Novinky v revmatologii

Souhrn:
Revmatologie představuje dynamicky se rozvíjející obor. V roce 2016 byly publikovány studie s novými molekulami, které rozšiřují možnosti léčby zánětlivých kloubních onemocnění. Slibné se zdají výsledky podání tofacitinibu a baricitinibu v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy, secukinumabu v léčbě ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy, apremilastu v léčbě psoriatické artritidy. V rámci biologické terapie se objevují biosimilární přípravky. Byly zaznamenány příznivé výsledky při užití tocilizumabu v léčbě obrovskobuněčné arteriitidy a rituximabu při udržení remise při ANCA asociovaných vaskulitidách.

Key words: biosimilar – tofacitinib – baricitinib – secukinumab – tocilizumab – non-steroidal antirheumatic drugs.

Summary:
Rheumatology is a dynamic discipline. In 2016, trials with new molecules widening the range of treatable inflammatory joint conditions were published. Promising results were seen with tofacitinib and baricitinib in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis, secukinumab in the treatment of ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, and apremilast in psoriatic arthritis. Tocilizumab has been used successfully in giant cell arteritis while rituximab contributed to prolonging of the remission in ANCA-associated vasculitides.

Úvod

Revmatologie představuje dynamicky se rozvíjející obor, v jehož rámci lze téměř každý rok zaznamenat nové informace a poznatky, které přispívají k pochopení patofyziologie onemocnění a následně i k rozšíření možností nových léčebných postupů u pacientů s revmatickými chorobami. Také v roce 2016 došlo k určitému posunu v rámci doporučení léčby, byly publikovány studie s novými molekulami a byly zaznamenány pozitivní výsledky při užití biologické léčby rovněž u jiných onemocnění než jen u revmatoidní artritidy (RA) a ankylozující spondylitidy (AS).

Léčebné postupy

V oblasti léčby pacientů s RA byl publikován upravený doporučený postup [1] zachycující určité změny, které by měly přispět k cílené terapii, tedy k dosažení remise onemocnění. Doporučený postup léčby RA je kombinací čtyř překlenujících všeobecných principů a deseti konkrétních doporučení [1]. Za významnou úpravu lze označit v oblasti překlenovacích principů změnu termínu „sociální začlenění“ na „začlenění v rámci sociálních a pracovních aktivit“. V rámci této úpravy se považuje za důležité rovněž zahrnutí aspektů pracovní produktivity a zaměstnanosti, zejména s ohledem na skutečnost, že pracovní začlenění je asociováno s lepší kvalitou života.

Dalším aspektem je změna pohledu na komorbidity u pacientů s RA. Cílem léčby je remise RA, avšak modifikace doporučení upřednostňuje přizpůsobení cíle léčby podle přítomnosti komorbidit, tedy faktorů spojených s konkrétními pacienty a s riziky vyplývajícími z terapie jednotlivými přípravky.

Standardní léčebnou strategií je kombinace glukokortikoidů a eskalace dávky methotrexatu (MTX). Přidání anti‑TNFα přípravků (či biologických přípravků působících jiným mechanismem), dále i kombinace MTX s malými molekulami či jejich samostatné podání je vhodné použít v případech, kdy nelze dosáhnout remise, či alespoň nízké aktivity choroby (low disease activity, LDA). V případě dosažení remise RA lze uvažovat o redukci zavedené a nastavené léčby. Tato redukce by měla být podložena přítomností určitých biomarkerů, na jejichž podkladě lze provádět úpravu bez vysokého rizika pro vzplanutí choroby u RA [2]. Snížení dávky (deeskalace) či úplné vysazení medikace (nejčastěji biologické) u části pacientů s plně kontrolovanou aktivitou při léčbě chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) by mohlo být součástí dynamického přístupu a „léčby šité na míru“. Deeskalace DMARD by mohla být zvažována u pacientů při dosažení remise onemocnění (DAS 28 [index aktivity choroby, disease activity score] < 2,6) trva­jí­cí po dobu alespoň šesti měsíců a dokumentované při třech následných vizitách. Dalšími podmínkami pro deeskalaci DMARD jsou takoví pacienti, kteří nejsou léčeni glukokortikoidy a pomocí vyšetření ultrazvukem nebo magnetickou rezonancí u nich není zjištěna přítomnost synovitidy. Při opětovném vzplanutí RA se doporučuje zahájení standardního léčebného postupu jako při první atace choroby [3].

