Novinky v léčbě hepatocelulárního karcinomu

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším primárním nádorem jater. Základním rizikovým faktorem vzniku HCC je v naprosté většině případů chronické jaterní onemocnění, obvykle jaterní cirhóza, vzniklá na podkladě abúzu alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B a C. Jedinou potenciálně kurativní metodou je chirurgická léčba (resekce či transplantace). Pro další nemocné jsou alternativou nechirurgické postupy v podobě transarteriální chemoembolizace a lokálních ablačních technik (radiofrekvenční ablace, alkoholizace, kryoterapie, laserová ablace). Nyní se znovu do léčby pacientů s pokročilým HCC zařazuje v minulosti opomíjená zevní radioterapie. Z léčiv podávaných systémově dosahuje zatím nejlepších výsledků u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem sorafenib. I přes značné pokroky v terapii je dosud diagnóza hepatocelulárního karcinomu spojena se špatnou prognózou. Vzhledem k velkému počtu možných léčebných postupů je v případě terapie hepatocelulárního karcinomu nutno využít multidisciplinárního přístupu a péče o nemocné by tak měla být soustředěna do center s potřebným personálním a technickým vybavením.

Úvod

Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje 90 % všech primárních jaterních malignit. Nejvyšší incidence dosahuje v oblasti východní Asie – 100/100 000 obyvatel – zatímco v Severní Americe či Evropě dosahuje incidence 2 až 11 případů na 100 000 obyvatel. Incidence v ČR byla v roce 2004 u mužů 9,7/100 000, u žen pak 5,5/100 000 [1]. I přes pokroky v diagnostice a léčbě nepřesahuje pětileté přežití pacientů s hepatocelulárním karcinomem 2 % [2].

Základním rizikovým faktorem vzniku HCC je v naprosté většině případů chronické jaterní onemocnění, obvykle jaterní cirhóza, vzniklá na podkladě abúzu alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B a C. Z dalších rizikových faktorů vzniku HCC je třeba zmínit chemické kancerogeny (hydrazin, trichlorethylen, vinylchlorid), léčiva (steroidní hormony, fenobarbital) nebo jiné přírodní látky (aflatoxin, ricinový olej), případně vzácnější chronická onemocnění jater, jako například hemochromatóza, Wilsonova choroba či porphyria cutanea tarda. Do určité míry zvyšují riziko vzniku i poruchy lipidového metabolismu na podkladě obezity či diabetu mellitu [3]. Přesný mechanismus kancerogeneze však zatím není znám.

Pro rozhodnutí o léčbě je důležité jak zhodnocení základních charakteristik tumoru prostřednictvím TNM klasifikace, tak posouzení stavu jaterního parenchymu dle Childova-Pughova skóre (tab. 1) či dle Okudovy klasifikace (tab. 2). V neposlední řadě je třeba věnovat pozornost prognostickým faktorům, mezi něž řadíme vaskulární invazi, grading, multiplicitu tumoru a hladinu AFP (a-fetoprotein) v séru.

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba (resekce či transplantace jater) je jediná potenciálně kurativní metoda, 5 let po resekci tumoru přežívá 60–70 % pacientů [4]. Její výsledek závisí nejen na lokalizaci a velikosti ložiska, ale především na funkční schopnosti jater. Childova-Pughova klasifikace a jaterní rezerva úzce koreluje s pooperační prognózou pacienta. Radikální resekci tumoru podstupuje pouze kolem 20–30 % pacientů. Je indikována u pacientů s dobrými jaterními funkcemi, ve stadiu cirhózy A dle Childa, bez portální hypertenze a s dobrým výsledkem clearance indocyaninové zeleně (ICG). Operační mortalita je v rozmezí 4–8 %, morbidita se pohybuje mezi 20–25 %. U pacientů bez cirhotického postižení jater či s postižením stadia Child A je parciální hepatektomie spojena s 5letým přežitím až u 70 % nemocných [4]. U pacientů s cirhózou klasifikace Child B a C je pooperační mortalita vyšší [6]. Po radikální resekci HCC představuje celkové 5leté přežití 30–50 %, ale k recidivě dochází do pěti let až u 70 % pacientů [5], z nichž pouze u 20 % lze provést další resekci. Pětiletého přežití bez známek nemoci dosahuje méně než 20 % pacientů. V případě recidivy je sice možná rehepatektomie, tu lze však provést pouze u malého počtu pacientů. V ostatních případech, pokud je to technicky možné, lze využít lokálních ablačních technik.

Transplantace jater

Pro některé pacienty je nejvhodnější léčbou hepatocelulárního karcinomu transplantace jater. Dochází při ní nejen k odstranění vlastního maligního ložiska a případných dalších dosud neverifikovaných ložisek, ale je současně vyřešena i jaterní cirhóza. Dle zahraničních studií se 5leté přežití u pacientů transplantovaných pro HCC prakticky rovná 5letému přežití u pacientů po transplantaci jater bez nádorového postižení a představuje kolem 70 % s rizikem recidivy nižším než 15 % [6–9].

Podmínkou pro zařazení pacientů do transplantačního programu je splnění tzv. milánských kritérií: játra postihuje pouze jeden tumor velikosti do 5 cm nebo maximálně 3 tumory menší než 3 cm, není přítomna vaskulární invaze či postižení lymfatických uzlin [6]. Případně pomáhají diagnózu upřesnit rozšířená, tzv. sanfranciská kritéria (UCSF kritéria): jeden tumor velikosti do 6,5 cm nebo 2–3 tumory, největší z nich velikosti do 4,5 cm, kdy celkový průměr tumorů nepřesahuje 8 cm. Po transplantaci je nutné trvalé užívání imunosupresiv, což kromě dalších vedlejších účinků vede také ke zvýšení rizika vzniku jiných malignit.

