Nové možnosti ovlivnění neuropatické bolesti

Neuropatická bolest se dělí podle lokalizace léze v nervovém systému na periferní a centrální. U periferního typu patří mezi hlavní příčiny neuralgie, fokální a systémové neuropatie, hlavními příčinami centrálních bolestí jsou míšní léze, roztroušená skleróza mozkomíšní a stavy po iktu. Rozlišuje se bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní. Neuropatická bolest bývá většinou rezistentní na léčbu analgetiky a léky první volby jsou adjuvantní analgetika, především tricyklická antidepresiva, antidepresiva ze skupiny SNRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) a antikonvulziva, zejména antiepileptika III. generace (gabapentin, pregabalin). Určitý typ neuropatických bolestí, zejména periferní etiologie, je i opioid senzitivní. Jsou uvedeny hlavní používané preparáty, dávkování i nežádoucí účinky. Mezi základní zásady léčby neuropatických bolestí patří stanovení správné diagnózy, brzký začátek léčby účinnými medikamenty a podávání léčiv v dostatečné dávce. Každý nemocný musí být léčen individuálně s přihlédnutím ke komorbiditám.

Definice, charakteristika a patofyziologie

Neuropatická bolest patří mezi obtížně léčitelná onemocnění zejména v chronické fázi a často výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných. Je definována jako bolest iniciovaná nebo způsobovaná primární lézí nebo dysfunkcí nervového systému. Obecně se předpokládá léze, která postihuje tenká vlákna periferních nervů a spino-thalamo-kortikální dráhy, které se podílejí na vedení bolesti. Tento typ bolesti nevyžaduje stimulaci receptorů bolesti, i když současná stimulace, zejména receptory NMDA (N-methyl-D-aspartázy) a NO-syntázy (NO = oxid dusnatý), může tuto bolest zvýrazňovat. Podle lokalizace léze může být neuropatická bolest primárně periferní nebo centrální.

Rozlišují se dva základní typy neuropatické bolesti: bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní.

Mezi neuropatické bolesti, které závisí na stimulaci nebo jsou vyvolány stimulací, patří alodynie a hyperalgezie. Alodynie je bolest vyvolaná podnětem, který normálně bolest nevyvolá (např. dotykem, teplem). Dynamickou alodynii zjišťujeme pohybujícím se štětcem nebo smotkem vaty na kůži, statickou alodynii tlakem prstu nebo filamenta, termickou alodynii aplikací tepla nebo chladu. Hyperalgezie označuje zvýšenou citlivost a snížený práh k bolestivým stimulům nadprahové intenzity: bolestivý stimulus vyvolá bolest vyšší intenzity, než je obvyklé. Spontánní bolest může být jak kontinuální, tak intermitentní, někdy i paroxysmální. Spontánní a vyvolaná bolest se může u téhož nemocného kombinovat.

Patofyziologie neuropatické bolesti je složitá, multifaktoriální a v některých oblastech dosud nejasná [1, 2]. Mezi hlavní mechanismy patří:

a) Periferní senzitizace. Při poškození periferního nervu, zejména mediátory zánětu (včetně cytokinů) spolu s abnormální aktivitou sympatiku, se rozvíjí zvýšená dráždivost nervových vláken i nociceptorů – neuronální hyperexcitabilita. Tento stav se označuje jako periferní senzitizace, která vede i ke generování ektopických impulzů v primárních aferentních nociceptivních vláknech. Při postižení C nociceptorů se zvyšuje citlivost nervových terminál k chemickým, termickým a mechanickým stimulům i bez přítomnosti akutního poškození nebo zánětu. Po axonální lézi vznikají také efaptické kontakty, kdy vzruch může mezi vlákny přeskakovat a regenerující novotvořené výběžky po přerušení axonů získají schopnost spontánní ektopické aktivity. Akumulace sodíkových kanálů snižuje práh pro generování akčního potenciálu a je předpokládaným mechanismem vzniku spontánní aktivity.