Tyto poznatky podporují výsledky klinické studie u časné RA, kdy byli pacienti zaléčeni podle doporučení Evropské ligy proti revmatismu (European League Against Rheumatism, EULAR). Pokud dvě následující kontroly ukázaly, že bylo dosaženo DAS 28 < 1,6, byla zahájena redukce léčby. Bez ohledu na iniciální strategii dosáhlo 57 % pacientů remise během dvou let sledování, vzplanutí choroby bylo za­zna­me­ná­no u 41 %, resp. 37 % nemocných do 12 měsíců po ukončení podávání syntetických DMARD, resp. biologických DMARD [4].

V roce 2016 byly rovněž publikovány výsledky studie EXXELERATE, tedy srovnávací studie mezi certolizumabem a adalimumabem u pacientů s aktivní séropozitivní RA, kteří nedosáhli léčebného účinku při terapii methotrexatem [5]. Urči­tým překvapením bylo dosažení klinické odezvy podle kritérií ACR 20 (Americká revmatologická společnost, American College of Rheumatology) v týdnu 12 u obou přípravků (adalimumab + MTX 71 % vs. certolizumab + MTX 69 %) vzhledem k dřívějším informacím o rychlejším nástupu účinku certolizumabu. Dosažení LDA v týdnu 104 bylo rovněž statisticky nevýznamné (33 % vs. 35 %). Výsledky této head‑to‑head studie vedou i k určitému zamyšlení nad smysluplností komparativních studií s anti‑TNF přípravky vzhledem k jejich velmi obdobné účinnosti. Další významný poznatek studie spočívá v průkazu účinnosti časného přechodu z jednoho inhibitoru TNFα na další, kdy 12 týdnů léčby je dostatečným časovým intervalem k určení primární non‑responsibility a k provedení změny přípravku.

V rámci doporučení léčby u pacientů s AS a s psoriatickou artritidou (PsA) je také kladen důraz na dosažení klinické remise, nebo alespoň velmi nízké aktivity onemocnění. Účinek cílené léčby u daných pacientů by měl zahrnovat zmírnění klinických příznaků, normalizaci laboratorních parametrů a v neposlední řadě i zlepšení kvality života s možností plného zapojení se do běžných aktivit.

V případě léčby PsA je vhodné se zaměřovat nejen na oblast kloubů a kůže, ale i na méně významné faktory, které však mohou být důležitou příčinou nedosažení remise, jako jsou přítomnost entezitidy, daktylitidy, uveitidy, postižení nehtových lůžek a postižení střeva. Výzvou do budoucnosti je užití molekul s mechanismem účinku na různých úrovních patofyziologického procesu, tedy ovlivnění kostní lýzy u periferní artritidy a současně kostní formace a syndesmofytů u axiálního postižení. Je vhodné sledovat také komorbidity, jako jsou obezita, hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, jež se v případě PsA vyskytují velmi často [2].

Nové molekuly a biosimilární přípravky

Biologické léky užívané na potlačení zánětlivé aktivity revmatických onemocnění lze dělit na skupinu přípravků, které blokují cytokiny, tedy TNFα, IL‑1 a IL‑6, a na skupinu přípravků zasahujících na úrovni modulace T a B lymfocytů. Další skupinou nebiologické povahy jsou malé molekuly, které inhibují transdukční a translační intracelulární signály. Do prvních dvou skupin patří běžně užívané přípravky a možnosti inovace blokády a zvýšení účinnosti na těchto úrovních jsou již značně limitovány. V roce 2016 došlo k rozšíření indikací pro inhibitory TNFα na non‑radiografickou formu AS, kdy lze použít všechny přípravky z této skupiny s přibližně stejnou účinností.

V rámci skupiny biologických léků ‒ zejména inhibitorů TNFα ‒ se objevuje na farmaceutickém trhu možnost využití tzv. biosimilárních přípravků. Dle definice Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) je biosimilární přípravek biologický produkt užívaný v medicíně, který obsahuje formuli, resp. verzi aktivní substance již autoritami ověřeného biologického léčivého přípravku. Při vývoji a výrobě biosimilárního léčiva je cílem vytvořit vysoce podobný přípravek bez klinicky významných odchylek ve srovnání s referenčním produktem ve smyslu bezpečnosti, čistoty a účinnosti [6,7].

