme se velmi krátce o etiopatofyziologii, diagnostice a terapii této jednotky a dále se budeme podrobně zabývat novými možnostmi léčby chronické relabující ITP.

Autoprotilátky vázající se na trombocyty (nejčastěji antigeny Gp IIb/IIIa, Gp Ib/IX a Gp Ia/IIa) [8] je označí pro monocyto-makrofágový systém jako cizorodé a ty jsou pak retikuloendoteliálním systémem (RES) odstraněny z oběhu. Tím je zkrácena i doba přežívání krevních destiček v cirkulaci. Zajímavý je vývoj poznatků o trombocytopoéze u ITP. Po mnoho let byla předpokládána zvýšená tvorba trombocytů v kostní dřeni (megakaryocytopoéza), dle studií prováděných v 80. letech 20. století byla zjištěna snížená produkce trombocytů v kostní dřeni, a to až u dvou třetin pacientů [9]. To je způsobeno velmi pravděpodobně přímým působením autoprotilátek na maturaci megakaryocytů a uvolňování trombocytů. Porucha může být také způsobena i autoprotilátkami aktivovanou apoptózou megakaryocytů. Složitost etiopatogeneze také vysvětluje rozdílnou tíži ITP a odpověď na léčbu.

Diagnóza je stále stanovena vyloučením jiné příčiny trombocytopenie, per exclusionem. Je tudíž nezbytné vyloučit jiné příčiny – onemocnění, která vedou k trombocytopenii. Ke stanovení diagnózy by měla postačit anamnéza pacienta, fyzikální vyšetření, standardní biochemická vyšetření, vyšetření hemostázy a krevního obrazu s prohlédnutím nátěru periferní krve pod mikroskopem. Sternální punkci provádíme u všech jedinců starších 60 let, v případě podezření na jinou příčinu trombocytopenie, před splenektomií a u pacientů rezistentních k primární terapii [10]. Vyšetření antitrombocytárních protilátek není v rámci diagnostiky ITP doporučováno pro nedostatečnou senzitivitu a specificitu. Také stanovení hladiny trombopoetinu není rutinně prováděno, neboť přínos tohoto vyšetření je pouze informativní v rámci diferenciální diagnostiky poruchy tvorby trombocytů [10].

Historicky terapie začala provedením splenektomie, kdy se odstranilo místo produkce autoprotilátek a hlavní místo destrukce trombocytů. Pak se začaly podávat kortikoidy s cílem snížit fagocytární aktivitu RES. Oba přístupy se dodnes používají jako základní (ale v obráceném pořadí) a byly doplněny o aplikaci intravenózních imunoglobulinů. V terapii chronické ITP se používá další imunosupresivní či imunomodulační terapie. První zásadní otázkou v terapii ITP je stanovení doby zahájení terapie (při jakém počtu trombocytů) a také vytčení cílů terapie (počet trombocytů) s individualizací, a to z následujících důvodů:

a) frekvence a tíže krvácivých projevů není u všech jedinců s ITP stejná i při stejném počtu trombocytů;

b) každá terapie je spojena s nežádoucími účinky, které je potřeba nemocnému vysvětlit a terapii individualizovat dle jeho přání a ostatních komorbidit.

Iniciální dávka prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) je 1–2 µg/kg/den po dobu obvykle jednoho měsíce, maximálně 6 týdnů. Rychlost odpovědi na prednison je individuální, někteří reagují vzestupem počtu trombocytů během 1.–2. týdne, někdy dochází k odpovědi až po 3. týdnu léčby. Pokud dojde k remisi, pak dávku kortikoidu postupně snižujeme. Někdy se používají iniciálně pulzy kortikoidů, s přechodem na dávku 1–2 µg/kg/den, nebo např. dexamethason podávaný v dávce 40 µg/den po 4 dny v měsíčních cyklech, a to 6krát za sebou. Nemáme jasný důkaz, že by terapie pulzními dávkami vedla k vyššímu procentu dosažení remise. Příznivou odpověď na tuto terapii lze očekávat u 60–70 % jedinců [11]. Pokud nedojde k odpovědi na terapii, pak je indikována 2. linie léčby (viz níže). Nejčastější chyby v klinické praxi spojené s kortikoterapií jsou následující: podávání nižší dávky kortikoidu, rychlé ukončení léčby po dosažení remise, netrpělivost při čekání na odpověď, podcenění rizika venózního tromboembolismu u jedinců s dalšími rizikovými faktory (obezita, imobilizace, užívání hormonální antikoncepce aj.). Pokud nemocný krvácí nebo hrozí vysoké riziko krvácení, je možno v 1. linii použít vysoké dávky imunoglobulinů (IVIG).

