Nový koncept v léčbě kardiovaskulárních onemocnění – duální inhibice neutrální endopeptidázy a systému RAA

Souhrn:
Při chronickém srdečním selhání se dlouhodobě aktivují neurohumorální systémy, které působí vazokonstrikčně a vedou k retenci sodíkových iontů a vody. Hlavními z těchto systémů jsou systém renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) a systém sympatoadrenální (SAS). Jejich farmakologická inhibice inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), ev. sartany se spolu s betablokátory stala základem léčby chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). U nemocných, kteří jsou i přes tuto léčbu nadále symptomatičtí, je doporučeno přidat ještě blokátor mineralokortikoidních receptorů. Při chronickém srdečním selhání se však aktivují také kontraregulační neurohumorální systémy, které působí vazodilataci, natriurézu a diurézu. Hlavním z těchto kontraregulačních systémů jsou natriuretické peptidy (NP). Současná inhibice RAAS na úrovni receptorů AT1 pro angiotenzin II a neprilysinu – enzymu, který štěpí NP na neaktivní štěpy – se v klinické studii PARADIGM‑HF ukázala být v léčbě HFrEF účinnější než v současnosti standardní inhibice RAAS na úrovni ACE. Proto se první duální inhibitor receptorů pro angiotenzin II a neprilysinu (ARNI) sakubitril‑valsartan dostal do nových doporučených postupů pro léčbu chronického HFrEF. Je doporučen jako účinnější náhrada za inhibitor ACE/sartan pro ambulantní nemocné, kteří jsou i přes dosavadní léčbu stále symptomatičtí a jsou ve stabilizovaném klinickém stavu.

Key words: chronic heart failure – HFrEF – dual neurohumoral inhibition – sacubitril/valsartan – natriuretic peptides.

Summary:
Chronic heart failure leads to long-term activation of neurohumoral systems which have vasoconstricting effect, and cause sodium and water retention. Renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS), and sympatoadrenal system (SAS) represent the main elements of these systems. Their pharmacological blockage by angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or possible sartans has become together with beta-blockers the mainstay of chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) treatment. In patients who are still symptomatic in spite of appropriate treatment, it is also recommended to add a mineralocorticoid receptor antagonist. There are contraregulatory neurohumoral systems activated in chronic heart failure as well, causing vasodilation, natriuresis, and diuresis. The main constituent part of those contraregulatory systems being natriuretic peptides (NP). Simultaneous inhibition of RAAS at the level of AT1 receptors for angiotensin II and inhibition of neprilysin – enzyme cleaving NPs into inactive metabolites – has been proven to be more effective compared to contemporary standard inhibition of RAAS at the level of ACE by PARADIGM-HF trial. Therefore the first dual inhibitor of both the angiotensin II receptors and the neprilysin (ARNI) sacubitril/valsartan has been added into the new guidelines for the treatment of chronic HFrEF. It is recommended as more effective substitute for ACE inhibitor/sartan for outpatients who are still symptomatic in spite of existing treatment and are in stable clinical condition.

