Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic

Ve dnech 31. července až 4. srpna 2009 se konala v kalifornském San Franciscu 13. světová konference o karcinomu plic (13th World Conference on Lung Cancer, WCLC). Tento kongres pořádá Mezinárodní asociace pro studium karcinomu plic (International Association for Study of Lung Cancer, IASLC). V roce 2009 se konference účastnilo 6000 odborníků z 87 zemí ze všech světadílů. Zaznělo 450 přednášek a bylo prezentováno 1500 posterů. Početné zastoupení měla i Česká republika.

V průběhu celého kongresu byl zdůrazňován především multidisciplinární přístup, a to v oblasti diagnostiky i léčby. Pozornost poutaly práce věnované „maintenance therapy“ (udržovací léčbě), dále práce prezentující výsledky léčby inhibitory a monoklonálními protilátkami tyrozinkinázy EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru). Velká pozornost byla věnována také dopadu zavedení nového systému k určení klinického stadia, který lépe reflektuje prognózu nemocných. V souvislosti s výše uvedeným byla v nejrůznějších souvislostech zmiňována personalizovaná medicína a „targeted therapy“ (cílená léčba) [1]. Kongres v podstatě navazoval a hlouběji se věnoval poznatkům prezentovaným v průběhu konference ASCO 2009.

V souvislosti s udržovací léčbou bylo celou řadou řečníků odkazováno na práci Bellaniho s kolektivem, která byla publikována v roce 2009. V této studii byl pemetrexed použit jako udržovací léčba po 4 cyklech chemoterapie ve složení platinový preparát a cytostatikum 3. generace, pokud bylo při této terapii dosaženo odpovědi. Při udržovací léčbě pemetrexedem bylo ve srovnání s placebem dosaženo u nemocných s adenokarcinomem celkového přežití 16,8 měsíce oproti 11,5 měsíce a ve skupině s neskvamózní morfologií 15,5 měsíce oproti 10,5 měsíce, viz graf 1 a 2 [2, 3].

Velmi dobrých výsledků bylo dosaženo také při použití erlotinibu v udržovací léčbě. Ve studii SATURN byl erlotinib podáván bezprostředně po minimálně čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny a jeho účinek byl opět bezprostředně porovnáván s placebem. Udržovací léčba erlotinibem vedla k signifikantnímu zlepšení přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) ve sledované populaci. Efekt erlotinibu byl nezávislý na EGFR IHC, EGFR FISH, CA-SSR1 i stavu KRAS. K signifikantnímu zlepšení PFS došlo u nemocných s „divokým“ i mutovaným typem EGFR. K signifikantnímu zlepšení celkového přežití (OS) došlo u nemocných s „divokým“ i mutovaným typem EGFR. U nemocných s mutací EGFR v rameni s erlotinibem doposud nebylo dosaženo mediánu. Žádná z analýz sledovaných biomarkerů nepodporuje vyloučení některých nemocných z udržovací léčby erlotinibem [4, 5].

Udržovací léčbě byla věnována i randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (ATLAS). Tato studie porovnávala bevacizumab podávaný s erlotinibem nebo bez erlotinibu po ukončení 1. linie léčby režimem chemoterapie s bevacizumabem u nemocných s lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastatickým nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC). Cílem práce bylo porovnání doby přežití bez progrese (PFS) u nemocných s pokročilým NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě bevacizumabem plus erlotinibem, resp. k léčbě bevacizumabem plus placebem, po dokončení 4 cyklů chemoterapie s bevacizumabem bez progrese nemoci nebo významné toxicity. Přidání erlotinibu k bevacizumabu po 4 cyklech chemoterapie s bevacizumabem významně zlepšilo přežití bez progrese (PFS; HR 0,722; p = 0,0012). Zlepšení PFS bylo pozorováno v různých podskupinách, včetně podskupin určených pohlavím, histologií, věkem a anamnézou kouření [6, 7].