V České republice bylo v roce 2016 povoleno používat tři biosimilární přípravky (dva pro infliximab a jeden pro etanercept), a sice pro léčbu RA, AS, PsA, juvenilní idiopatické artritidy, psoriázy a neradiografické formy AS. Biosimilární přípravky jsou do léčby zaváděny zejména z ekonomických důvodů, protože jejich cena by měla být významně nižší a jejich účinnost a bezpečnost na velmi obdobné úrovni jako u originálních léků.

Skupina malých molekul působí jiným mechanismem účinku a tím přináší i nové možnosti pro rozšíření léčby. Inhibitory Janusovy kinázy (JAK) představují možnosti užití právě u revmatických onemocnění, neboť jejich mechanismus účinku je obdobný jako u biologických přípravků, avšak jejich chemické složení je podobné jako u syntetických DMARD. K hlavním představitelům této skupiny patří tofacitinib, který je schopen inhibovat JAK1 a JAK3, v menší míře také JAK2. Účinnost tofacitinibu v dávkách 5 g a 10 mg denně p.o. byla prokázána u pacientů s RA jak v kombinaci s MTX, tak i v monoterapii. Dobré výsledky byly doloženy rovněž v placebem kontrolovaných studiích zaměřených na PsA. Přípravek byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) a lze očekávat, že v několika málo měsících bude možno tofacitinib použít i u pacientů v České republice a v Evropě [8].

Baricitinib je další inhibitor enzymu JAK, který hraje významnou roli v procesu imunity a zánětu vyskytujícího se při aktivní RA. Vhodnými pacienty pro jeho užívání jsou ti, kteří neměli dostatečnou léčebnou odezvu či nebyli schopni tolerovat jeden nebo více DMARD, zejména pokud u nich selhávala léčba biologickými DMARD. V klinických studiích byl baricitinib účinnější při snížení zánětlivé aktivity u pacientů ve srovnání s MTX, adalimumabem a placebem, účinnost byla prokázána jak u naivních nemocných, tak po předcházející anti‑TNF terapii [9]. Baricitinib lze podávat samostatně v dávce 4 mg p.o. nebo v kombinaci s MTX. Zdá se, že uvedený přípravek by mohl být prvním inhibitorem JAK doporučeným Výborem pro humánní léčivé přípravky (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) při EMA pro léčbu pacientů se středně závažnou až závažnou RA, kteří neměli dostatečnou odezvu na jeden či více DMARD. Další indikací by mohli být pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou s polyartikulárním postižením ve věku alespoň dvou let a starší, kteří neměli léčebnou odezvu na MTX, a pacienti s psoriatickou artritidou a s entezitidou asociovanou s artritidou ve věku alespoň 12 let bez odezvy na léčbu MTX (Meeting highlights from the CHMP, 12‒15 December 2016).

Všeobecně pro dosažení cíle léčby je především potřeba zahájit terapii včas. Pokud není dosaženo léčebného cíle po třech měsících, lze uvažovat o změně přípravku, a to nejlépe s jiným mechanismem účinku. Protože se v poslední době ukazuje, že v rámci patofyziologie revmatických zánětlivých onemocnění hraje významnou roli působení IL‑12, IL‑23 a IL‑17, nejsou překvapující dobré výsledky klinických studií a klinický účinek na všechny složky aktivity PsA či psoriázy pomocí blokování těchto interleukinů [10].

Úloha IL‑17 v aktivaci zánětu je již dobře známa. Cytokin IL‑17 je produkován převážně T lymfocyty, má významnou roli v rámci spouštění zánětlivé reakce, která může působit tvorbu erozí. Z těchto důvodů bylo zkoušeno blokování tohoto cytokinu v řadě studií u pacientů s psoriázou, PsA a AS. Nejlépe probádaná je molekula secukinumabu, což je rekombinantní plně humánní monoklonální protilátka proti ­IL‑17A, která je v současnosti v České republice indikována pro léčbu psoriázy. Účinnost secukinumabu byla prokázána ve dvou klinických studiích u pacientů s PsA (FUTURE 1 a FUTURE 2), kdy bylo dosaženo primárního cíle vůči placebu, tedy zlepšení v kompozitním indexu ACR 20 ve 24. týdnu [10]. U pacientů s AS byla provedena klinická hodnocení MEASURE 1 a MEASURE 2, kdy dosáhlo v 16. týdnu léčby zlepšení podle kritérií ASAS 20 (Assessment of SpondyloArthritis International Society) 61 % nemocných (v placebové skupině pouze 29 %, p < 0,0001), a jeho podání tedy představuje alternativu k anti‑TNFα terapii. Secukinumab je indikován samostatně nebo v kombinaci s MTX u pacientů s aktivní PsA a u dospělých pacientů s aktivní AS, u nichž nenastala léčebná odezva na předcházející standardní terapii. Doporučené dávkování je 150 mg s.c. injekční formou v měsíčních intervalech po jednom měsíci s podáním nasycovací dávky [10].