I když je transplantační léčba limitována omezeným počtem dárcovských orgánů a svou roli v neposlední řadě hrají i ekonomické faktory, u každého vhodného pacienta by měl být tento terapeutický postup zvážen. Celosvětově je však nedostatek vhodných dárců a s tím souvisí i odklad transplantace a dlouhá doba na „waiting listu“, což ale neplatí pro ČR. Proto se diskutuje o úloze jaterní resekce či lokoregionálních ablačních metod u pacientů zařazených na čekací listinu ještě před transplantací. Adam a kol. na svém souboru 358 pacientů prokázali, že resekce jater před následnou transplantací je spojena s vyšší peroperační mortalitou, vyšším rizikem recidivy a nižším přežitím těchto pacientů [10]. Naopak Belghiti ve svém menším souboru pacientů tyto závěry nepotvrdil a navrhuje resekci jater před transplantací zařadit mezi léčebné strategie u pacientů s HCC [11]. Jistý konsenzus přináší Poon ve své retrospektivní studii, kde uvádí, že u malých lézí pacientů s cirhózou stadia Child A je primární resekce před transplantací rozumným postupem [12].

Obecně jsou pacienti čekající na transplantaci jater hodnoceni podle tzv. kritérií MELD. Jedná se o „Model for End-Stage Liver Disease (MELD)“, který byl zaveden pro upřednostnění některých pacientů dle jejich aktuálního zdravotního stavu. Představuje numerické skóre, které určuje, jak urgentně potřebuje pacient být transplantován v následujících 3 měsících. Toto skóre je spočteno na základě věku pacienta, hodnoty bilirubinu, INR a koncentrace kreatininu v séru. Před indikací jakéhokoliv chirurgického výkonu je však třeba předem zhodnotit velikost tumoru, počet ložisek a jejich lokalizaci v játrech, vaskulární invazi a invazi do pouzdra jater. Musí být vyloučena i extrahepatální diseminace. Bohužel dosud neexistuje žádná randomizovaná studie srovnávající jednotlivé chirurgické techniky, a není tedy ani jednoznačně stanovena metoda léčby první volby. Resekce jater je ve většině případů indikována u pacientů se solitárním tumorem a dobrou jaterní funkcí. Oproti tomu je transplantace vhodnou léčbou především pro pacienty s poruchou jaterní funkce (Child-Pugh B–C). Celkově však chirurgickou léčbu podstupuje jen menší počet pacientů.

Nechirurgické postupy

Pro další nemocné jsou alternativou nechirurgické postupy v podobě transarteriální chemoembolizace a lokálních ablačních technik (radiofrekvenční ablace, alkoholizace, kryoterapie, laserová ablace). Pětiletého přežití je u pacientů léčených těmito metodami dosahováno ve 40–50 %, celkové přežití a léčebná odpověď však nedosahuje výsledků resekce či transplantace jater [13–17]. Nevýhodou těchto technik je vysoké procento lokálních recidiv a často nutnost většího počtu zákroků.

Standardně je prováděna embolizace či chemoembolizace (transcatheter arterial chemoembolization – TACE) (obr. 1, 2). Princip vychází z poznatku, že hepatocyty jsou ze 70–80 % zásobeny krví z portální vény, zatímco tumor je z 80 % zásoben hepatální arterií, což má nejen diagnostický, ale především terapeutický význam. Jako vazookluzivní materiál je užíván spongostan (želatinová pěna, v krevním řečišti se odbourá řádově po týdnech) či lipiodol (jodový ethylester mastných kyselin, po intraarteriální aplikaci je jeho retence v ložisku až 1 rok). K chemoembolizaci jsou nejčastěji volena cytostatika mitomycin C, adriamycin a cisplatina. Nově lze také použít mikrosféry na bázi hydrogelu, na kterém je navázáno cytostatikum – nejčastěji doxorubicin. Tím dosáhneme hned několika účinků najednou. Jednak mikrosféry působí vazookluzivně, jednak se z nich cytostatikum uvolňuje postupně a dlouhodobě. Tím lze dosáhnout vyšší koncentrace cytostatika přímo v ložisku a systémové působení (tedy koncentrace cytostatika v krevním séru) je mnohem nižší.

Bylo pozorováno statisticky významné prodloužení celkové doby přežití u pacientů léčených chemoembolizací oproti pacientům se symptomatickou terapií [18]. Tato metoda by však neměla být užívána jako metoda první volby, neboť přináší horší výsledky než chirurgické či perkutánní metody léčby. TACE je indikována pro pacienty s inoperabilním hepatocelulárním karcinomem s jaterní cirhózou A–B dle Childa-Pugha, absencí portální trombózy, arteriovenózních shuntů, extrahepatálního postižení či renální insuficience. Při použití TACE byla publikovaná mortalita 4,3 %, morbidita 23 %, a to zvláště ve skupině pacientů s velikostí tumoru > 10 cm a s hladinou sérového albuminu nižší než 35 g/l [19]. Paliativní efekt TACE u inoperabilního HCC představuje lokální kontrolu tumoru v 15–60 % případů a 5leté přežití v rozmezí 8–43 %. V případě neoadjuvantního podání společně s dalšími ablativními technikami, jako např. alkoholizace (PEI) či radiofrekvenční ablace (RFA), dosahuje lokální kontroly tumoru v rozmezí 80–96 %. Před transplantací lze pomocí TACE dosáhnout 5letého přežití u 59–93 % pacientů [20]. Chemoembolizace jednoznačně prodlužuje celkové přežití pacientů s inoperabilním hepatocelulárním karcinomem [18].