b) Centrální senzitizace. V důsledku periferní senzitizace a spontánní aktivity neuronů se na úrovni zadních rohů míšních prolongovaně zvyšuje citlivost vůči nociceptivním stimulům a rozšiřuje se i recepční pole neuronů zadních rohů na další spinální oblasti i vyšší etáže CNS. Receptory excitačních aminokyselin typu NMDA a NO-syntázy (NOS) jsou významné pro vývoj a udržování neuropatické bolesti. Velkou roli v regulaci bolesti hraje oxid dusnatý – NO, a to jak v normální, tak v patologické aktivitě. NO a NOS facilitují přenos bolestivé informace v různých částech CNS. Opakované dráždění C vláken vede k stále vyšší frekvenci výbojů v zadních rozích míšních, dochází ke kontinuální stimulaci a non-nociceptivní podněty se mění na bolestivé. Zesílení i prodloužení nociceptivní aferentace v centrálních strukturách vede k fenoménu „wind-up“, kdy se neurony nacházejí ve stavu, který umožňuje vysokou frekvenci výbojů, a jejich reakce je mnohonásobně zvýšena při následných podnětech. Významná je i aktivace neuronů s dynamickými odpověďmi na podněty různé kvality (wide-dynamic-range neurons – WDR), které mají široké recepční pole, a jejich zvýšená dráždivost i zvýšená spontánní aktivita je součástí změn při centrální senzitizaci. V zadních rozích míšních dochází k reorientaci zakončení vláken A-b která normálně končí v míšních laminách III a IV. Při kolaterální reinervaci se dostávají novotvořená vlákna A-b i do laminy II, takže na mechanickou stimulaci odpovídají bolestí. Jde o jedno z možných vysvětlení alodynie.

Neuropatické bolestivé syndromy

Neuropatické bolestivé syndromy lze klasifikovat podle lokalizace nervového postižení a současně podle etiologie. Klasifikace založená na patofyziologických mechanismech může být prakticky užitečná i s ohledem na léčbu, neboť jednotlivé léčebné postupy či lékové skupiny predilekčně ovlivňují jeden z těchto mechanismů. Prvotní je vždy distribuce bolesti a anatomická lokalizace (postižení periferního nervu, plexu, míšního kořene), systémové vícečetné postižení (např. u polyneuropatií) nebo postižení CNS. Vlastní příčiny léze mohou být rozličné, např. trauma, infekce, toxické vlivy, metabolické aj.

Hlavní příčiny periferních neuropatických bolestí

Neuralgie a fokální neuropatie

Termín neuralgie se používá pro bolest v distribuční zóně senzitivního nervu. Z kraniálních je nejčastější neuralgie trigeminu (klasická – podle dřívější terminologie primární nebo esenciální) a symptomatická (sekundární). Podstatně vzácnější je neuralgie glosofaryngeální. Z dalších je možno uvést pooperační neuralgie (po mastektomii, torakotomii), diabetickou torakoabdominální neuropatii, proximální amyotrofii, oftalmoplegii, postižení brachiálního plexu (např. traumatické léze, neuralgická amyotrofie, nádorové infiltrace), kompresivní syndromy periferních nervů (syndrom karpálního nebo tarzálního tunelu), traumatické léze, metatarzalgie (Mortonova neuralgie) nebo meralgia paraesthetica. Závažná je postherpetická neuralgie.

Systémové polyneuropatie

K bolestem dochází především tam, kde jsou postižena tenká myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna – tzv. neuropatie tenkých vláken. Nejčastější příčinou je diabetická polyneuropatie, z dalších možností jde hlavně o toxické (alkohol, cytostatika) nebo zánětlivé – autoimunitní – polyneuropatie [3, 4].

Hlavní příčiny centrálních neurogenních bolestí

Mezi hlavní příčiny centrálních neurogenních bolestí patří míšní léze (traumatické, syringomyelie), roztroušená skleróza mozkomíšní a stavy po iktu [5].

Terapie

Léčba každé neuropatické bolesti, ale i dysestezií je nedílnou součástí léčby každého nemocného. Často nemocným vadí více nežli vlastní motorický nebo i senzitivní deficit. Nejde o léčbu jednoduchou a ke každému nemocnému je nutno přistupovat naprosto individuálně. K redukci neuropatických bolestí máme k dispozici následující skupiny léčiv.

