Novinky v terapii chronického srdečního selhání se zaměřením na ivabradin

Souhrn:
Srdeční selhání (SS) představuje komplexní klinický syndrom, mezi jehož příznaky patří celá řada známek pravostranné či levostranné srdeční nedostatečnosti. Dle rychlosti rozvoje rozlišujeme SS akutní a chronické. Výskyt chronického SS je odhadován v běžné populaci na 0,4–2 %, avšak s razantním nárůstem na 10–20 % ve věkové kategorii nad 80 let. Incidence i prevalence chronického SS má však nadále stoupající tendenci, a proto stále pokračuje hledání nových postupů farmakologické i nefarmakologické léčby, jejichž cílem je zlepšit kvalitu života postižených pacientů. V přehledovém článku shrnujeme s využitím současných doporučených postupů možnosti diagnostiky SS a následně se zaměřujeme na farmakologickou terapii onemocnění, na přehled o všech užívaných lékových skupinách a na ovlivnění tepové frekvence a srdeční funkce prostřednictvím ivabradinu.

Key words: heart failure – pharmacological treatment – ivabradine.

Summary:
Heart failure (HF) represents complex clinical syndrome that is manifested by various signs of left‑ or right‑sided cardiac insufficiency. It can be divided into acute and chronic, based on the time interval from the symptoms onset. Prevalence of chronic HF is estimated from 0,4% to 2% in the general population, however, it increases with age reaching up to 20% in elderly above 80 years of age. Incidence and prevalence of HF furthermore increases with the population ageing, thus novel pharmacological and non‑pharmacological approaches are being developed to increase the quality of life and decrease mortality of affected patients. Within this review, using the current guidelines, we will provide some basic information concerning HF alone and its diagnostics, and then we will focus on the news in the HF therapy, especially aiming on the modulation of resting heart rate with ivabradine.

Úvod

Srdeční selhání (SS) představuje komplexní klinický syndrom, mezi jehož příznaky patří celá řada známek pravostranné (otoky dolních končetin, kongesce jater a dalších částí gastrointestinálního traktu, zvýše­ná náplň krčních žil aj.) či levostranné (zejména kardiální dušnost na podkladě městnání v malém oběhu) srdeční nedostatečnosti. Dle rychlosti vzniku příznaků srdeční nedostatečnosti můžeme SS rozdělit na akutní a chronické, přičemž u akutního SS rozlišujeme dva podtypy – akutní SS nově vzniklé nebo akutní zhoršení, tj. dekompenzace chronického SS.

Výskyt chronického SS je odhadován na 0,4–2 % v běžné populaci, avšak s jejím stárnutím je dokumentován nárůst prevalence na 10–20 % u jedinců ve věku nad 80 let [1–4]. Výskyt nových případů SS je udáván okolo 0,4 % za rok, což pro Českou republiku znamená, že je každý rok diagnostikováno přibližně 40 000 nových pacientů s tímto onemocněním [5,6].

Etiologie SS je pestrá, nejčastější příčinou stále zůstává ischemická choroba srdeční, typicky v kombinaci s hypertenzí, která je následována dilatační kardiomyopatií a poté méně častými příčinami, například vadami srdečních chlopní.

Podle funkce levé komory (LK) můžeme pacienty trpící SS rozdělit na dvě hlavní skupiny ‒ se zachovalou ejekční frakcí (EF) LK definované jako EF LK > 50 % (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) a se sníženou EF LK definované jako EF LK < 40 % (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF). Nověji je definována ještě třetí skupina pacientů, a to nemocní se srdečním selháním s EF LK ve středním pásmu (EF LK 40‒49 %; heart failure with mid range ejection fraction, HFmrEF) [4,7]. Mortalita pacientů s HFrEF je obecně vyšší než mortalita pacientů s HFpEF [8], přičemž zhruba polovina nemocných s chronickým SS umírá do osmi let od stanovení diagnózy. Pacienti, kteří dospějí do funkční třídy IV podle klasifikace NYHA (New York Heart Association) a již v této třídě zůstanou, umírají přibližně do dvou let od dosažení této třídy [9]. Prognóza SS je tedy stejně závažná jako u některých typů nádorového onemocnění, ne li závažnější.

Přehled diagnostiky srdečního selhání

Při diagnostice SS vycházíme z odběru anamnézy a základního klinického vyšetření, poté přistupujeme k pomocným laboratorním a dalším vyšetřovacím metodám [10].