Další z možností lokálního ošetření je alkoholizace ložisek HCC (percutaneous ethanol injection – PEI), která spočívá v perkutánní injekci 96% ethanolu do ložiska; při této aplikaci dochází k denaturaci bílkovin, nekróze nádorových buněk, narušení endotelií, trombóze drobných cév a k následné ischemické nekróze, což způsobí 70–100% koagulační nekrózu tumoru. U pacientů léčených PEI, jejichž onemocnění bylo klasifikováno stupněm Child A, bylo pozorováno 5leté přežití ve 44 %, u pacientů ve stadiu Child B ve 34 %; 3leté přežití bylo zaznamenáno v 63 % u pacientů se solitární lézí, v 31 % u pacientů s mnohočetným postižením. Indikace perkutánní alkoholizace je nejvhodnější u pacientů s velikostí tumoru do 3 cm, který se vyskytuje maximálně ve 3 ložiscích s klasifikací jaterní cirhózy Child A nebo B [21]. Tato metoda je efektivní u 90–100 % pacientů s HCC velikosti do 2 cm, u 70 % nemocných při velikosti ložiska 2–3 cm a 50% úspěšnosti dosahuje u pacientů s velikostí tumoru 3–5 cm [22]. Mortalita se pohybuje v rozmezí 0–0,1 %, morbidita pak v rozmezí 1,7–3,2 % [13]. Kromě intratumorální aplikace ethanolu lze s obdobným efektem aplikovat i kyselinu octovou.

Další léčebnou metodou u pacientů s HCC je radiofrekvenční ablace (RFA), viz obr. 3. Jedná se o intervenční výkon prováděný za kontroly CT nebo peroperačně. Principem je nekróza buněk způsobená lokální produkcí tepla při zavedení radiofrekvenční sondy do tumoru. Užívá se generace vysokofrekvenčního proudu 100–200 kHz a teploty vyšší než 50 °C. RFA lze provést buď perkutánně pod kontrolou CT v analgosedaci, eventuálně v celkové anestezii, nebo peroperačně v celkové anestezii pod kontrolou zraku či ultrazvuku. Je indikována u ložisek o velikosti 3–5 cm (dle charakteru užité sondy i 7 cm). Tuto metodu lze kombinovat s chemoembolizací, případně s alkoholizací. RFA není indikována u difuzního postižení jater hepatocelulárním karcinomem, maximálně lze takto ošetřit 3–5 ložisek, většinou však ne ve stejné době. Mortalita spojená s tímto výkonem představuje 0–0,3 % [23, 24]. Pětiletého přežití dosahuje 33–40 % pacientů [15, 16]. Radiofrekvenční ablace může také doplnit resekční výkon na játrech v případě, že některé z ložisek není resekabilní. Podle studie čínských autorů publikované v roce 2006 je celkové přežití i čas do progrese u pacientů s neresekabilním HCC léčených chemoembolizací srovnatelný jako u pacientů léčených radiofrekvenční ablací [25]. U tumorů menších než 2 cm je efekt RFA shodný s efektem PEI, představuje však menší počet zákroků, u tumorů nad 2 cm je účinnější RFA než PEI [26–28]. Jedním zákrokem RFA lze dosáhnout u tumorů menších než 3 cm kompletní nekrózy v 88–98 % a u tumorů velikosti 3–5 cm lze nekrózu vyvolat v 80–90 %.

Jednotlivé lokální ablační techniky lze mezi sebou kombinovat. V recentně publikované studii byl hodnocen efekt RFA s alkoholizací nebo bez ní. Bylo potvrzeno, že kombinace RFA-PEI je lepší pro lokální kontrolu tumoru a celkové přežití než RFA samostatně. Zajímavé však bylo, že křivka přežití byla lepší v případě kombinační terapie pouze u tumorů velikosti 3–5 cm, ne však pro pacienty s tumory do 3 cm či o velikosti nad 5–7 cm. Pětileté přežití u pacientů léčených RFA-PEI bylo 49,3 % proti 35,9 % u pacientů léčených pouze RFA. Procento lokálních recidiv bylo signifikantně nižší u pacientů léčených kombinační terapií ve srovnání s pacienty léčenými pouze RFA [29]. Ukazuje se, že u ložisek, která jsou menší než 3 cm, má RFA přibližně stejný léčebný efekt jako chirurgická resekce, s výhodou nízké morbidity a mortality [30]. Pokud je ale tumor resekabilní a nejsou jiné kontraindikace, měla by být volena přednostně chirurgická léčba. V případě kombinace RFA s dalšími léčebnými modalitami (např. TACE, PEI atd.) je možné ovlivnit i ložiska větších rozměrů. Společně s chirurgickou resekcí umožňuje rovněž RFA zvýšit radikální resekabilitu HCC.