Antidepresiva

Tricyklická antidepresiva

Tricyklická antidepresiva patří k nejčastější skupině léčiv používaných u neuropatické bolesti (tab. 1) [6, 7]. Mechanismem jejich účinku je blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu, neurotransmiterů, které inhibují nociceptivní neurony. Léčba je obvykle zahajována podáváním amitriptylinu, vždy v malých dávkách 12,5–25 mg na noc, čímž se překlene počáteční tlumivý efekt. Dávky se postupně zvyšují podle tolerance, pomalu, obvykle v týdenních intervalech. Při dobré toleranci je možno dávky zvyšovat až na 125–150 mg/den a teprve pak volit léky druhé řady, které můžeme i kombinovat. Bohužel, nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv jsou poměrně časté. Anticholinergní působení má za následek suchost v ústech, tachykardii, poruchu akomodace, obstipaci a retenci moče, riziko glaukomatózního záchvatu (u glaukomu s uzavřeným úhlem). U starších osob může vést k poruše kognitivní funkce a paměti. Antihistaminové účinky vedou k sedaci, somnolenci, zvýšení chuti k jídlu a k přírůstku hmotnosti. Na srdci (zejména při současné kardiopatii) mohou prodlužovat až blokovat vedení A-V uzlu a vyvolat arytmii. Antiadrenergní účinky a₁ a a₂ vedou k posturální hypotenzi, tachykardii. V některých případech bývá lépe tolerován nortriptylin, ev. dosulepin, které predilekčně působí na zpětné vychytávání noradrenalinu. Vhodnější jsou i u nemocných s anamnézou retence moče, glaukomu s uzavřeným úhlem nebo s těžší obstipací.

Antidepresiva typu SNRI

Další možností jsou antidepresiva typu SNRI – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Oba mediátory se podílejí na modulaci endogenních analgetických mechanismů prostřednictvím descendentních inhibičních drah bolesti. Nerovnováha těchto inhibičních mechanismů může přispívat k centrální senzitizaci a hyperexcitabilitě spinálních a supraspinálních drah, což může vést k perzistující bolesti.

Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání 5-HT a NA. Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému [8].

Farmakologické vlastnosti duloxetinu

Duloxetin je dobře absorbován z gastrointestinálního traktu a dosahuje maximální koncentrace v séru (c_max) za 6 hodin. Jídlo zpomaluje vstřebávání duloxetinu. Při podání duloxetinu večer se prodlužuje jeho absorpce o 3 hodiny a urychluje se jeho clearance ve srovnání s ranní aplikací. Tyto změny však nemají velký klinický význam. V séru se duloxetin z více než 90 % váže na bílkoviny, primárně na albumin a a-1 kyselý glykoprotein. Duloxetin je ve velké míře metabolizován enzymem CYP1A2 a polymorfním CYP2D6 za vzniku biologicky inaktivních metabolitů; 70 % metabolitů se vylučuje močí a 20 % stolicí. Vylučovací poločas je udáván průměrně 12 hodin a stabilizované koncentrace v séru dosahuje za 3 dny.

Klinické studie s duloxetinem

Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl sledován ve dvou 12týdenních multicentrických, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích [9–11]. V první studii bylo randomizováno 457 pacientů a 344 jich studii dokončilo. Duloxetin byl podáván v dávkách 20 mg/den, 60 mg/den a 120 mg/ den. Zlepšení při podávání dávky 20 mg/den bylo nesignifikantní oproti placebu, naopak u dávek 60 mg/den a 120 mg/den bylo zlepšení statisticky signifikantní, více pacientů dosáhlo 50% redukce bolesti oproti placebu (graf 1). Mezi dávkou 60 mg/ den a 120 mg/den nebyl výrazný rozdíl. Zlepšení bylo patrné již po prvním týdnu léčby a pokračovalo v průběhu celé studie. U pacientů, u nichž se nedosáhlo snížení bolesti alespoň o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby. NNT (numbers needed-to-treat = počet nemocných, které je třeba léčit, aby u jednoho nastala alespoň 50% redukce bolesti) podle této studie je 4,3.

