Novinky v terapii idiopatických střevních zánětů

Souhrn:
Terapie idiopatických střevních zánětů je velkou výzvou pro současnou gastroenterologii. Ve světle nových vědeckých poznatků dochází i k vývoji nových léčiv či léčebných postupů. V posledních letech se do běžné klinické praxe dostávají aminosalicyláty a kortikosteroidy využívající multimatrixovou technologii. Objevují se nová biologická léčiva (biologika) a díky vývoji biosimilárních léčiv (biosimilars) se biologická léčba stává dostupnější. Zároveň stále probíhá výzkum alternativních metod léčby, jakou je např. fekální bakterioterapie.

Key words: inflammatory bowel disease – ulcerative colitis – Crohn’s disease – 5‑aminosalicylic acid – corticotherapy – biological therapy – biosimilars.

Summary:
The therapy of inflammatory bowel disease is represents a challenge in current gastroenterology. Progressive research brings us new promising molecules and our growing clinical experience leads us to create new therapeutic strategies. New multi‑matrix formulas of corticosteroids or 5‑ASA start to be widely used in clinical practice along with new biological therapy. Biosimilars are making biological therapy more accessible for patients. Evaluation of new possible treatment modalities (i.e. faecal bacteriotherapy) is an objective of ongoing studies.

Úvod

Idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease, IBD) jsou chronická zánětlivá onemocnění, jejichž léčba je velkou výzvou pro současnou gastroenterologii. V terapii IBD jsou stále hojně užívány kortikosteroidy, thiopuriny, aminosalicyláty a aktuálně rovněž biologická léčiva. V příspěvku se zaměřujeme na terapeutické novinky posledních let. Jako prakticky v každém oboru medicíny postupuje vývoj terapie IBD v zásadě několika směry. Jednak dochází k inovacím stávajících přípravků, jsou vyvíjeny nové molekuly, jednak souběžně s prohlubující se znalostí onemocnění a s aktuálními vědeckými poznatky dochází k rozvoji nových strategií léčby.

Aminosalicyláty

Aminosalicyláty patří jako skupina přípravků do algoritmu terapie IBD od padesátých let 20. století. Samotná izolovaná kyselina 5 aminosalicylová (5 ASA, mesalazin) je používána od osmdesátých let. V současné době je 5 ASA rutinně užívána v léčbě pacientů s lehkou a středně těžkou ulcerózní kolitidou. Mechanismus účinku 5 ASA není dosud zcela jasný, pravděpodobně se jedná o kombinaci antimikrobiálního a protizánětlivého působení. Účinek terapie je závislý na lokální koncentraci 5 ASA, která se však velmi dobře vstřebává v tenkém střevě [1]. Vzhledem k rizikovosti vysokých plazmatických koncentrací mesalazinu jsou proto využívány lékové formy, které brání uvolňování 5 ASA v tenkém střevě. Toho je dosahováno různými me­cha­nismy.

Mesalazin může být navázán na molekulu sulfapyridinu, který brání jeho vstře­bá­vá­ní v tenkém střevě [2]. Uvolňování mesalazinu při průchodu gastrointestinálním traktem může být rovněž ovlivněno jeho závislostí na hodnotě pH. V novějších přípravcích využívajících tzv. multimatrixovou (MMX) technologii (obr. 1) je mesalazin obalen kopolymerem kyseliny metakrylové a metyl metakrylátu (v poměru 1 : 1) a kopolymerem kyseliny 7 metakrylové a metyl metakrylátu (v poměru 1 : 2). Tato pryskyřice se v gastrointestinálním traktu začíná rozpouštět až při určitém pH, nejčastěji kolem hodnoty 7, tedy při pH typickém pro distální ileum a tlusté střevo. Rozpouštějící se pryskyřice vytváří gel, z něhož se mesalazin postupně uvolňuje [3].

Některé přípravky využívají také tzv. řízeného uvolňování, kdy ke vstřebávání mesalazinu z mikropelet dochází po celou dobu průchodu tenkým a tlustým střevem (Pentasa SR). Mesalazin lze též podávat rektálně, rozsah působení je pak dán formou přípravku (čípek, pěna či nálev).

V posledních letech je k dispozici mesalazin podávaný ve formě granulátu (Pentasa sachet). Tato forma umožňuje jednorázové podání většího množství léčiva, což snižuje počet denních dávek, a tedy zlepšuje adherenci pacientů k terapii. Navíc je při jednorázovém podání vyšších dávek mesalazinu dosahováno vyšších koncentrací mesalazinu v tlustém střevě, což znamená i větší efektivitu léčby.