Základem léčby je kombinace inhibitorů RAAS a betablokátorů

Chronické srdeční selhání vede k dlou­ho­do­bé neurohumorální aktivaci, především systému renin angiotenzin aldosteron (RAAS) a systému sympatoadrenálního (SAS), ale také systému endotelinového a vazopresinového. Jejím výsledkem je vazokonstrikce, retence sodíkových iontů a vody s cílem udržet dostatečný srdeční výdej a střední arteriální tlak nezbytný k adekvátní perfuzi životně důležitých orgánů a periferních tkání. Pokud je takováto neurohumorální aktivace zapojena krátkodobě (např. při akutním inzultu vedoucím k systolické dysfunkci levé srdeční komory), je prospěšná a může být až život zachraňující. Je li však zapojena dlouhodobě, jako je tomu při chronickém srdečním selhání, je jednoznačně škodlivá. K vazokonstrikci, která zvyšuje afterload, a k retenci sodíkových iontů a vody, které zvyšují preload, se přidává rovněž proliferace vaziva a hypertrofie kardiomyocytů, jejich apoptóza a další nepříznivé děje, jež srdeční selhání zhoršují a uzavírají tak bludný kruh. Současně se však aktivují také kontraregulační neurohumorální systémy, které naopak mají škodlivým důsledkům aktivace RAAS, SAS a dalších zabránit, nebo je alespoň mitigovat. Hlavním z těchto systémů jsou natriuretické peptidy ANP a BNP, jež se tvoří v myokardu a uvolňují se do oběhu vlivem zvýšeného napětí selhávajícího myokardu. Natriuretické peptidy (NP) mají účinky vazodilatační, natriuretické, antiproliferační, antifibrotické a antiapoptotické. Při chronickém srdečním selhání se mezi neurohumorálními působky vazokonstrikčními, antinatriuretickými a promitotickými a působky vazodilatačními, natriuretickými a antimitotickými vytváří určitá rovnováha. Správnost tohoto patogenetického konceptu srdečního selhání byla potvrzena mimořádným úspěchem farmakologické blokády vazokonstrikčních a antinatriuretických neurohumorálních systémů. Blokátory RAAS (inhibitory ACE a blokátory receptorů AT₁ pro angiotenzin II – sarta­ny) a betablokátory jsou v současnosti u srdečního selhání se sníženou ejekční frak­cí levé komory (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) léky první volby. Dalšími neurohumorálními blokátory, které by se měly podávat každému symptomatickému nemocnému s HFrEF, jsou blokátory mineralokortikoidních receptorů (spironolakton nebo eplerenon). Všechny tyto přípravky příznivě ovlivňují nejen symptomy srdečního selhání, ale rovněž zlepšují prognózu nemocných včetně vlivu na významný pokles mortality. Jejich účinek byl vyzkoušen a potvrzen v mnoha randomizovaných kontrolovaných klinických studiích, a proto jsou v současnosti inhibitory ACE (nebo při jejich intoleranci či kontraindikacích sartany), betablokátory a ev. blokátory mineralokortikoidních receptorů základem léčby HFrEF založené na důkazech [1,2] (obr. 1).

Zvýšení aktivity natriuretických peptidů

Druhou teoretickou možností, jak farmakologicky zmírnit symptomy srdečního selhání a zabránit jeho progresi, je stimulovat kontraregulační neurohumorální systémy s vazodilatačními, natriuretickými a antiproliferačními vlastnostmi, především systém NP. K tomuto cíli vedou dvě možné cesty – první je exogenní podávání NP připravených metodami genetického inženýrství a druhou je zabránění jejich biodegradaci, čímž se zvýší jejich plazmatické koncentrace. První cesta byla vyzkoušena a přinesla zklamání. Rekombinantně připravený lidský BNP (nesiritid), který se musí podávat parenterálně (v i.v. infuzi), sice měl při akutním srdečním selhání příznivé hemodynamické, neurohumorální a renální účinky a v klinické studii u akutního srdečního selhání (ASCEND HF) také vedl k mírné redukci dušnosti, ale při dlouhodobém podávání nesnížil ani mortalitu, ani morbiditu [3,4]. Nesiritid je registrován a přechodně byl (nad)užíván ve Spojených státech amerických, v Evropě registrován není.

Natriuretické peptidy jsou biodegradovány dvojím způsobem. Prvním je vazba na receptor typu C (NPRC, tzv. clearancový receptor) a druhým jejich hydrolýza na inaktivní peptidy enzymem neutrální endopeptidázou (NEP), který je znám také pod řadou synonym, např. dnes dominantně používaný termín neprilysin, ale též enkefalináza, vazopeptidáza nebo atripeptidáza. Zatímco ovlivnit expresi nebo aktivitu receptorů NPRC neumíme, inhibovat enzym NEP dokážeme. S perspektivou nového léčebného principu chronického srdečního selhání byly zkoušeny různé inhibitory NEP (např. racekadotril, ekadotril a kandoxatril). Při akutním podání byla pozorována celá řada příznivých účinků, např. zvýšení plazmatické koncentrace ANP, zvýšení natriurézy, snížení tlaku v pravé síni a tlaku v zaklínění plicnice. Farmaceutický průmysl se soustředil na léčebné využití inhibitorů NEP především u hypertenze, a proto bylo velkým zklamáním, že chronicky podávaný candoxatril nevedl k významnému poklesu krevního tlaku (TK) [5]. To mělo za následek zastavení dalšího klinického výzkumu této skupiny látek. Pravděpodobným vysvětlením, proč inhibice NEP nevedla k trvalému poklesu TK, je fakt, že substrátem enzymu NEP jsou nejen peptidy s vazodilatačními účinky (NP, bradykinin aj.), ale také peptidy s účinky vazokonstrikčními (např. angiotenzin II, endotelin aj.). Při inhibici NEP jsou tedy vazodilatační a jiné prospěšné účinky NP znehodnoceny opačnými účinky např. angiotenzinu II.