Pozornost začaly znovu poutat práce s gefitinibem, zřejmě prvním inhibitorem tyrozinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární části EGFR. Gefitinib prošel v posledních letech rozsáhlým mezinárodním výzkumným programem s různými výsledky. Studie fáze III porovnávající gefitinib s „best supportive care“ (nejlepší podpůrná léčba) u pacientů léčených jednou nebo dvěma liniemi chemoterapie s refrakterním onemocněním (studie ISEL) ukázala jen statisticky nevýznamné prodloužení přežití v rameni s gefitinibem (5,6 měsíce pro gefitinib vs. 5,1 měsíce pro placebo, HR 0,89; p = 0,087). Výsledek této studie způsobil, že gefitinib nebyl dlouho v Evropské unii registrován. (Pozn. Registrace proběhla v červenci 2009.) V průběhu kongresu byla několikrát zmiňována studie INTEREST, která porovnávala účinnost gefitinibu podávaného v dávce 250 mg/den s účinností docetaxelu podávaného v dávce 75 mg/m2 jednou za 3 týdny u pacientů, jimž byl podán alespoň jeden chemoterapeutický režim s platinou. Primárním cílem této klinické studie bylo prokázat non-inferioritu léčby gefitinibem v ovlivnění celkového přežití u všech pacientů a superioritu léčby gefitinibem v hodnocení celkového přežití u pacientů s vysokým počtem kopií genu EGFR. Studie prokázala u nemocných stejnou účinnost gefitinibu v porovnání s docetaxelem při hodnocení celkového přežití (HR pro gefitinib vs. docetaxel 1,020; 96% CI: 0,905–1,150; kritérium non-inferiority bylo 1,154). Střední doba přežití byla u pacientů, kteří byli léčeni gefitinibem, 7,6 měsíce a u pacientů léčených docetaxelem 8,0 měsíců. Přestože byla publikována řada klinických faktorů, které zlepšují citlivost pacientů k léčbě inhibitory tyrozinkináz EGFR a které zlepšují výsledky léčby (nekuřáctví, Asiati, adenokarcinom a ženské pohlaví), ve studii INTEREST byly tyto faktory spojeny s prodloužením přežití jak u pacientů léčených gefitinibem, tak u pacientů léčených docetaxelem. Doba do progrese onemocnění byla shodná u obou skupin pacientů [8].

Rovněž bylo opakovaně upozorňováno na studii IPASS. Jedná se o klinickou studii fáze III, která zkoumala účinnost gefitinibu u nepředléčených pacientů s NSCLC. Ve studii probíhající ve východní Asii byli nekuřáci nebo bývalí lehcí kuřáci s adenokarcinomem léčeni buď gefitinibem, nebo karboplatinou s docetaxelem. Riziko progrese onemocnění bylo výrazně nižší u pacientů léčených gefitinibem (HR 0,74; p < 0,001). Léčba chemoterapií se jevila jako úspěšnější v prvních 6 měsících a léčba gefitinibem se jevila jako úspěšnější v průběhu následujících 16 měsíců sledování. Toto bylo nejspíše ovlivněno rozdílem doby do progrese v závislosti na přítomnosti mutace genu EGFR. U pacientů s mutací EGFR bylo riziko progrese významně nižší (HR 0,48; p < 0,001) než v celkové populaci. Přítomnost mutace genu EGFR je dle této studie prediktivním faktorem lepší odpovědi na léčbu gefitinibem než na léčbu konvenční chemoterapií. Předběžné výsledky celkového přežití ukazují shodu pro gefitinib ve srovnání s chemoterapií (HR 0,91; 95% CI: 0,76–1,10; medián 18,6 vs. 17,3 měsíce) a další sledování pokračuje [9].

Dále byla pozornost věnována postavení chimérické monoklonální protilátky cetuximabu v léčbě NSCLC. Preparát vzniklý spojením myší protilátky (anti-EGF) a humánní imunoglobulinové monoklonální protilátky (C225) inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparační mechanismy. Jako nežádoucí účinky byly při léčbě cetuximabem pozorovány hypersenzitivní reakce a kožní vyrážky. Publikovaná studie fáze III (FLEX) ukázala, že ve skupině nemocných s NSCLC léčených cetuximabem společně se standardní chemoterapií platinovým derivátem s cytostatikem 3. generace byl medián přežití delší (15 měsíců) než ve skupině nemocných léčených pouze konvenční chemoterapií. Dobrý efekt cetuximabu v léčbě NSCLC byl zaznamenán i při kombinaci cetuximabu s radioterapií a chemoterapií s cisplatinou. Zatím nebyl v případě NSCLC zaznamenán rozdíl v odpovědi na léčbu cetuximabem podle mutací KRAS a EGFR [10].