Glukokortikoidy

Zavedení glukokortikoidů do terapie IBD v druhé polovině 20. století znamenalo revoluci v léčbě těchto onemocnění. V akutním stadiu IBD je jejich užití stále jednou z nejlepších terapeutických modalit. Dlouhodobé užívání, byť malých dávek, však vede k rozvoji nežádoucích účinků (např. osteoporóza, metabolický syndrom, kardiovaskulární onemocnění, infekce, katarakta), které v konečném důsledku podání glukokortikoidů výrazně omezují.

V druhé generaci kortikosteroidů se objevují látky, u nichž jsou tyto nežádoucí účinky výrazně redukovány. Budesonid je přípravkem užívaným již delší dobu (od devadesátých let minulého století). Standardně je používán u pacientů s mírnou až střední zánětlivou aktivitou Crohnovy choroby lokalizované v terminálním ileu a pravém tračníku. Díky svému vysokému first pass efektu, kdy je při prvním průchodu játry metabolizován z 90 %, a jeho systémové koncentrace a nežádoucí účinky jsou tedy minimální, je akceptovatelný i při dlouhodobějším podávání.

Od února 2016 je na českém trhu dostupný přípravek s budesonidem jako účinnou látkou (Cortiment 9 mg), který stejně jako některé přípravky s mesalazinem využívá MMX technologii [4]. Uvolňování budesonidu z tohoto přípravku je proti ostatním léčivům se stejnou účinnou látkou opožděno o přibližně 10 hodin (15 hodin vs. 5 hodin), a k jeho maximálnímu vstřebání dochází tedy až v tlustém střevě [5]. V klinické praxi má tento přípravek v současnosti své místo u pacientů s mírně až středně vysokou aktivitou ulcerózní kolitidy, a to i přes probíhající léčbu amino­salicyláty.Rovněž podání celých 9 mg budesonidu v jedné ranní dávce je výrazným posunem v komfortu užívání tohoto glukokortikoidu. Vzhledem k nevýrazným systémovým nežádoucím účinkům je u těchto nemocných budesonid alternativou k terapii systémovými kortikosteroidy.

Biologická léčba

Biologická terapie patří v současné době k vrcholu léčebných postupů u idiopatických střevních zánětů. V České republice jsou aktuálně k dispozici tyto biologické přípravky: a) protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα) – infliximab (IFX), adalimumab (ADA) a golimumab, b) protilátka proti integrinovým receptorům – vedolizumab, c) interleukinová protilátka ustekinumab.

Z uvedených léčiv je relativně novým biologikem golimumab (v ČR dostupný pod obchodním názvem Simponi od roku 2013), plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα. Původně byl určen pro léčbu dospělých pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a ankylozující spondylitidou. Díky prokázanému dobrému účinku (studie PURSUIT Induc­tion a PURSUIT Maintenance) u pacientů s ulcerózní kolitidou byl golimumab schválen i v této indikaci. Jeho výhodou se zdá být nižší imunogenicita daná plně humánní strukturou tohoto biologika. Subkutánní podání v čtyřtýdenních intervalech jej činí atraktivním i pro pacienty. Dočasnou nevýhodou jsou zatím relativně omezené, byť veskrze pozitivní zkušenosti s tímto přípravkem [6].

Golimumab je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u nichž odpověď na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6 merkaptopurinu (6 MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná nebo kteří tuto léčbu netolerovali.

Výše uvedené „ maby“ (přípona  mab odvozena z anglického Monoclonal AntiBody) svým působením na TNFα ovlivňují imunitní systém celého organismu s rizikem rozvoje nezřídka závažných nežádoucích účinků. Přípravky ustekinumab a vedolizumab využívají jiných mechanismů tlumení zánětlivé reakce.

Ustekinumab (Stelara) je v Evropě i v ČR již schválen (na základě studie UNITI 1 a IM UNITI) k léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní formou Crohnovy choroby, u nichž odpověď na konvenční terapii nebo na terapii anti TNFα nebyla dostatečná, případně tato léčba nebyla tolerována nebo je kontraindikována. Jedná se o plně humánní monoklonální IgG₁ protilátku namířenou proti prozánětlivým interleukinům 12 a 23. Ustekinumab ovlivňuje diferenciaci Th lymfocytů a NK buněk, které se podílejí na rozvoji Crohnovy nemoci. Indukční dávka je podávána nitrožilní cestou, další dávky lze podávat subkutánně [7].

Vedolizumab (Entyvio) je slibným biologikem, které je v některých evropských zemích již běžně užíváno. Jedná se o humanizovanou monoklonální IgG₁ protilátku, jež se váže na integrin α4β7.