Duální inhibice NEP a RAAS

Logickým řešením tohoto problému byla kombinovaná inhibice NEP a RAAS. Byla vyvinuta řada duálních inhibitorů, jejichž hlavním představitelem byl omapatrilát, látka, která současně inhibuje NEP a ACE (kininázu II, a jak se později ukázalo, ještě další enzym štěpící bradykinin ‒ aminopeptidázu P). Omapatrilát byl zkoušen ve velkých klinických studiích jednak u nemocných se srdečním selháním (studie OVERTURA), jednak u nemocných s arteriální hypertenzí (studie OCTAVE). Komparátorem byl v obou případech inhibitor ACE enalapril. Ve studii OVERTURA nebyl u 5 770 nemocných s HFrEF zjištěn žádný rozdíl ani v mortalitě, ani v hospitalizacích pro srdeční selhání mezi omapatrilátem podávaným v denní dávce 1× 40 mg a enalaprilem podávaným v dávce 2× 10 mg [6]. Pravděpodobným vysvětlením může být již výše zmíněný fakt, že inhibice NEP sice vede k chtěnému a prospěšnému zvýšení aktivity NP, ale současně také inhibuje biodegradaci vazokonstrikčně a antidiureticky působícího angiotenzinu II.

Do studie OCTAVE bylo zařazeno celkem 25 302 hypertoniků, jimž byl podáván buď omapatrilát v denní dávce titrované od 10 mg do 80 mg 1× denně, nebo enalapril titrovaný v dávce od 5 mg do 40 mg 1× denně. Omapatrilát se sice ukázal být ve snížení TK superiorní k enalaprilu (snížil více systolický TK za 8 týdnů, v průměru o 3,6 mm Hg), ale významně častěji se při jeho podávání vyskytoval angioedém (2,17 % vs. 0,68 %) [7]. Ze vzniku angioedému je obviňován bradykinin a substance P. Omapatrilát inhibuje hned tři enzymy, které bradykinin odbourávají – ACE (kininázu II), NEP a aminopeptidázu P. Tím byl vysvětlován trojnásobný výskyt angioedému při léčbě hypertoniků omapatrilátem ve studii OCTAVE. Zvýšený výskyt nežádoucích účinků, zejména angioedému, a také non superiorita omapatrilátu ve srovnání s enalaprilem u pacientů s HFrEF vedly k ukončení klinického výzkumu této látky i všech příbuzných molekul v této třídě léků. V té době se zdálo, že duální inhibice RAAS a NP představuje slepý koncept.

Nová léková skupina ARNI a její zástupce – sakubitril valsartan

Výzkum však pokračoval a po letech přišla společnost Novartis s molekulou pojmenovanou zprvu jen kódovým označením LCZ696, která měla vlastnosti jednak blokátoru receptorů AT₁ pro angiotenzin II (valsartanová část molekuly) a jednak inhibitoru neprilysinu – NEP (sakubitrilová část molekuly). Pro tuto novou třídu duálních inhibitorů se začal používat termín ARNI (z anglického Angiotensin Receptor – Neprilysin Inhibitor). Schéma účinku ARNI je shrnuto na obr. 2. Protože nová kombinace sakubitril valsartan neblokuje ACE (kininázu II), ale blokuje receptor pro angiotenzin II a aktivní metabolit sakubitrilu AHU377 neinhibuje aminopeptidázu P, předpokládalo se, že riziko vzniku angioedému bude u tohoto léku podstatně nižší než u omapatrilátu. Výzkumníci, kteří začali sakubitril-valsartan klinicky testovat, se také poučili z chyb ve studiích s omapatrilátem a podávali sakubitril-valsartan dvakrát denně, což zaručuje vyrovnané plazmatické koncentrace a dostatečnou inhibici neprilysinu i angiotenzinu II po celých 24 hodin [8]. Zkoušená denní dávka 200 mg je ekvivalentní dávce 160 mg valsartanu, tedy dávce vyzkoušené v klinických studiích s valsartanem. Současně sakubitril v této dávce obsažený vede k téměř kompletní inhibici NEP.