Klinické známky srdeční nedostatečnosti byly uvedeny výše. Tyto příznaky jsou poměrně málo specifické a pro definitivní diagnózu nedostačující, nelze však opominout jejich význam během pravidelných kontrol, neboť dle jejich dynamiky můžeme hodnotit odpověď pacienta na terapii. Mezi základní pomocná vyšetření řadíme elektrokardiografii (EKG), stanovení koncentrací natriuretických peptidů (NP) a echokardiografické vyšetření [10]. Vyšetření pomocí EKG má svůj význam zejména v hodnocení etiologie SS (například infarkt myokardu s elevací ST segmentu u akutního SS, známky hypertrofie komor u hypertenze apod.) a fyziologická křivka téměř vylučuje možnost SS [10].

Stanovení koncentrací NP, tj. mozkového natriuretického peptidu (brain natriuretic peptide, BNP) nebo N terminálního fragmentu BNP (NT proBNP), s vysokou negativní prediktivní hodnotou vylučuje diagnózu SS, avšak samotná pozitivita NP k diagnóze SS nestačí. Falešně zvýšené hodnoty NP nacházíme u pacientů s renálním selháním, s fibrilací síní a u starších jedinců; naopak falešně nižší hodnoty se objevují u obézních pacientů [10]. Zvýšení koncentrací NP nad horní mez normy by však mělo být indikací k provedení echokardiografického vyšetření, jež poskytuje základní morfologické i funkční informace a podle funkce levé komory již zmiňované rozlišení SS (HFpEF, HFmrEF a HFrEF). V dalších krocích lze přikročit k celé plejádě pomocných vyšetření, která nám mohou pomoci při hledání etiologie SS nebo přispějí ke stanovení individuálního rizika (k rizikové stratifikaci) u konkrétních pacientů, a napomáhají tak personalizaci péče o nemocné s chronickým SS. Mezi tato vyšetření patří např. transezofageální nebo zátěžová echokardiografie, magnetická rezonance srdce, nukleární metody (tj. srdeční SPECT [single photon emis­sion CT] nebo PET [pozitron emission tomography]) a v neposlední řadě srdeční CT, dále CT koronarografie či přímo selektivní koronarografie [10].

Terapie chronické formy HFrEF

Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) a České kardiologické společnosti (ČKS) je hlavním cílem léčby pacientů tr­pí­cích SS zlepšení kvality života, zvýšení jejich funkční kapacity, zlepšení klinického stavu a redukce počtu hospitalizací a mortality [10]. Při dosahování těchto cílů pomocí farmakoterapie se zaměřujeme na jednotlivé patofyziologické mechanismy, které se na vzniku a progresi SS podílejí. Základ léčby tvoří ovlivnění aktivity systému renin angiotenzin aldo­steron (RAAS) nově spojené i s ovlivněním systému NP, a dále ovlivnění systému sympatoadrenálního, zejména pak tepové frekvence [11]. Jako úlevová terapie od příznaků kongesce je využívána v kterékoliv fázi chronické léčby terapie diuretiky, nově s výhledem využití glykosurik u pacientů s diabetes mellitus 2. typu [12].

Ovlivnění systému RAA a systému natriuretických peptidů

Blokáda systému RAA je dlouhodobě považována za zlatý standard v terapii SS a využívá inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory receptorů AT₁ pro angiotenzin II (angiotensin receptor blockers, ARB, též sartany) a v neposlední řadě blokátory mineralokortikoidních receptorů (mineralocorticoid receptor antagonists, MRA). Léčba pacientů se SS pomocí všech uvedených lékových skupin již v celé řadě studií dokázala, že příznivým způsobem ovlivňuje jejich morbiditu i mortalitu [10,13–16], proto v tomto souhrnném článku nebudou tyto lékové skupiny podrobněji rozebírány.