K dalším biologickým lékům v rámci blokování IL‑17 patří ustekinumab a brodalumab, možnými variantami jsou ixekizumab a guselkumab. Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka proti podjednotce p40 cytokinů IL‑12 a IL‑23, jejichž blokádou je bráněna vazba na exprimovaných receptorech imunitních buněk. V České republice je jeho podání indikováno pro léčbu středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u nichž selhala jiná léčba.

Ixekizumab byl použit u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou [11]. Podle výsledků dotyčné studie byl účinnější než placebo a etanercept po dobu 60 týdnů. Ixekizumab byl také hodnocen ve studii u pacientů s PsA (SPIRIT‑P1). V této studii klinické fáze III bylo podáno 80 mg ixekizumabu s.c. každé dva nebo čtyři týdny. Bylo zaznamenáno statisticky významné zmírnění známek zánětu, zmírnění příznaků entezitidy a daktylitidy, a dále významné snížení radiografické progrese ve srovnání s placebem po dobu 24 týdnů [12].

Výsledky předložených studií zaměřených na psoriázu, PsA a AS podporují předpoklad, že IL‑17A může být klíčovým cytokinem v patogenezi těchto onemocnění a v budoucnu důležitým terapeutickým cílem.

Apremilast je malá molekula, specifický inhibitor fosfodiesterázy 4, který moduluje expresi prozánětlivých cytokinů prostřednictvím koncentrací cyklických adenosinmonofosfátů (cAMP) s následným poklesem hodnot prozánětlivých cytokinů. V rámci klinických studií ­PALACE 1‒3 byl apremilast hodnocen u pacientů s PsA a byla potvrzena účinnost a bezpečnost tohoto přípravku [13]. Při perorálním podání 20 mg, resp. 30 mg apremilastu dvakrát denně bylo zaznamenáno významné zmírnění klinických projevů PsA v týdnu 16, významné zlepšení kompozitního indexu ACR 20 oproti placebu a současně i zlepšení fyzikálních funkcí. Tento trend pokračoval i v týdnu 24 a nebyl zaznamenán významný rozdíl mezi pacienty, kteří byli již dříve léčeni biologickými přípravky [13]. Přesto se zdá, že účinnost apremilastu bude o něco nižší, a jeho podání tedy bude vhodné u pacientů se středně těžkou až těžkou artritidou a s mírnou až střední psoriázou po selhání biologické léčby v první linii. Je třeba zdůraznit, že apremilast zasahuje imunomodulačně a nevyvolává imunosupresi, nezvyšuje tudíž riziko infekčních komplikací a při jeho podání nevzrůstá riziko nádorového bujení.

Osteologie

Na poli osteologie nebyly v roce 2016 představeny nové produkty, ale objevily se určité významné informace. Předně byly publikovány výsledky extenzní fáze studie FREEDOM, tedy podání denosumabu u pacientek s postmenopauzální osteoporózou [14]. Jedná se o osmi‑ až desetiletá data (prezentovaná formou posterů), která ukazují progresivní zlepšení hustoty kostní hmoty oblasti páteře a proximálního konce stehenní kosti, trvalé snížení četnosti zlomenin a absenci nových nežádoucích účinků.

Znepokojující jsou epidemiologická data preskripce přípravků pro léčbu osteo­porózy, u nichž byl zaznamenán pokles ze 40 % na 20 % u nových pacientů po zlomenině krčku femuru, kteří by měli zahájit osteoporotickou terapii. Hlavní příčinou tohoto poklesu je pravděpodobně obava ze vzniku atypických zlomenin a možnosti vzniku osteonekrózy čelisti při dlouhodobé léčbě antiresorpčními přípravky, zejména bisfosfonáty.

Další nepříznivou informací v oblasti osteologie je skutečnost, že byly ukončeny klinické studie s inhibitorem katepsinu K odanacatibem. Zásadním důvodem pro toto ukončení byl významný nárůst výskytu mozkových příhod (hazard ratio [HR] 1,32, 95% confidence interval [CI] 1,02‒1,7, p = 0,03) [http://seekingalpha.com/article/4004327‑odanaca­tibs‑15‑minutes‑fame]).