Při klinickém zkoušení sakubitril-valsartanu byla prakticky vynechána fáze II kli­nického hodnocení a nový lék byl rovnou testován u nemocných s HFrEF proti aktivní léčbě enalaprilem ve velké mortalitně morbiditní studii PARADIGM HF (Prospective comparison of ARNI with ACE I to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) [9]. Studie byla navržena tak, aby bylo minimalizováno riziko nežádoucích účinků. Aby se zabránilo vzniku hypotenze a byla zajištěna skutečně 24hodinová inhibice účinků angiotenzinu II i neprilysinu, byla denní dávka přípravku podávána dvakrát denně místo jednou denně, jak tomu bylo u vysoké dávky omapatrilátu v dřívějších studiích. U všech pacientů byla rovněž před randomizací testována tolerance jak enalaprilu v denní dávce 2× 10 mg, tak sakubitril valsartanu v denní dávce 2× 200 mg v průběhu vstupní periody. V průběhu této periody tak byli identifikováni nemocní, kteří byli náchylní k hypotenzi a/nebo k angioedému, a ti pak nebyli do studie zařazeni. Do studie ­PARADIGM HF bylo zařazeno 8 442 pacientů se srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II‒IV (klasifikace New York Heart Association), kteří měli na začátku studie hodnotu ejekční frakce levé komory ≤ 0,40, v průběhu studie byla tato hodnota dodatkem k protokolu snížena na ≤ 0,35, a současně měli zvýšené plazmatické koncentrace NP (BNP ≥ 150 pg/ml nebo NT proBNP ≥ 600 pg/ml). Jak již bylo řečeno výše, pacienti byli v poměru 1 : 1 randomizováni k užívání buď sakubitril-valsartanu v dávce 2× 200 mg denně, nebo enalaprilu v denní dávce 2× 10 mg denně. Primárním sledovaným ukazatelem byl součet úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizací pro srdeční selhání [9].

Klinická studie PARADIGM HF skončila jednoznačným úspěchem. Její výsledky byly poprvé prezentovány na výročním sjezdu Evropské kardiologické společnosti v roce 2014 v Barceloně a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine [10]. Podle pravidel, předem stanovených protokolem, byla studie ukončena předčasně po průměrné době sledování 27 měsíců, protože byly překročeny hranice pro jednoznačný prospěch z léčby sakubitril-valsartanem. V době ukončení studie se primární složený ukazatel objevil u 914 (21,8 %) nemocných, kteří užívali sakubitril-valsartan, a u 117 nemocných (26,5 %), kteří užívali enalapril (HR [hazard ratio] = 0,80 pro sakubitril-­valsartan; Cl [interval spolehlivosti] 0,73‒0,87; p < 0,001) (graf 1a). Přípravek též vedl k významnému poklesu kardiovaskulární mortality (HR = 0,80; CI 0,71‒0,89; p < 0,001) (graf 1b), stejně jako celkové mortality (HR = 0,84; CI 0,76‒0,93; p < 0,001) (graf 1c). Ve srovnání s enalaprilem snížil také riziko hos­pi­ta­li­za­cí pro srdeční selhání o 21 % (p < 0,001), zmírnil symptomy a zlepšil toleranci zátěže (p < 0,001). Co se týká bezpečnosti, pacienti, kteří užívali sakubitril-valsartan, sice měli vyšší výskyt hypotenze, ale nižší výskyt případů zhoršení renálních funkcí, hyperkalemie a kašle než pacienti, kteří užívali enalapril. Výskyt angioedému byl zanedbatelný a žádný z případů nebyl klinicky závažný. Studie tak prokázala, že duální inhibice sakubitril-valsartanem je významně účinnější jak v prevenci úmrtí, tak i v prevenci hospitalizací než v současnosti standardně používaná inhibice RAAS inhibitory ACE. V léčbě chronického srdečního selhání se nám tak poprvé dostává do rukou lék, který se nepřidává k již používaným přípravkům, ale má ambice nahradit inhibitory RAAS (inhibitory ACE nebo sartany), protože je účinnější a přinejmenším stejně bezpečný. Při podskupinové analýze nebyly nalezeny žádné skupiny nemocných, kteří by z duální inhibice měli větší, nebo naopak menší přínos než ostatní [10].

Přesvědčivé výsledky studie PARADIGM­ HF vedly k tomu, že se nová léková skupina ARNI, resp. její zatím jediný zástupce sakubitril valsartan, dostala do nových doporučení Evropské i České kardiologické společnosti pro léčbu chronického srdečního selhání [1,2] (obr. 1). Podle nich je ARNI doporučen (se sílou doporučení I a s úrovní důkazů A) jako náhražka inhibitoru ACE (ev. sartanu) u ambulantních nemocných, kteří jsou při standardní léčbě (tj. inhibitorem ACE/sartanem, betablokátorem a ev. diuretikem) ve stabilizovaném stavu a stále symptomatičtí.

V současné době probíhá obdobná kli­nic­ká studie pod akronymem PARAGON­ HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mor­tality in Heart Failure Patients with Preserved Ejection Fraction), která testuje účinek sakubitril-valsartanu u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF). Tato studie navazuje na slibné výsledky pilotní studie PARAMOUNT (Prospective compa­rison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion) [11].