K dalším lokálním ablativním technikám patří kryoterapie, při níž dochází k aplikaci tekutého dusíku do tkáně tumoru zavedením kryosondy a následnému zmrazení tkáně. Tuto techniku je možno použít u tumorů menších než 3 cm, přináší však více komplikací, kratší dobu přežití a vyšší riziko recidivy než RFA. Zhou ve své studii popsal 5leté přežití 37,9 % u pacientů léčených multimodálně a 26,9 % u pacientů léčených pouze kryoterapií [31]. Lokální recidiva se objevuje do 15 měsíců u 13,5 % pacientů léčených kryoterapií, na rozdíl od RFA, kde dochází ve stejné době k lokální recidivě u 2,2 % léčených pacientů [32]. Morbidita je v rozmezí 8–41 %, nejčastěji v podobě hemoperitonea, abscesu, případně léze žlučových cest [33]. V našich podmínkách se však jedná spíše o metodu experimentální.

Laserová terapie (laser interstitial thermal therapy – LITT) užívá k dosažení léčebného efektu v tkáni tumoru infračervené paprsky přenášené prostřednictvím tenkých optických vláken. Ve studii se 74 pacienty bylo 5letého přežití dosaženo u 15 % z nich, s lokální recidivou 1,6–6 % v rozmezí 1–5 let [34].

Zvláště v asijských zemích je používána perkutánní mikrovlnná koagulační terapie (PMCT), RFA je však ve srovnání s touto metodou účinnější s delší dobou přežití, menším množstvím recidiv a komplikací [35].

Zevní radioterapie, v minulosti opomíjená vzhledem k špatné toleranci jater, se nyní znovu zařazuje do léčby pacientů s pokročilým HCC, ať už v podobě zevní konformní radioterapie s využitím lineárního urychlovače či protonového záření, které dosahuje velmi povzbudivých výsledků [36]. Na některých světových pracovištích se lze setkat i s metodou selektivní vnitřní radioterapie (selective internal radiation therapy – SIRT) v podobě radioembolizace, kdy je spolu s vazookluzivním materiálem do tumoru aplikován i radionuklid, jako například Yttrium-90 Microspheres nebo 131I-lipiodol, případně 188Re-lipiodol. Výsledky z dosud publikovaných nerandomizovaných studií prokazují dobrou toleranci a slibný efekt [37, 38]. Ve studii se 40 pacienty, kdy byl 131I-lipiodol podáván intraarteriální injekcí s opakováním po 3 měsících, bylo dosaženo 47,5 % celkové odpovědi s mediánem přežití 27 měsíců [39].

Farmakoterapie

Chemoterapie

Jednou z dalších možností je systémová léčba, která však vzhledem k primární chemorezistenci hepatocelulárního karcinomu neprokázala proti operačním metodám a lokálním ablativním technikám výraznější efekt. Zatím nejlepšího výsledku při aplikaci cytostatik dosahuje systémová léčba doxorubicinem. Ve studiích fáze III bylo dosaženo léčebné odpovědi u 4–10,5 % pacientů ve skupině léčené doxorubicinem proti kontrolní skupině [40, 41]. Bylo provedeno i několik malých studií s epirubicinem, které však neprokázaly jeho vyšší protinádorovou aktivitu [42]. A i když byla zkoušena řada dalších preparátů, jako např. 5-fluorouracil s celkovou odpovědí kolem 10 %, cisplatina, mitoxantron, etoposid či fludarabin, většina z nich prokázala pouze nízký účinek v léčbě nemocných s HCC [43–47]. Ani novější cytostatika jako paklitaxel, irinotekan, gemcitabin či kapecitabin neprokázala významnější efekt [48–52]. Recentně byla ukončena i randomizovaná studie fáze III srovnávající přežití u pacientů s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem léčených nolatrexedem, novým inhibitorem thymidylátsyntázy, a doxorubicinem. Medián celkového přežití byl v rameni léčeném nolatrexedem 22,3 měsíce proti 32,3 měsíce přežití u pacientů léčených doxorubicinem. U skupiny pacientů léčených nolatrexedem bylo zaznamenáno nejen kratší celkové přežití, ale i vyšší toxicita léčby [53]. Ani další preparáty, jako například T138067, látka, která ireverzibilní vazbou na beta tubulin vede k zástavě buněčného cyklu v G2/M fázi a k indukci apoptózy, neprokázaly vyšší protinádorovou aktivitu. Ve studii, kde byl hodnocen efekt T138067 v porovnání s doxorubicinem, nebyl zaznamenán rozdíl v celkovém přežití – u obou skupin představovalo 6 měsíců [54]. Hypervaskularita tumoru vedla výzkumné týmy k myšlence využít antiangiogenních vlastností thalidomidu. Jeho efekt byl zkoumán v multicentrické randomizované studii fáze II, jíž se účastnilo 37 pacientů. Thalidomid byl podáván v počáteční dávce 100 mg/den s eskalací do maxima 800 mg/den dle tolerance pacienta. I když byl tento režim velmi dobře tolerován, parciální remise dosáhl pouze 1 pacient (3 %), stabilizace onemocnění pak 6 pacientů (16 %) [55]. Ani intraarteriální chemoterapie nevedla k prodloužení přežití pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Kombinační cytostatická léčba také nepřinesla očekávané výsledky. Dosud zkoušené kombinace cytostatik efekt léčby zásadně nezvyšují, jednoznačně však dochází ke zvýšení toxicity. Nicméně studie fáze II (kombinace gemcitabin a oxaliplatina) byla ukončena se slibnými výsledky. Do studie bylo zařazeno 34 nepředléčených pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Gemcitabin byl podáván v dávce 1000 mg/m2 v den 1 a oxaliplatina v dávce 100 mg/m2 v den 2 každých 14 dní. Celková odpověď byla zaznamenána u 18 % a stabilizace u 58 % pacientů. Medián času do progrese a celkového přežití byl 6,3, resp. 11,5 měsíce [56]. V současné době probíhá fáze II studie kombinačního režimu GEMOX s cetuximabem. Obdobné výsledky jako kombinace gemcitabin a oxaliplatina přinesla i multicentrická studie fáze II s kombinací kapecitabinu a oxaliplatiny (XELOX). Celková odpověď včetně pacientů se stabilizací onemocnění byla zaznamenána u 72 % pacientů s mediánem přežití 9,3 měsíce [57]. I když bylo provedeno mnoho studií s velkým množstvím cytostatik ať v monoterapii (tab. 3) či v kombinaci (tab. 4), dosud nebyl nalezen jednoznačně účinný lék z této skupiny. Lze říci, že systémová cytostatická léčba má limitované užití a je rezervována pouze pro metastatické onemocnění.