Na 13. ročníku WCLC byly také prezentovány výsledky klinických studií s přípravkem vandetanib, což je selektivní inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR-2) a současně inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Vandetanib je v současné době používán pro léčbu medulárního karcinomu štítné žlázy. Studie ZODIAC porovnávala účinnost vandetanibu 100 mg/den v kombinaci s docetaxelem 75 mg/m2 á 21 dní versus účinnost docetaxelu samotného ve 2. linii léčby NSCLC. Přidání vandetanibu významně prodloužilo dobu do progrese onemocnění (HR: 0,79; p < 0,0001). Studie ZEAL srovnávala účinnost kombinace vandetanibu 100 mg/den s pemetrexedem (500 mg/m2 á 21 dní, max. 6 cyklů) versus účinnost pemetrexedu samotného ve 2. linii léčby NSCLC. Studie ZEAL ukázala pozitivní trend vlivu kombinované léčby na dobu do progrese (HR 0,86; p = 0,108) a na celkové přežití (HR 0,86; p = 0,219). Přidání vandetanibu významně ovlivnilo počet objektivních odpovědí (19,1 % vs. 7,9 %; p < 0,001) a dobu do zhoršení příznaků (HR 0,71; p = 0,005). Studie ZEST porovnávala léčbu vandetanibem 300 mg/den proti léčbě erlotinibem 150 mg/den u předléčených pacientů. Tato studie neprokázala rozdíl v době do progrese onemocnění (HR 0,98; p = 0,721) a v celkovém přežití (HR 1,01; p = 0,830). Plánovaná non-inferiorní analýza doby do progrese a celkového přežití ukázala stejnou účinnost vandetanibu a erlotinibu [11–13].

Na základě zpracování výsledků mezinárodní databáze byla přehodnocena současná TNM klasifikace a byla navržena klasifikace nová. Na základě této nové klasifikace bude možno lépe vyhodnotit prognózu pacientů a lépe rozhodnout o jejich léčbě. V nové klasifikaci je vytvořeno pět skupin velikosti nádoru, kdy cut-off jsou 2, 3, 5 a 7 cm. Satelitní nádorový uzel ve stejném laloku je nyní hodnocen jako T3, a nikoli jako T4. Nádor prorůstající do mediastinálních struktur je hodnocen jako T4. Pokud je přítomen pleurální výpotek, je to hodnoceno již jako M1. Nádor ve stejné plíci, ale v jiném laloku, je v novém systému hodnocen jako T4, nikoli jako M1. Pleurální diseminace a noduly v kontralaterální plíci budou klasifikovány jako M1A a vzdálené metastázy jako M1B [14]. Na rozdíl od konvenční chemoterapie je léčba biologická regulační a přímo „šitá na míru“, tzv. tailoring. To znamená, že ovlivňuje identifikovanou cílovou strukturu nádorové buňky. V České republice se v běžné klinické praxi v léčbě NSCLC užívá zatím jen erlotinib, který je kategorizován pro 2. a 3. linii léčby u nemocných s dobrým stavem výkonnosti, kteří jsou schopni absolvovat léčbu ambulantně [1].

Na základě poznatků posledních let nelze vyloučit následující vývoj. Podání erlotinibu se rozšíří i na léčbu pokračovací [4, 5]. K pokračovací léčbě NSCLC v případě neskvamózní histologie bude užíván i pemetrexed [2]. A nelze ani vyloučit společnou léčbu bevacizumabem a erlotinibem v této indikaci [6, 7]. Rovněž se předpokládá kategorizace gefitinibu pro léčbu všech linií nemocných s pokročilým a metastazujícím NSCLC, u kterých byly prokázány mutace genu EGFR [8, 9]. Stejně tak se počítá s kategorizací pemetrexedu v kombinaci s chemoterapií pro 1. linii léčby NSCLC, pokud bude morfologickou diagnózou adenokarcinom nebo velkobuněčný karcinom [15]. Bevacizumab bude užíván v léčbě nemocných s neskvamózním NSCLC již v první linii léčby společně s konvenční chemoterapií [16, 17]. Nelze vyloučit, že v následujících letech bude v první linii léčby NSCLC podáván i cetuximab společně s konvenční chemoterapií [10]. Nadále budou intenzivně probíhat klinické studie s dalšími preparáty biologické léčby, a to především s takovými, které působí na více receptorů. Výše uvedené léčebné postupy i studie budou vyžadovat přesnou morfologickou diagnostiku a dostupnost molekulárně-genetických metod.