Duální inhibitor sakubitril valsartan dostal obchodní název Entresto a byl na základě výše uvedených výsledků studie PARADIGM HF registrován jak americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), tak i Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory. V České republice v současnosti probíhá správní řízení pro stanovení výše a podmínek úhrady tohoto nového přípravku.

Nejen léčba srdečního selhání

Dosavadní klinický výzkum a vývoj duálního inhibitoru receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu – sakubitril valsartanu ‒ byl zaměřen naprosto dominantně na léčbu srdečního selhání. Nicméně vlastnosti tohoto nového přípravku ho předurčují rovněž k terapii hypertenze. Zcela nedávno byly publikovány výsledky studie PARAMETER (Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitor with Angiotensin Receptor blocker MEasuring arterial sTiffness in the eldERly study) [12]. Cílem této studie bylo zhodnotit krátkodobé (12 týdnů) i dlouhodobé (52 týdnů) účinky sakubitril valsartanu ve srovnání s blokátorem receptorů pro angiotenzin II olmesartanem na ukazatele centrální aortální hemodynamiky a na arteriální tuhost u starších nemocných se systolickou hypertenzí a zvýšeným pulzovým tlakem (pulse pressure, PP). Do studie bylo zařazeno 454 starších nemocných se systolickým TK ≥ 150 mm Hg a PP > 60 mm Hg. Po 12 týdnech snížil sa­ku­bitril-valsartan cen­trální aortál­ní sys­tolický tlak v průměru o 3,7 mm Hg více než ol­me­sar­tan (‒12,6 mm Hg oproti ‒8,9 mm Hg; p = 0,01) a pulzový tlak v prů­měru o 2,4 mm Hg více než olmesar­tan (‒6,4 mm Hg vs. ‒4,0 mm Hg; p = 0,012). Podobně byl saku­bitril valsartan účinnější ve snížení brachiálního systolického TK (Δ ‒3,8 mm Hg; p = 0,016) a brachiálního PP (Δ ‒2,8 mm Hg; p = 0,013). Při 24hodinovém ambulantním monitorování TK byl při podávání sakubitril valsartanu pokles všech tlaků nejvýraznější v nočním období. Větší pokles TK přetrvával i po 52 týdnech léčby, vymizela však statistická významnost rozdílů proti olmesartanu, protože v průběhu studie bylo povoleno přidávání dalších antihypertenziv (v pořadí amlodipin, hydrochlorotiazid). Počet pacientů, jimž bylo pro nedostatečnou kontrolu hypertenze potřeba přidat další antihypertenziva, byl při léčbě sakubitril valsartanem významně nižší než při terapii olmesartanem. Sakubitril valsartan rovněž vedl k většímu poklesu rychlosti šíření karotido femorální pulzové vlny (pulse wave velocity, PWV), tento pokles byl tím výraznější, čím vyšší byla výchozí hodnota PWV, tedy čím byla tuhost tepen větší.

Pro úplnost je třeba uvést, že existují také duální inhibitory NEP a ECE (endotelin konvertující enzym). Příkladem je daglutril, perorálně podávaná látka s kódovým označením CGS 26303, která byla zatím zkoušena pouze v experimentech na zvířatech. Tento duální inhibitor byl testován na hypertenzních krysách ve snaze zabránit u nich přechodu hypertrofie levé komory do srdečního selhání. Účinek duálního inhibitoru CGS 26303 byl v těchto experimentech větší než samotná inhibice NEP a byl srovnatelný s účinkem samotného inhibitoru ACE [13]. U krys s experimentální hypertrofií levé komory, která byla navozena bandáží aorty, duální inhibitor daglutril zmírnil remodelaci a zlep­šil diastolickou funkci srdce [14]. V jiném experimentálním uspořádání by­­la na krysách zkoušena dokonce i tro­ji­tá neurohumorální inhibice ACE, ECE a NEP. Trojitá neurohumorální inhibice snížila u krys s chronickým srdečním selháním krevní tlak o něco více než samotná inhibice ACE nebo duální inhibice ECE/NEP a také vedla k výraznějšímu zmenšení systolického i diastolického rozměru levé komory [15]. Výsledky experimentů s duální neurohumorální inhibicí ECE/NEP, nebo dokonce s trojitou inhibicí ACE/ECE/NEP zatím však nebyly natolik přesvědčivé, aby byl zahájen klinický výzkum na lidech.