Ve druhé studii bylo randomizováno 348 pacientů a duloxetin byl podáván v dávce 60 mg/den a 120 mg/den. I v této studii se prokázalo signifikantní zlepšení ve skupině s duloxetinem oproti placebu (při dávkování 60 mg/den představovalo 68 %, při 120 mg/den 64 %, při podávání placeba 43 %). Nebyl zaznamenán rozdíl v účinnosti duloxetinu při podávání dávek 60 mg/den a 120 mg/den.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea, spavost, závratě, zácpa a únava. Ve 12. týdnu a při běžné péči v 52. týdnu bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení hladiny glukózy v krvi na lačno u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Duloxetin by neměli užívat pacienti s onemocněním jater, u nichž duloxetin způsobuje zhoršení jaterních funkcí. U pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu je 30–80 ml/min) není třeba dávkování upravovat. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je kontraindikací léčby duloxetinem. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud je duloxetin podáván v kombinaci s ostatními centrálně působícími léky a látkami včetně alkoholu a také s antikoagulancii. V případě ukončení léčby duloxetinem, která trvala déle než 1 týden, se vzhledem k riziku příznaků z vysazení obecně doporučuje dávku postupně snižovat alespoň 2 týdny před ukončením léčby.

Dávkování duloxetinu

Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. U pacientů, kteří dostatečně nereagují na léčbu dávkou 60 mg, může být prospěšné zvýšení do maximální dávky 120 mg/den. Odpověď na léčbu by měla být vyhodnocena po dvou měsících podávání léčiva. Po této době je již další odpověď nepravděpodobná

K antidepresivům typu SNRI se řadí také venlafaxin. Na neuropatickou bolest většinou méně působí antidepresiva typu SSRI.

Antikonvulziva

Dalšími léčivy ovlivňujícími neuropatickou bolest jsou některá antikonvulziva [6, 12]. Předpokládá se, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo na neurotransmitery, a proto mohou mít obdobný efekt na abnormální výboje vláken vedoucích bolest.

Gabapentin

V poslední době byl prokázán příznivý efekt některých antiepileptik III. generace. Jde především o gabapentin, jehož účinnost byla prokázána několika randomizovanými studiemi [13]. Gabapentin je lipofilní strukturální analog GABA a snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru. Přesný mechanismus jeho účinku nebyl dosud zcela objasněn, je však odlišný od jiných známých látek, které se účastní interakcí na GABAergních synapsích, a předpokládá se jeho vazba na a₂d-podjednotku napětím řízených kalciových (Ca2+) kanálů. Biologická dostupnost gabapentinu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se mírně snižuje a není ovlivněna současným příjmem potravy. Při doporučených dávkách po perorálním podání dosahuje maximálních koncentrací v plazmě po 2–3 hodinách. Vazba na plazmatické proteiny představuje méně než 3 %, gabapentin se v organismu nemetabolizuje, vylučuje se ledvinami v nezměněné podobě, poločas vylučování je 5–7 hodin.

Počáteční dávka gabapentinu je 300 mg denně, během týdne se doporučuje zvyšovat až na 900 mg/den, maximální dávka dle tolerance bývá 1600–2400 mg/den. Mezi nežádoucí účinky patří somnolence, závratě a někdy ataxie.

Pregabalin

Od roku 2005 je v České republice k dispozici léčivo obsahující pregabalin [14–17], který patří k modulátorům Ca2+ kanálů, jež mají významnou úlohu při neuronální excitabilitě. Pregabalin je selektivní ligand s vysokou afinitou k a₂d-podjednotce napětím řízených Ca2+ kanálů. Tato podjednotka hraje důležitou úlohu u různých neurologických poruch, a zejména u neuropatické bolesti. Dochází k signifikantnímu zvýšení (up-regulation) těchto podjednotek v terminálách poškozeného neuronu, a proto i k zvýšené vazbě pregabalinu. Vazbou na podjednotku pregabalin redukuje influx kalcia do terminálního neuronu a snižuje uvolňování excitačních neurotransmiterů, zejména noradrenalinu, glutamátu a substance P (obr. 1, 2).