Kromě kombinační cytostatické léčby byly testovány i kombinace s imunoterapií. Tato léčba přinesla zajímavé výsledky v randomizované studii fáze III s užitím cisplatiny, interferonu a, doxorubicinu a 5-fluorouracilu (PIAF). Celkem bylo do studie zařazeno 188 pacientů. Medián přežití pacientů léčených doxorubicinem byl 6,83 měsíce v porovnání s přežitím 8,67 měsíce u pacientů léčených kombinačním režimem PIAF. Celková odpověď byla u pacientů léčených doxorubicinem 10,5 %, ve druhé skupině pak 20,9 %. Ačkoliv bylo celkové přežití u pacientů léčených režimem PIAF delší a celková odpověď vyšší oproti pacientům léčeným doxorubicinem, nebyl tento rozdíl staticky významný. Režim PIAF byl navíc zatížen vyšší léčebnou toxicitou [58]. Interferon a byl obecně velmi nadějným preparátem v léčbě pokročilého HCC. Starší asijské studie prokázaly sice malý, ale signifikantní efekt u pacientů léčených pro HCC na podkladě hepatitidy B. Bohužel v Evropě tyto slibné výsledky nebyly v kontrolních studiích potvrzeny. V neprospěch podávání interferonu a navíc hovoří i jeho špatná tolerance v léčebných dávkách [59–61].

Cílená léčba

S vývojem nových molekul a s novými vědeckými poznatky o hepatokarcinogenezi se do popředí v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu dostává cílená biologická léčba. Je to především receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR/HER1) a jeho ligandy EGF a TGF-a, které sehrávají významnou roli v kancerogenezi řady tumorů. V právě publikované Thomasově studii fáze II byl pacientům s pokročilým HCC podáván tyrozinkinázový inhibitor erlotinib. Nebyla však zaznamenána ani jedna kompletní či parciální odpověď, 42,5 % pacientů mělo onemocnění stabilizováno, medián celkového přežití byl 10,75 měsíce. Erlotinib je tedy velmi dobře tolerovaným lékem, zásadní průlom do léčby však nepřináší [62]; stejně jako cetuximab – chimérická monoklonální protilátka proti EGFR – zkoušený v monoterapii ve studii fáze II. Z celkového počtu 30 pacientů byla pouze u 5 pacientů zaznamenána stabilizace onemocnění, bohužel nebyla zjištěna ani jedna kompletní či parciální odpověď na léčbu. Medián celkového přežití byl 9,6 měsíce. Ačkoliv je cetuximab velmi dobře tolerován, dosavadní výsledky ukazují, že má v případě HCC minimální protinádorovou aktivitu [63].

Hepatocelulární karcinom je vysoce vaskularizovaný tumor s vysokou hladinou vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGF [64]. Jeho vysoká exprese je asociována s nízkým přežitím [65]. Tím se VEGF stává potenciálním terapeutickým cílem. Bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, hraje zásadní roli v léčbě řady nádorových onemocnění. Schwartz a kol. publikovali svoje výsledky studie fáze I, kde byl 24 pacientům podán bavacizumab v monoterapii, částečná odpověď byla zaznamenána u 2 pacientů (8 %), stabilizace onemocnění byla zjištěna u 17 (70 %) pacientů [66]. Do studie fáze II kombinačního režimu gemcitabin plus oxaliplatina plus bevacizumab (GEMOX-B) bylo zařazeno 33 pacientů. Léčebná odpověď byla zaznamenána u 20 % pacientů, stabilizace onemocnění u 27 % pacientů. Medián celkového přežití byl 9,6 měsíce [67]. Obdobně dopadla i studie publikovaná v roce 2007, v níž byl testován efekt kapecitabinu s bevacizumabem u 45 pacientů. V této studii bylo dosaženo celkové odpovědi (kompletní a parciální remise) u 16 % pacientů, přičemž kontrola onemocnění (kompletní remise, parciální remise a stabilizace onemocnění) byla dosažena v 60 % případů, medián přežití byl 10,7 měsíce [68]. Jedná se tedy o dobře snášený lék se střední protinádorovou aktivitou.