Novou lékovou skupinu, která ovlivňuje nejen RAAS, ale také systém NP, představují inhibitory angiotenzinového receptoru a neprilysinu, tzv. ARNI (angiotensin receptor/neprilysin inhibitor), konkrétní léčebnou molekulu poté představuje sakubitril valsartan (dříve LCZ696) [17]. Na­tri­ure­tic­ké peptidy (zejména ANP a BNP) jsou syntetizovány v myokardu síní a komor a jsou vlivem objemového přetížení srdce uvolňovány do oběhu, z něhož jsou odstraňovány dvěma způsoby – vazbou na receptor pro NP typu C (NPR C, tzv. clearance receptor) nebo pomocí neutrální endopeptidázy zvané neprilysin [18]. Biologické efekty NP zahrnují přímou vazodilataci, zvýšení glomerulární filtrace (vazokonstrikčním a vazodilatačním vlivem na vas efferens a vas afferens glomerulu v uvedeném pořadí), zvýšení natriurézy a snížení sekrece reninu v ledvinách [18]. Farmakoterapeutické postupy vedoucí ke zvýšení jejich koncentrace by tedy měly zmírnit příznaky SS a praktického využití se dočkala právě inhibice neprilysinu, která zpomalí odbourávání NP, jež poté déle kolují v oběhu a snižují objemové přetížení srdce. Problémem samotné inhibice neprilysinu je však fakt, že tento kromě NP odbourává i celou řadu dalších působků, ať již se jedná o bradykinin, adrenomedulin nebo v neposlední řadě také o an­gio­ten­zin II. Zvýšení koncentrací angiotenzinu II by mělo protichůdné účinky než zvýšení koncentrací NP [19], proto je nezbytná duální inhibice jak neprilysinu, tak zároveň systému RAA jedním lékem. Dříve byla zkoušena duální inhibice RAAS a neprilysinu pomocí omapatrilátu, který RAAS blokoval na úrovni ACE (podobně jako ACEI), avšak výskyt nežádoucích účinků, zejména angioedému, a rovněž jeho non superiorita ve srovnání s enalaprilem u nemocných s HFrEF způsobily, že si omapatrilát nenašel své místo v klinické praxi [20,21]. Blokáda systému RAA pomocí valsartanu, tedy na jiném místě RAAS na úrovni ARB, a současná inhibice neprilysinu však dle výsledků randomizované, dvojitě zaslepené studie PARADIGM HF (Prospective comparison of ARNI with ACE I to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) publikované v roce 2014 výskyt angioedému nezvyšovala a sakubitril valsartan statisticky signifikantně redukoval složený cílový ukazatel, tj. výskyt kardiovaskulárních úmrtí a první hospitalizace z důvodu SS (HR [hazard ratio] 0,80; p < 0,001), a významně byla snížena i celková mortalita (HR 0,74; p < 0,001) [17]. Sakubitril valsartan je proto v guidelines ESC/ČKS z roku 2016 doporučován u pacientů s HFrEF, u nichž optimálně nastavená a správně vedená terapie ACEI, betablokátorem a MRA není dostačující k potlačení symptomů srdeční nedostatečnosti [10].

Ovlivnění systému sympatoadrenálního a tepové frekvence

Zvýšená aktivace sympatoadrenálního systému a jeden z jejích projevů – vzestup hodnoty klidové tepové frekvence – představují další patofyziologickou cestu, jejíž modulací je možné ovlivnit kvalitu života a přežívání pacientů s chronickým SS, ale i pacientů s hypertenzí či ischemickou chorobou srdeční [22]. Rozsáhlé epidemiologické studie prokázaly, že zvýšení klidové tepové frekvence představuje rizikový faktor kardiovaskulárních příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin [9,23]. Dlouhodobě používanou strategií k ovlivnění zvýšené sympatoadrenální aktivace a zvýšené klidové tepové frekvence je užití betablokátorů, avšak zatímco se jejich dříve příznivý efekt připisoval komplexnímu působení právě na sympatoadrenální aktivaci, detailnější studie účinku užití betablokátorů u pacientů s chronickým SS stále více ukazují, že v redukci mortality dominuje kromě negativně dromo , bathmo  a ino­trop­ní­ho efektu i jejich účinek negativně chronotropní zapříčiňující právě pokles hodnot tepové frekvence. Randomizované studie s bisoprololem (CIBIS) [23] či metoprololem (MERIT HF) [24] jasně potvrzují příznivý vliv užívání betablokátorů na prognózu pacientů s chronickým SS. Z klinické praxe však víme, že ne u všech nemocných je možné dosáhnout cílových dávek betablokátorů z důvodu nežádoucích účinků, zejména symptomatické hypotenze, a jejich tepová frekvence proto stále zůstává nad cílovými hodnotami.