Mechanismem působení je blokáda RES působením antiidiotypových protilátek, ovlivnění hladiny cytokinů a modulace Fc receptorů. Ve srovnání s kortikoidy je účinnost rychlejší [12]. Doporučuje se dávkování 1 g/kg po 2 dny či 0,4 g/kg po dobu 5 dnů. Odpověď je rychlá, ale trvá maximálně 3 týdny.

Mechanismus působení je pravděpodobně stejný jako u IVIG. Doporučována je dávka 75 µg/kg  v jednom cyklu. Terapie může být komplikována hemolytickou reakcí s akutní renální insuficiencí, ale byla popsána i diseminovaná intravaskulární koagulace [13]. K odpovědi dochází u 79–90 % dospělých. Nicméně tato terapie se běžně v České republice neprovádí.

Slezina je místem tvorby protilátek a hlavním místem rozpadu trombocytů. Přes nové možnosti terapie volíme splenektomii jako metodu volby druhé linie. Obecně lze říci, že ke splenektomii jsou indikováni jedinci, u kterých terapie kortikoidy nebyla úspěšná nebo byla kontraindikována či u kterých byla dávka udržovací terapie vysoká, a tudíž spojená s nežádoucími účinky.

Splenektomie je tedy prováděna u nemocných refrakterních na 1. linii terapie, u časně relabujících jedinců s těžkou nebo symptomatickou trombocytopenií. Nepanuje stále jednotný názor na načasování splenektomie. Někteří ji indikují ihned po 4–6týdenní terapii kortikoidy, kdy nedojde k vzestupu počtu trombocytů, nyní je však mnoha autory doporučován odklad výkonu u dospělých bez závažných krvácivých projevů až o 6–12 měsíců. Z dlouhodobého hlediska je splenektomií dosaženo nejvyššího počtu léčebných odpovědí, a to 60–70 %. Bohužel stále neexistuje jednoznačný předoperační indikátor úspěšnosti splenektomie [14]. Není jím ani předoperační měření přežívání trombocytů značených radioaktivním indiem. Vlastní výkon je dnes možno provést i laparoskopickou technikou. Výsledky a komplikace tohoto zákroku byly publikovány i v našem písemnictví [15, 16]. Po provedení splenektomie je vyšší riziko infekce enkapsulovanými mikroorganismy, zejména jde o Streptococcus pneumoniae. Vzhledem k tomu by měli být všichni splenektomovaní očkováni proti pneumokokům, meningokokům typu C a hemofilům typu B [17]. Některá pracoviště doporučují profylaktické podávání antibiotik po dobu 6 měsíců, někteří po dobu 3 let až celoživotně [18]. V případě relapsu ITP po splenektomii je vždy nutno před zahájením další terapie vyloučit přítomnost akcesorní sleziny.

Romiplostim je protein o molekulární hmotnosti 60 kDa, který se váže k receptoru Mpl, ale nemá žádnou strukturální podobnost s endogenním TPO. Velmi podrobně je této látce věnována publikace [7], proto zmíníme jen nejpodstatnější informace. Ve třech studiích byla na zdravých dobrovolnících vyzkoušena účinnost v různých dávkováních, a to 0,3, 1,0 a 10 µg/kg intravenózně. U všech účastníků, kterým byla aplikována dávka 1–10 µg/l, došlo po podání jedné dávky k vzestupu počtu trombocytů na ≥ 1,5násobek původního počtu. Nejvyšší vzestup byl pozorován mezi 12.–15. dnem po aplikaci. Účinnost a bezpečnost tohoto přípravku byla testována v několika klinických studiích.