Obrovskobuněčná arteriitida

V roce 2016 byla publikována data z několika menších klinických hodnocení podání tocilizumabu u pacientů s obrovskobuněčnou arteriitidou (giant cell arteritis, GCA) a s revmatickou polymyalgií. Ve studii Villigera a kol., v níž byl podáván glukokortikoid a tocilizumab či placebo, bylo dosaženo u 85 % pacientů kompletní remise do tří měsíců léčby oproti pouze 45 % ve skupině léčené glukokortikoidy [15]. Tato data byla rozšířena a potvrzena podle výsledků placebem kontrolované studie GiACTA. Do této studie bylo zařazeno 251 pacientů ze 14 zemí a jejím hlavním cílem bylo udržení remise onemocnění do týdne 52 ve dvou ramenech a současně udržení doporučeného postupu redukce dávky prednisonu: tocilizumab v kombinaci s prednisonem a prednison samostatně po dobu 26 týdnů. V 52. týdnu bylo v plné remisi 56 % (p < 0,0001) pacientů léčených 162 mg s.c. tocilizumabu každý týden, resp. 53,1 % (p = 0,0002) pacientů léčených tocilizumabem každé dva týdny oproti 17,6 % pacientů léčených prednisonem [16].

Autoři poukazují na to, že studií GiACTA byla prokázána významná účinnost tocilizumabu v případě rychlého potlačení zánětlivé aktivity a možnost rychlejší redukce a ukončení léčby glukokortikoidy [17].

ANCA asociovaná vaskulitida

Je dobře známou skutečností, že u pacientů s ANCA (protilátky proti skupině bílých krvinek, antineutrophilic cytoplasmic antibodies) asociovanou vaskulitidou je udržení dlouhodobé remise velmi ­důležité pro zachování funkce postižených orgánů. Na kongresu Americké revmatologické společnosti v roce 2016 byl prezentován výsledek studie MAINRITSAN [18]. Jednalo se o 60měsíční sledování pacientů trpících ANCA asociovanou vaskulitidou, kdy po intenzivní indukční léčbě (cyklofosfamid a glukokortikoidy) byli pacienti rozděleni do dvou skupin: skupina léčená 22 měsíců azathioprinem 2 mg/kg/den a skupina léčená pouze 18 měsíců rituximabem 500 mg v časovém režimu jako pro RA. Míra přežití bez relapsu byla ve skupině s azathioprinem 49,4 %, resp. 71,9 % ve skupině léčené rituximabem (p = 0,003). Autoři hodnotí, že v průběhu 60 měsíců byl rituximab významně účinnější než azathioprin v rámci udržení remise onemocnění [18].

Nesteroidní antirevmatika a kardiovaskulární riziko

Kardiovaskulární riziko či bezpečnost nesteroidních antirevmatik (NSA) je stále diskutovanou otázkou. V roce 2016 byly publikovány výsledky desetileté studie pacientů s osteoartrózou či RA ­(PRECISION), kteří se nacházeli ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku, bylo u nich nutné podávání NSA pro ovlivnění bolestivých symptomů a následně byli randomizováni do skupin léčených celekoxibem (průměrná denní dávka 209 mg), ibuprofenem (2 045 mg) a naproxenem (852 mg) [19]. Cílem tohoto sledování bylo prokázat non‑inferioritu celekoxibu ‒ jako zástupce skupiny koxibů ‒ na výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody (i hemoragického původu). Celkem bylo sledováno 24 081 pacientů (90 % nemocných s osteoartrózou, 10 % s RA), jejichž průměrný věk byl 60 let, a celkem bylo zaznamenáno 762 kardiovaskulárních příhod. Výsledky sledování byly překvapující, protože výskyt kardiovaskulárních příhod byl nejnižší u pacientů léčených celekoxibem (2,3 %), dále naproxenem (2,5 %) a ibuprofenem (2,7 %): HR celekoxib vs. na­proxen 0,93, celekoxib vs. ibuprofen 0,85, p < 0,001 pro non‑inferioritu pro obě srovnání [19]. Výskyt gastrointestinálních příhod byl významně nižší u skupiny léčené celekoxibem (o 55 %), renální nežádoucí účinky se rovněž vyskytovaly řidčeji ve skupině s celekoxibem (o 45 %) oproti ibuprofenu, ve srovnání s naproxenem nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl. Při hodnocení analgetické účinnosti nebyly shledány významné rozdíly mezi sledovanými skupinami [19].

Závěr