Dnes nejnadějnější novou molekulou je sorafenib, perorálně podávaný inhibitor tyrozinkináz, který je inhibitorem signální dráhy Ras/Raf/MAPK na úrovni kinázy Raf, která hraje zásadní roli v kontrole růstu nádorové buňky. Byl u něj prokázán i antiangiogenní efekt inhibicí receptorových kináz PDGFR a VEGFR. Proto je též označován jako „multi-target kinase inhibitor“. Byla publikována multicentrická randomizovaná studie fáze III kontrolovaná placebem, do níž bylo zařazeno celkem 602 pacientů léčených pro pokročilý hepatocelulární karcinom. Sorafenib byl podáván v dávce 400 mg/den. Medián celkového přežití byl 10,7 měsíce u pacientů léčených sorafenibem proti 7,9 měsíce u těch, kteří dostávali placebo, což znamená prodloužení přežívání o 44 % (HR 0,69; 95% CI: 0,55–0,87, p = 0,0006). Medián času do progrese byl delší u pacientů léčených sorafenibem (5,5 vs. 2,8 měsíce), stejně jako počet pacientů, kteří na léčbu odpověděli remisí či stabilizací onemocnění (43 % vs. 32 %). Nejčastější toxicita sorafenibu se objevila v podobě průjmu a „hand-foot“ syndromu. Sorafenib tedy představuje velmi dobře tolerovaný lék, který jako první prokazuje signifikantně delší celkové přežití u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem [69].

Další možnosti terapie HCC

Receptor retinoidové kyseliny (RAR) a retinoidový receptor X (RXR) patří do rodiny nukleárních aktivátorů transkripčních faktorů. U HCC byla zaznamenána zvýšená exprese RAR a, proto se i retinoidy dostaly do užšího spektra výzkumu. Nadějným se zdá být TAC 101 – perorální syntetický retinoid se selektivní vazebnou aktivitou k RAR a. Ve studii fáze I/II s 28 pacienty, kteří absolvovali léčbu TAC 101 v dávce 20 mg denně podávané po 14 dní každé 3 týdny, byla zaznamenána stabilizace onemocnění u 42 % pacientů, bez zásadní léčebné toxicity [70].

V léčbě onemocnění hepatocelulárním karcinomem jsou zkoušeny i další preparáty, které již prokázaly efekt u jiných nádorových onemocnění, ale i zcela nová léčiva. Proteazomový inhibitor bortezomib, léčivo užívané k léčbě mnohočetného myelomu, prokázal ve studii fáze I/II dobrou toleranci a efekt v podobě stabilizace onemocnění [71]. Z dalších léčiv jsou zkoušeny inhibitory matrixmetaloproteázy, farnesyltransferázy či inhibitory COX-2. Velmi slibných výsledků dosáhl pravastatin (inhibitor HMG-CoA reduktázy), který byl porovnáván s placebem u pacientů léčených transarteriální chemoembolizací s následným perorálním podáváním 5-fluorouracilu v dávce 200 mg/den po dobu 2 měsíců. Poté byli pacienti rozděleni do dvou skupin. První skupina byla léčena pravastatinem, druhá dostávala placebo. Medián přežití 18 měsíců u skupiny léčené pravastatinem proti 9 měsícům ve skupině s placebem je velmi slibným výsledkem a zaslouží dalšího ověření [72].

Ani užití lokoregionální intraarteriální chemoterapie nepřineslo lepší výsledky. Princip vychází z výše popsaného cévního zásobení jater, čímž je dosaženo vyšší koncentrace cytostatika v tumoru proti zdravé tkáni hepatocytů při nižší celkové toxicitě v organismu. Byl zkoušen mitomycin C, mitoxantron či cisplatina. Léčebný efekt dosahoval až kolem 50 %, jednalo se však o studie s malým počtem pacientů, jejichž design je třeba vnímat kriticky, a tento efekt následně nebyl potvrzen. Zatím tedy není lokoregionální chemoterapie standardní metodou. Recentně byla publikována studie hodnotící efekt kombinace interferonu a v systémovém podání společně s 5-fluorouracilem v intraarteriální aplikaci do jater. Celkové odpovědi dosáhlo 52 % pacientů, z nichž u 16 % byla zjištěna kompletní remise. I když se tento kombinační režim zdá slibným, je třeba mít na paměti, že v řadě studií efekt imunoterapie prokázán nebyl, a proto její podání zatím není standardním postupem [73].

Na maligních buňkách hepatocelulárního karcinomu lze nalézt estrogenní a androgenní receptory. Na základě tohoto poznatku byl zkoumán efekt léčby hormonálními preparáty, a to především selektivním modulátorem estrogenních receptorů – tamoxifenem. Bohužel ani jeho užití nepřineslo zlepšení celkového přežití či odpovědi u pacientů s hepatocelulárním karcinomem [74]. Stejně tak další hormonální preparáty jako flutamid či buserelin neprokázaly efekt v léčbě.