První studie fáze I [28] s romiplostimem u jedinců s chronickou refrakterní ITP měly za cíl primárně ověřit bezpečnost, druhotně pak účinek. V první z nich byl romiplostim podáván subkutánně v dávkovém rozmezí 0,2–10 µg/kg dle hmotnosti pacienta. Cílový počet trombocytů byl 50–450 x 10⁹/l. Pokud nedošlo k dosažení této hodnoty, byla aplikována 2. dávka. Doba sledování představovala 72 dnů. Celkem bylo do studie zahrnuto 24 pacientů (79 % po splenektomii). Cílového počtu trombocytů bylo dosaženo u 4 ze 12 pacientů, kteří byli léčeni dávkami 3, 6, a 10 µg/kg. K podobným výsledkům dospěla i další studie fáze I/II [29], kdy dávka romiplostimu byla eskalována v absolutních hodnotách v dávkových hladinách 30, 100, 300, resp. 500 µg. Celkem bylo zařazeno 16 pacientů, po čtyřech do každé dávkové skupiny. Pro druhou dávku byla uplatněna stejná strategie jako u předchozí studie. U pacientů, kteří obdrželi 2 dávky romiplostimu, byla zaznamenána odpověď v závislosti na dávkové hladině: jeden pacient ze čtyř s dávkou 30 µg, 2 pacienti ze čtyř s dávkou 100 µg a 4 pacienti ze sedmi s dávkou 300 µg.

Nejčastějším nežádoucím účinkem ve studiích III. fáze byla cefalea, ale výskyt se vůči placebu významně nelišil. Poté, co bylo podávání romiplostimu ukončeno, došlo znovu k trombocytopenii. U jednoho pacienta došlo ke zvýšení hladiny retikulinu v kostní dřeni, které plně odeznělo po ukončení léčby. Podobný reverzibilní nález byl již pozorován v dřívějších zkoušeních [30]. U dvou pacientů léčených romiplostimem byla popsána trombotická příhoda (a. poplitea a cerebrovaskulární ischemie), ale jednalo se o jedince v pokročilém věku s arteriosklerózou. Ani v jedné studii nebyly detekovány protilátky proti romiplostimu či endogennímu TPO. Výše uvedené studie mají pokračování v otevřené studii [31], do které mohli vstoupit všichni jedinci z výše uvedených randomizovaných studií, včetně pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Těm byla podána zahajovací dávka romiplostimu 1 µg/kg s.c. s následnou titrací. Jedinci, kteří dostávali v předchozí studii romiplostim, pokračovali v dávkování, které jim byla podáváno na konci studie. Ze 137 zařazených pacientů jich 82 % (tj. 112 jedinců) odpovědělo vzestupem počtu trombocytů ≥ 50 x 10⁹/l a nejméně na dvojnásobek vůči výchozí hodnotě.

Další možností terapie chronické refrakterní ITP je eltrombopag. Jedná se o malou molekulu, agonistu TPO receptoru. Jeho podávání vede k vzestupu počtu trombocytů závislému na dávce léčiva. Je k dispozici v tabletách po 25 µg nebo 50 µg. Indikací k podání je terapie chronické ITP u jedinců s předchozí léčbou s cílem zvýšit počet trombocytů a snížit riziko krvácení. Dávkování, účinnost a bezpečnost přípravku byla testována v několika klinických studiích (tab. 1).

Podávání eltrombopagu se doporučuje dle následujícího schématu: začít dávkou 50 µg denně a dle potřeby ji po 2–3 týdnech zvýšit na 75 µg. Pokud trombocyty dosahují počtu 200–400 x 10⁹/l, dávka se sníží o 25 µg. V případě vzestupu počtu trombocytů > 400 x 10⁹/l se léčba přechodně přeruší.