Integriny jsou molekuly, které leukocyty využívají k navázání se na cílovou tkáň. Váží se na tkáňově specifické receptory (adresiny), a proto také účinky léků zasahujících do tohoto mechanismu jsou tkáňově specifické. Vedolizumab vazbou na integrin α4β7 membrány leukocytů brání jejich spojení s molekulou adresinu MadCAM 1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1), který je specificky exprimován na endotelu cév gastrointestinální sliznice. Inhibicí tohoto spojení brání vedolizumab extravazaci lymfocytů ve střevní sliznici, a tak i rozvoji zánětlivé reakce [8,9]. Dosud uskutečněná hodnocení potvrzují jeho výtečný bezpečnostní profil (studie GEMINI I, II, III).

Naproti tomu využití „předchůdce“ vedolizumabu ‒ natalizumabu vázajícího se na integrin α4β1 specifický pro mozkovou tkáň a střevo ‒ je bohužel limitováno výskytem progresivní multifokální leukoencefalopatie (riziko 1 : 1 000), který jej částečně vyřazuje z klinického využití (v Evropě nebyl pro terapii IBD schválen).

Biosimilars

Od svého zavedení v terapii IBD na evrop­ský trh v roce 2015 nastolují biosimilární léčiva – biosimilars – řadu otázek, očekávání, ale v neposlední řadě i jisté kontroverze pramenící ze specifického postavení těchto přípravků. Biosimilars jsou látky bílkovinné povahy vyrobené biotechnologickými postupy, které jsou prokazatelně podobné již registrovaným biologickým přípravkům. Dle definice Světové zdravotnické organizace (World Health Orga­ni­za­tion, WHO) by se biosimilars měly již licencovaným referenčním molekulám vyrovnat kvalitou, bezpečností a účinností. „Klasické“ generické léky by měly mít stejnou strukturu a farmakokinetiku jako referenční originální přípravek. Biologická léčiva však složitostí své struktury překonávají většinu „tradičních“ léků. Jakkoliv je tedy možné dosáhnout stejného složení ‒ tedy sekvence bází dané molekuly ‒, sekundární a terciární struktura a posttranslační modifikace (např. změny konformace, změny vedlejších řetězců, glykosylace) molekul biosimilars závisejí na konkrétní buněčné linii, jíž je lék produkován, na podmínkách skladování aj. Celý tento proces může vést k dílčím rozdílům mezi biosimilárním přípravkem a originálem, a tedy i ke změně vlastností (farmakokinetiky, stability, imunogenicity) daného léčiva. Z toho vyplývá i nutnost podrobit biosimilars před uvedením na trh preklinickým a klinickým studiím, které mají za úkol prokázat jejich efekt [10,11].

Originální infliximab, jehož patent vypršel roku 2013, byl následován záhy biosimilárními přípravky Ct P13 (Remsima, Inflectra) a SB 2 (Flixabi), které byly v letech 2013 a 2016 uvedeny na evropský trh. Z těchto je zatím pouze CT P13 (Remsima, v ČR k dispozici od roku 2013) biosimilárním léčivem, u něhož se uskutečnil dostatečný počet studií potvrzujících účinnost a bezpečnost srovnatelnou s originálním přípravkem.

V nejbližších letech tak očekáváme uvedení dalších biosimilars nebo tzv. biobetters (látky, u nichž úpravou ‒ např. sofistikovanější glykosylací ‒ bude dosaženo lepších účinků než u originálního biologického přípravku) na náš trh. Biosimilars tedy v zásadě nepřinášejí nové molekuly do spektra terapie IBD, nicméně díky jejich lepší cenové dostupnosti by se mohl zvýšit počet pacientů léčených biologickou léčbou. Vzhledem k tomu, že v České republice nadále narůstá objem finančních prostředků čerpaných na centrovou léčbu, se jedná o velmi aktuální problematiku. Klíčovou otázkou je převádění pacientů z terapie originálními (dražšími a vyzkoušenými) biologiky na léčbu levnějšími biosimilars (tzv. switch). Z pohledu Evropské společnosti pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (European Crohn’s and Colitis Organisation, ECCO) je takováto záměna přípustná.

Závěr

V souvislosti s novou biologickou terapií dochází rovněž ke zlepšování samotné strategie léčby. Do rutinní praxe se dostává měření koncentrací protilátek proti biologiku (adalimumabu či infliximabu) nebo jejich plazmatických koncentrací. To vede k racionalizaci terapie (prodloužení/zkrácení intervalů podání, změna dávky, switch) a v konečném důsledku ke zvýšení účinnosti léčby.

V současné době probíhají i studie zkou­ma­jí­cí efektivitu terapie kmenovými buňkami či využití fekální bakterioterapie u pacientů s ulcerózní kolitidou. V příštích letech tedy můžeme očekávat další pokroky v léčbě idiopatických střevních zánětů.