Vzhledem k tomu, že byly na buňkách hepatocelulárního karcinomu detekovány také receptory pro somatostatin, mohlo by se zdát podávání analog somatostatinu (např. oktreotid) jako efektivní v léčbě pacientů s HCC. Dosud publikované studie však přinášejí spíše kontroverzní výsledky [75]. Do inicální malé randomizované studie vedené Kouroumalisem bylo zařazeno 58 pacientů s pokročilým HCC. Pacienti léčení oktreotidem měli medián přežití 13 měsíců, pacienti bez léčby 4 měsíce [76]. V další větší randomizované studii se 70 pacienty s pokročilým HCC nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v mediánu přežití mezi skupinou léčenou oktreotidem a skupinou s placebem [77]. V roce 2005 publikoval Barbare randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s 272 pacienty s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem. Medián přežití byl u skupiny léčených oktreotidem 6,5 měsíce, u druhé skupiny užívající placebo 7,3 měsíce [78]. V roce 2007 však byla publikována studie Dimitroulopoulose a jeho spolupracovníků, kteří rozdělili soubor 127 pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem do skupiny užívající placebo a do skupiny léčené kombinací krátkodobě působícího a dlouhodobě působícího oktreotidu. Všichni pacienti byli podrobeni scintigrafickému vyšetření indiem značeným oktreotidem. Dle scintigrafie bylo 61 pacientů s pozitivními somatostatinovými receptory, tato skupina pacientů byla rovnoměrně zastoupena jak ve skupině léčené oktreotidem, tak ve skupině pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Prodloužení přežití bylo zaznamenáno u skupiny léčené oktreotidem (49 týdnů) v porovnání s kontrolní skupinou (28 týdnů) a skupinou s negativními somatostatinovými receptory (28 týdnů) [79]. A tak se vzhledem k protichůdnosti výsledků těchto studií zdá, že efekt lze očekávat hlavně u pacientů s pozitivními somatostatinovými receptory, tuto domněnku je však ještě třeba potvrdit dalšími studiemi. A tak ani u somatostatinových analog není význam v léčbě HCC jasný.

Do budoucna jsou velké naděje vkládány do cílené genové terapie. V současné době je v centru pozornosti především gen p53, který má tumorsupresorovou funkci. Jeho mutace se zdá být i významným prognostickým faktorem hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že přenos p53 „divokého typu“ do p53 negativních buněk HCC vede k inhibici růstu a k zvýšení senzitivity k chemoterapii. Bohužel ve studii fáze I byl potvrzen pouze nízký terapeutický efekt [80]. Dalším typem genové terapie je využití sebevražedných genů, které kódují enzymy transformující neškodné látky v podobě prodrug na toxické látky. V současné době probíhají studie s první generací adenovirů kódujících tymidinkinázu z viru HSV 1 za kontroly CMV promotoru (AdCMVtk) [81]. Další léčebnou strategií genové terapie je využití onkolytických virů. Jedná se o viry, které se množí a zabíjejí převážně nádorové buňky. Tyto buňky se pak stávají rezervoárem nových virových partikulí, jež infikují okolní buňky. Jedním z nich je např. ONYX-015. Onkolytické viry mohou být též využity k vpravení terapeutických genů do buňky. Onkolytický adenoviry kódující GM-CSF, IL-12 nebo TRAIL prokázaly v experimentu potenciální antitumorózní efekt [82, 83].

Vysoké vaskularity HCC se využívá i při antiangiogenní genové terapii, jejímž principem je vpravení antiangiogenních molekul (např. VEGF, angiostatin, endostatin atd.) do tumorózní či peritumorální tkáně. Tato metoda však zatím nepřesáhla stadium zkoušení v experimentálních laboratořích.

Do fáze II klinického zkoušení se naopak dostala metoda založená na využití nízké hladiny amplitudy modulovaného elektromagnetického pole (THERABIONIC), která ovlivňuje růst nádorové buňky. Ve studii bylo léčeno 38 pacientů, z nichž parciální odpovědi či stabilizace onemocnění dosáhlo 31,6 % s mediánem přežití 20,7 týdne [84].

Neoadjuvantní léčba

Zatím stále diskutovanou otázkou je načasování vhodné lokální či systémové léčby. Včasné zahájení protinádorové léčby je nutné v případě, pokud je u pacienta plánována transplantace jater a při čekání na vhodného dárce by mohlo dojít k progresi tumoru. Stejně tak je neoadjuvantní léčba vhodná ke zmenšení ložiska a usnadnění operability dosud inoperabilního nálezu. K této tzv. bridging therapy je užíváno lokálních ablačních technik jako RFA, PEI či TACE [85].

Efekt TACE byl zkoumán u pacientů čekajících na jaterní transplantaci, bohužel s protichůdnými výsledky [86–89]. Dle nejnovějších publikací má neoadjuvantní TACE význam u pacientů transplantovaných v rozmezí 4–9 měsíců od výkonu [90]. Velmi zajímavé výsledky publikovali Graziadei a kol. V této studii TACE absolvovalo 48 pacientů čekajících na transplantaci. Žádný z nich nebyl z důvodu progrese tumoru vyřazen z čekacího listu i přes medián čekací doby 178 dní. Pětileté přežití pacientů po transplantaci bylo 93 % [86]. V další studii byl porovnáván efekt TACE a PEI u pacientů před transplantací jater. Po 48 měsících sledování bylo prodloužení přežití bez známek onemocnění (disease-free survival) 82 % u pacientů léčených TACE či PEI proti 65 % u pacientů, kteří neabsolvovali žádnou předtransplantační terapii [91]. Bohužel jiné studie prokázaly, že předoperační TACE je spojena s vyšším rizikem pooperačních infekčních komplikací a s nižším celkovým přežitím [88, 92]. TACE tedy vede k nekróze tkáně, vliv na celkové přežití však není přesvědčivý. Efekt RFA v neoadjuvantním podání byl hodnocen v několika menších studiích. Pacienti, kteří absolvovali RFA před transplantací jater, měli delší přežití, a tím se zvýšila i šance na získání dárce při čekání na jaterní transplantaci, oproti pacientům, kteří RFA neabsolvovali (medián přežití: 484 vs. 253 dní). RFA umožňuje dobrou kontrolu tumoru a snižuje počet pacientů, kteří se kvůli progresi nedočkají svého dárce. Je to velmi dobrá alternativa zvláště u těch, kteří splňují milánská kritéria. Role RFA v neoadjuvantní indikaci před plánovanou transplantací při kontrole větších tumorů je však zatím stále nejistá [93–96]. Také PEI jako poměrně bezpečná a účinná metoda kontroly tumoru může být využita v tzv. bridging therapy pacientů čekajících na transplantaci jater [97]. Systémová chemoterapie nemá pro svůj nízký efekt a vysokou toxicitu v neoadjuvantním podání větší význam. Je však otázkou, jaký bude její význam v budoucnosti se zavedením nových preparátů biologické léčby. A tak zatím i přes slibné výsledky některých léčebných metod nebyl definován jasný protokol. Přesto je neoadjuvantní terapie možným postupem, který může snížit riziko vyřazení pacienta z čekací listiny a prodloužit celkové přežití.