Farmakologické vlastnosti

Pregabalin se po podání na lačno rychle absorbuje, vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo za 1 hodinu po jednorázovém i opakovaném podání. Perorální biologická dostupnost pregabalinu je vyšší nebo rovna 90 % a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání je ustáleného stavu dosaženo za 24–48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížena při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu c_max přibližně o 25–30 % a k prodloužení t_max na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem však nemá žádný klinicky významný efekt na rozsah biologické dostupnosti. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny. Podléhá pouze zanedbatelnému metabolismu, je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněná látka. Průměrný eliminační poločas je 6,3 hodin.

Klinické studie

Účinek pregabalinu byl studován celkem v 10 randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích s celkovým počtem 2750 pacientů. 4 studie sledovaly účinek u 1034 nemocných s postherpetickou neuralgií (PHN) s fixní dávkou pregabalinu 75–600 mg/den po dobu 5–13 týdnů, 5 studií bylo provedeno u 1378 nemocných s diabetickou bolestivou periferní neuropatií (DPN) rovněž s fixní dávkou 75–600 mg/den po dobu 5–12 týdnů a 1 studie u 338 nemocných buď s DPN nebo PHN s flexibilní dávkou 150–600 mg/den nebo s fixní dávkou 600 mg/den po dobu 12 týdnů. Dávka 75 mg/den se ukázala jako neúčinná, sumarizovaný efekt vyšších dávek pregabalinu u všech provedených studií znázorňují graf 2 a graf 3.

Nejčastějšími nežádoucími projevy byly závratě a ospalost, které při pokračování medikace měly tendenci k ústupu. Z dalších nežádoucích účinků se vyskytly sucho v ústech, pocity slabosti, únava, rozmazané vidění, poruchy koncentrace a mírný přírůstek hmotnosti. Ne zcela vysvětleny jsou periferní edémy, hlavně nohou, někdy i rukou a ojediněle i v obličeji

Doporučené dávkování u neuropatické bolesti

Dávkovací rozmezí je 150–600 mg denně rozdělené do 2 dávek. Léčba může být zahájena dávkou 150 mg/den; v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg/den v intervalu 3–7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg/den. U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávky snižují podle clearance kreatininu.

Z antiepileptik III. generace byly použity v léčbě neuropatické bolesti také lamotrigin a topiramat. Lamotrigin v dávkách 50–400 mg/den byl účinný u refrakterní neuralgie trigeminu, u bolestivé diabetické neuropatie i centrálních bolestí, ale ne všechny studie potvrdily jeho účinnost. Z nežádoucích účinků se vyskytla ataxie, inkoordinace, rozmazané vidění a diplopie.

Analgetika

Klasická analgetika-antipyretika včetně nesteroidních antirevmatik bývají většinou v léčbě neuropatických bolestí neúčinná. Názory na používání opioidů u neuropatické bolesti byly dlouho nejednotné až kontroverzní. Nedávné klinické studie a metaanalýza však prokázaly jejich účinnost u vhodných pacientů [18, 19]. Určitý typ neuropatických bolestí, zejména periferní etiologie, je opioid senzitivní. V klinických studiích byl sledován hlavně efekt oxykodonu s řízeným uvolňováním [20]. Opioidy jsou považovány za léky druhé až třetí volby, ale mohou některým pacientům významně pomoci. Je možno volit i kombinaci s adjuvantními analgetiky a tím snížit dávkování obou skupin. Také s tramadolem bylo uskutečněno několik studií s pozitivním výsledkem.

Základní zásady symptomatické léčby neuropatické bolesti

– Základem úspěchu každé léčby je správná diagnóza. Pečlivě vyšetřit nemocného a rozlišit, zda jde o bolest nociceptorovou, nebo neuropatickou, případně o kombinaci obou faktorů.

– Po stanovení diagnózy zvolíme lék první volby (tab. 1) podle žádaného efektu i možných nežádoucích účinků („risk and benefit ratio“). Vždy bereme v úvahu případné komorbidity.

– Podáváme léky v dostatečné dávce. Začínáme vždy malou dávkou, kterou postupně a pomalu zvyšujeme. Nemocný tak lépe toleruje případné nežádoucí účinky, na něž ho vždy upozorníme. Neúčinnost léku konstatujeme až při dosažení terapeutické dávky.

– Pokud přidáváme další lék, tak vždy pouze jeden. Kombinací léků můžeme docílit vyšší efekt nežli při monoterapii.