Na výši tepové frekvence se podílí celá řada faktorů, avšak jedním z klíčových patofyzologických bodů je tzv. pomalá spontánní depolarizace pacemakerových buněk v sinoatriálním uzlu [25]. Zatímco většina buněk našeho těla si při neaktivitě udržuje tzv. klidový membránový potenciál, pacemakerové buňky obsahují ve své membráně iontový kanál, který umožňuje pomalý vtok sodných iontů do buňky. Membrána se tak pomalu spontánně depolarizuje a její napětí se postupně posouvá do stále méně negativních hodnot, až dojde ke vzniku akčního potenciálu, který se rozšíří na zbytek myokardu. Zmiňovaný proud nazýváme I_f, kde index „f“ značí „funny“, tedy vtipný, zábavný. Skupina léčiv zvaných bradiny, jejímž prvním a v současnosti jediným v praxi užívaným zástupcem je ivabradin, cílí právě na I_f, jehož aktivitu blokuje, tím zpomaluje spontánní depolarizaci, prodlužuje interval mezi jednotlivými akčními potenciály a zpomaluje tepovou frekvenci u pacientů se sinusovým rytmem [26] (obr. 1).

Ivabradin prostřednictvím blokace I_f zpomaluje pouze tepovou frekvenci, neovlivňuje kontraktilitu myokardu ani krevní tlak. Prodlužuje tedy trvání diastoly (neboť pomalá spontánní depolarizace probíhá v době diastoly), zlepšuje prokrvení koronárního řečiště, a tím výkonnost pacientů, a je rovněž používán jako antianginózní přípravek.

Užití ivabradinu u pacientů s chronickým SS bylo poprvé studováno v randomizované, placebem kontrolované studii SHIFT, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2010 [22]. Do studie bylo zařazeno 6 558 pacientů s chronickým SS s EF LK ≤ 35 % (tedy nemocných s HFrEF) a s klidovou tepovou frekvencí vyšší než (nebo rovnou) 70/min, kteří byli z důvodu akutní dekompenzace SS v uplynulém roce minimálně jednou hospitalizováni. Do placebové větve bylo zařazeno celkem 3 290 jedinců a ivabradin dostávalo 3 268 pacientů. Sledovaným složeným cílovým ukazatelem byla redukce výskytu kombinovaného rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a snížení rizika hospitalizace z důvodu SS. Podávání ivabradinu uvedený cílový ukazatel redukovalo o 18 % (p < 0,0001). Největší podíl na tomto výsledku mělo snížení počtu hospitalizací z důvodu akutního zhoršení chronického SS, konkrétně o 26 % (p < 0,0001), kardiovaskulární mortalita poklesla o 9 %. Pozitivní výsledky studie SHIFT vedly k registraci ivabradinu Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) pro léčbu nemocných s HFrEF, kteří jsou léčeni podle současných doporučených postupů, a užívají tedy maximální tolerovanou dávku betablokátorů, ale jejich tepová frekvence přitom stále přesahuje (nebo se rovná) 75/min. Nutno však podotknout, že do studie SHIFT byli zařazeni pacienti s tepovou frekvencí ≥ 70/min, proto byla následně o dva roky později provedena dodatečná analýza výsledků se zaměřením na skupinu nemocných s klidovou tepovou frekvencí právě nad 75/min.

Výsledky této dodatečné analýzy byly publikovány v roce 2012 a ukázalo se, že u nemocných se vstupní tepovou frekvencí ≥ 75/min ivabradin významně snižuje nejen výskyt primárního složeného cílového ukazatele o 24 % (viz výše), ale i jednotlivých sekundárních cílových uka­zatelů, tj. počet hospitalizací z důvodu akutního zhoršení chronického SS o 30 % (p < 0,0001), počet úmrtí zapříčiněných SS o 39 % (p < 0,0006), kardiovaskulární mortalitu o 17 % (p = 0,0166), a dokonce celkovou mortalitu o 17 % (p = 0,0109) [27]. Z této dodatečné analýzy je patrné, že vyšší riziko úmrtí ‒ jak celkové, tak z kardiovaskulárních příčin ‒ významněji stoupá až od tepové frekvence ≥ 75/min, a tito pacienti tak mají ze zpomalení tepové frekvence prostřednictvím podávání ivabradinu největší prospěch.