Adjuvantní léčba

Zatím není jednoznačný názor na podávání pooperační adjuvantní léčby, ale dle některých studií může zlepšit efekt samotné chirurgické léčby. Jsou zkoušeny preparáty jako 5-fluorouracil, tegafur [98], doxorubicin nebo cisplatina. Žádný z těchto preparátů však neprokázal signifikantně lepší přežití v adjuvantním podání [99]. Adjuvantní léčba interferonem a je stále předmětem diskuzí, každopádně řada autorů se shoduje na tom, že snižuje riziko recidivy u pacientů s preexistující hepatitidou B a C [100–102].

Velmi dobrých výsledků dosáhlo adjuvantní podání kyseliny retinové po chirurgické resekci či alkoholizaci HCC. V souboru 89 nemocných byla recidiva zaznamenána u 27 % pacientů léčených retinoidy oproti 49 % pacientů, kteří dostávali placebo [103].

Z lokálních ablativních metod byl zkoušen adjuvantní efekt chemoembolizace, který nebyl potvrzen, zatímco adjuvantní vnitřní radioterapie pomocí 131I-lipiodolu dosáhla zajímavých výsledků [104, 105].

Studované soubory pacientů jsou však příliš malé na to, aby byla pooperační léčba doporučena jako standardní u pacientů po resekcích či transplantacích jater, a tak by mělo být její použití omezeno pouze na klinické studie.

Zvláštní místo zaujímá imunoterapie v adjuvantním podání. Poslední výsledky studie fáze II, ve které bylo 41 pacientů podrobeno léčbě autologní vakcínou tumorózní tkáně, ukázaly, že tento postup prodlužuje čas do recidivy a celkové přežití [106].

Závěr

Efektivní systémovou terapii zatím nemáme k dispozici, ale budoucí výzkum by měl odhalit mechanismy karcinogeneze HCC, a tím identifikovat molekulární cíle pro terapeutickou intervenci.

Závěrem je možno říci, že pacienti stadia 0 a stadia A (dle kritérií BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer, viz obr. 4) jsou kandidáti vhodní k radikálnímu řešení. Pro pacienty s maximálně 3 tumory velikosti do 3 cm nebo s jedním tumorem o velikosti do 5 cm je nejlepším řešením transplantace. Perkutánní metody lokální kontroly tumoru jako radiofrekvenční ablace jsou vhodné pro pacienty s neresekabilním tumorem menší velikosti. Pacienti s mnohočetným postižením jater (stadium B) by měli podstupit chemoembolizaci. Pacienti s inoperabilním pokročilým tumorem (stadium C) jsou vhodní k léčbě novými protinádorovými léky. Nejlepší výsledky má v současné době sorafenib a lze očekávat, že bude v dohledné době zařazen do praxe také v ČR. Je však nutné zdůraznit, že biologická terapie je ekonomicky mimořádně náročná. Pacienti v terminálním stadiu onemocnění (stadium D) či ve špatném klinickém stavu by měli být léčeni symptomaticky [4].

Vzhledem k omezeným možnostem kurativní terapie onemocnění hepatocelulárním karcinomem má stěžejní význam prevence jeho vzniku. Jde hlavně o prevenci a léčbu virové hepatitidy B a C, prevenci a léčbu alkoholismu a včasnou diagnostiku a léčbu metabolických jaterních onemocnění.

I přes značné pokroky v terapii je dosud diagnóza hepatocelulárního karcinomu spojena se špatnou prognózou. Je tomu tak v důsledku pozdní diagnostiky, a především kvůli často preexistující jaterní cirhóze, která je sama o sobě negativním prognostickým faktorem. Vzhledem k velkému počtu možných léčebných postupů je v případě terapie onemocnění hepatocelulárním karcinomem nutno využít multidisciplinárního přístupu, a to nejlépe formou onkologických indikačních komisí, v nichž je zastoupen chirurg, onkolog, intervenční radiolog, gastroenterolog a také radioterapeut. V neposlední řadě je třeba brát v úvahu i rozsah onemocnění, jaterní funkci i další komorbidity pacienta. Péče o nemocné by tak měla být soustředěna do center s potřebným personálním a technickým vybavením.