Do studie TRA 100773A [32] bylo zařazeno 118 pacientů s chronickou refrakterní či relabující ITP s výchozím počtem trombocytů < 30 x 10⁹/l. Po 6 týdnech podávání eltrombopagu v dávce 75 µg došlo k vzestupu trombocytů > 50 x 10⁹/l u 81 % pacientů a u 70 % pacientů, kteří užívali dávku 50 µg. Při užívání 30 µg došlo k vzestupu počtu trombocytů nad tuto hodnotu pouze u 28 % léčených. Ve skupině, která dostávala placebo, byl zaznamenán vzestup v 11 % případů. Také došlo ke snížení frekvence krvácivých projevů ve srovnání s placebem. Do studie TRA 100773B [33] bylo zařazeno 114 pacientů také s chronickou refrakterní či relabující ITP s počtem trombocytů < 30 x 10⁹/l. Ve skupině pacientů, kteří užívali 50 µg eltrombopagu po dobu 6 týdnů (s eventuálním zvýšením dávky na 75 µg), dosáhlo vzestupu počtu trombocytů na hodnotu > 50 x 10⁹/l celkem 58,9 % jedinců, zatímco ve skupině s placebem to bylo pouze 16,2 % jedinců (p < 0,001). Došlo také ke statisticky významnému snížení výskytu krvácivých projevů ve skupině léčených v porovnání se skupinou placebovou. Do studie RAISE [34] (fáze III, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem) bylo zařazeno 197 jedinců. Byla zkoušena účinnost, bezpečnost a snášenlivost eltrombopagu po dobu 6 měsíců podávání u jedinců s chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou, kteří byli již předléčeni. Cílem bylo vyhodnocení počtu jedinců s počtem trombocytů v rozmezí 50–≤ 400 x 10⁹/l při 6měsíčním podávání. Tento počet byl 8krát vyšší v porovnání s placebem, OR 99%: 8,2 (3,59, 18,73); p < 0,001.

Ve studii REPEAT byl eltrombopag podáván ve 3 cyklech po dobu 6 týdnů se 4týdenními pauzami. Byli zařazeni jedinci s počtem trombocytů 20–50 x 10⁹/l. Základním cílem bylo hodnocení počtu jedinců, kteří odpověděli vzestupem počtu trombocytů ≥ 50 x 10⁹/l a nejméně na dvojnásobek vůči výchozí hodnotě v cyklu 1 a dále v cyklech 2 nebo 3. Tohoto cíle dosáhlo 52 jedinců (80 %) v cyklu 1 a 45 jedinců v cyklu 2 nebo 3. Poslední studií, která stále probíhá, je studie EXTEND [35], kam jsou zařazeni nemocní z předchozích studií, kteří užívali eltrombopag. Do studie, která má 4 stadia, bylo zařazeno 207 jedinců. V 1. fázi byli nemocní léčeni eltrombopagem, ve 2. fázi se ukončilo podávání přídatné medikace pro léčbu ITP, ve 3. fázi byla možná úprava dávky a ve 4. fázi byla podávána dávka udržovací. Více než 35 % jedinců mělo odpověď na terapii ≥ 10 týdnů. Z nežádoucích účinků terapie eltrombopagem převládaly bolesti hlavy, únava, bolesti v kloubech, nazofaryngitida, ale stejně četný výskyt těchto potíží byl zaznamenán i ve skupině s placebem. U některých pacientů došlo k vzestupu hodnot jaterních testů, ale tato elevace byla přechodná, mírná a bez klinické konsekvence. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na kostní dřeň či větší výskyt katarakty. Léčba byla všeobecně dobře snášena.

Na základě výše uvedených dat lze dnes doporučit léčbu ITP agonisty trombopoetinu v následujících situacích:

•  selhání terapie 1. a 2. linie při přetrvávající těžké trombocytopenii, krvácivých projevech či tam, kde tyto krvácivé komplikace lze očekávat (věk, komorbidity aj.);

• kdy je z nějakého důvodu kontraindikována splenektomie; ¨

• při přípravě na elektivní zákrok u jedince v parciální remisi ITP.

Chronická refrakterní či relabující idiopatická trombocytopenická purpura postihuje cca 10 % nemocných s ITP. Dosud představovala skupinu nemocných, pro něž bylo obtížné najít účinnou a bezpečnou léčbu. S novými poznatky o etiopatogenezi ITP a účinnosti výše uvedených dvou látek se nabízí kvalitativně jiná možnost pomoci těmto nemocným.