Rozdílný mechanismus účinku a absence vlivu ivabradinu na krevní tlak či na srdeční kontraktilitu oproti doposud užívaným betablokátorům jsou rovněž výhodou, neboť umožňují kombinační léčbu betablokátorem a ivabradinem. Ta je vhodná u těch nemocných, u nichž není možné dosáhnout cílové dávky betablokátoru z důvodu symptomatické hypotenze či jiných nežádoucích účinků. Pacienti mají z uvedené terapie významný prospěch, jak bylo prokázáno v dalších dodatečných analýzách studie SHIFT. Analýza z roku 2012 porovnávala účinky ivabradinu v závislosti na dosažené cílové denní dávce betablokátoru u pacientů s chronickým SS – konkrétně šlo o skupiny: 1. bez betablokátoru, 2. s méně než 25 % cílové dávky betablokátoru, 3. s 25‒50 % cílové dávky betablokátoru, 4. s 50‒100 % cílové dávky betablokátoru a 5. s podáním nad 100 % cílové dávky betablokátoru [28]. Výskyt primárního cílového ukazatele byl ivabradinem významně snížen v těch podskupinách, v nichž pacienti užívali denní dávku betablokátoru nižší než 50 % cílové dávky, a to včetně skupiny bez betablokátoru. Detailní statistické analýzy prokázaly, že pozitivní léčebný efekt u nemocných s chronickým SS je dán zejména poklesem tepové frekvence, bez ohledu na to, zda je toto snížení navozeno ivabradinem samotným, nebo kombinací ivabradinu a různých dávek betablokátorů [28]. Guide­lines ESC vydané v roce 2016 s ohledem na všechny uvedené výsledky proto doporučují zvážit podávání ivabradinu ke snížení rizika hospitalizace z důvodu SS a úmrtí z kardiovaskulárních příčin u symptomatických pacientů s HFrEF, sinusovým rytmem a s klidovou tepovou frekvencí ≥ 70/min, kteří jsou léčeni maximální tolerovanou dávkou betablokátorů nebo je u nich užívání betablokátorů kontraindikováno [10].

Terapie objemového přetížení

Podle aktuálních doporučení je možné v kterékoliv fázi SS posílit léčbu o diuretika, jeví li pacient známky pravostranného či levostranného selhávání „směrem dozadu“, tedy vykazuje li příznaky kongesce a objemového přetížení [10]. Novou možností, která by mohla být využita u nemocných s chronickým SS a zároveň s diabetes mellitus 2. typu, jsou glifloziny, tedy nová skupina perorálních antidiabetik označovaných též jako glykosurika. Ta inhibují zpětné vstřebávání glukózy v ledvinách blokádou kotransportního systému SGLT2 (sodium glucose transporter type 2), čímž navozují osmotickou diurézu – terapeutickou glykosurii. Možné využití gliflozinů v terapii chronického SS vychází ze studie EMPA-REG ­OUTCOME, která u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem testovala kardiovaskulární bezpečnost a prokázala, že užití empagliflozinu snižuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 38 %, redukuje riziko hospitalizace z důvodu SS o 35 % a vede i k poklesu celkové mortality o 32 % [12]. Zda je efekt empagliflozinu u chronického SS podmíněn čistě jen působením glykosurickým, či zda je komplexnější, a zda budou glifloziny využívány nejen jako antidiabetika, ale rovněž jako nová skupina léčiv v případě SS, je nyní předmětem diskuse a dalšího zkoumání [29].

Farmakoterapie chronického srdečního selhání se zachovalou funkcí levé komory

Zatímco úspěchy a možnosti farmakoterapie u nemocných s HFrEF jsou velké, u pacientů s HFpEF máme k dispozici zatím jen několik studií fáze II a III (například ­TOPCAT testující vliv spironolaktonu [30], CHARM zaměřující se na kandesartan [31] či ­I PRESERVE s irbesartanem [32]), jejichž výsledky však doposud nepřinesly jednoznačná doporučení. V léčbě HFpEF proto zůstává primárním cílem ovlivnění rizikových faktorů, tj. kontrola rytmu a tepové frekvence (u jedinců s fibrilací síní), léčba hypertenze a řádná kompenzace diabetu [10].

Závěr

Se zaváděním nových lékových skupin a díky stále lepšímu chápání patofyziologie chronického SS prodělala jeho farmakologická terapie v posledních pěti letech celou řadu významných změn rezultujících ve zvýšení kvality života a ve snížení mortality pacientů s uvedeným onemocněním. V běžné klinické praxi je přikládána větší důležitost poklesu klidové tepové frekvence a ivabradin se postupně stává její nedílnou součástí, buď jako standardní doplněk kombinační terapie betablokátory, nebo u některých skupin pacientů jako jejich rovnocenná alternativa. Nová léková skupina ARNI si své místo v klinické praxi teprve hledá, avšak s ohledem na „tvrdá data“ studie PARADIGM HF lze výhledově předpokládat, že u některých skupin nemocných zcela nahradí současný zlatý standard, jímž jsou ACEI. Užití glykosurik v terapii chronického SS bude nutné ověřit dalšími studiemi, avšak už nyní je možné očekávat, že si své místo obhájí minimálně u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a u nemocných s chronickým srdečním selháním.