O prediktivních faktorech a významu adherence u roztroušené sklerózy

Ve Studijní a vědecké knihovně v Hradci Králové se 13. října 2017 konaly již 44. Šerclovy dny. Na setkání odborníků pořádaném Neurologickou klinikou Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové byla prezentována zajímavá sdělení s aktuální neurologickou tematikou.

Prediktivní faktory u roztroušené sklerózy

Prediktivním faktorům u roztroušené sklerózy se věnovala MUDr. Jana Lízrová Preiningerová z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF a VFN v Praze.

„Cílem časné léčby roztroušené sklerózy je zabránit progresi onemocnění. Máme důkazy, že k progresi po prvních příznacích choroby u mnoha nemocných dojde, nicméně víme, že jsou i pacienti, u nichž tomu tak není. Otázka tedy nezní, zda léčit, nebo neléčit, ale koho léčit. Koho neléčit bychom se rádi dozvěděli pomocí biomarkerů,“ zahájila svou přednášku MUDr. Lízrová Preiningerová. V současné době se rozvíjejí snahy o možnost predikce a nalezení biomarkerů, které by umožnily individualizovat a optimalizovat terapii.

Význam biomarkerů

Biomarker je biologický či fyzikální parametr, který je možné kvantifikovat. Může se jednat o laboratorní analyt (jak jsme zvyklí například u jaterních testů) nebo o klinický nález, nález na zobrazovacím vyšetření, na elektrofyziologickém vyšetření či při hodnocení genomu. V klinické praxi již běžně používáme přítomnost jedné klinicky dokumentované ataky a dvou lézí na magnetické rezonanci mozku jako diagnostický biomarker roztroušené sklerózy (RS), který má vysokou prediktivní hodnotu. Tyto znaky však nevypovídají mnoho o dalším průběhu RS.

Aby byl biomarker použitelný, je důležité definovat, jak vypovídá o biologickém procesu, o patologii či odpovědi na intervenci a jakou má hodnotu. Biomarker může mít například diagnostickou hodnotu, což znamená, že představuje informaci o tom, zda se jedná o RS, či o jiné onemocnění. Ještě potřebnější jsou prognostické biomarkery. Stále nejsou k dispozici biomarkery prognózy nemoci, které by umožnily předvídat další průběh onemocnění, míru postižení axonů, kvalitu chůze či kognice nebo rozvoj do sekundárně progresivní RS. Chybějí i biomarkery, které by predikovaly míru odpovědi na léčbu (respondéři/non respondéři), možný rozvoj rezistence na konkrétní terapii, riziko nežádoucích účinků u jednotlivých pacientů nebo komplikace léčby.

„Všechny dosud používané biomarkery, které máme k dispozici, mají spíše diagnostickou hodnotu, jejich prognostická role je velmi omezená. Jedním z nejstarších prognostických markerů, který formoval naše diagnostické postupy, je magnetická rezonance. Zcela nám chybějí biomarkery predikující prognózu onemocnění,“ pokračovala doktorka Lízrová.

Naděje vkládané do optické koherentní tomografie

Nejnovějším nadějným biomarkerem z oblasti zobrazovacích metod je optická koherentní tomografie (OCT), která se jeví jako modalita jak diagnostická, tak prognostická. Je zajímavá tím, že zobrazuje něco jiného než magnetická rezonance. Axony gangliových buněk, které patří k centrální nervové soustavě, nemají myelinovou pochvu a získají ji až po průchodu skrz lamina cribrosa. Optická koherentní tomografie tedy zobrazuje vrstvu nemyelinizovaných nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer, RNFL), která odráží stav axonů v centrální nervové soustavě.

Při optické neuritidě u pacienta s RS dochází ke ztenčení RNFL v temporální oblasti a pomocí OCT lze tento typický nález dobře demonstrovat. Naproti tomu při optické neuritidě na podkladě neuromyelitis optica (NMO) je nález dramaticky jiný. Sledovaná vrstva RNFL je ztenčená ve všech segmentech, nikoliv jen v segmentu temporálním. Tyto dva odlišné nálezy mají diagnostickou hodnotu a podle nich můžeme vyslovit podezření na to či ono onemocnění. Časné rozlišení, zda zánět očního nervu nastal v rámci onemocnění RS, nebo v rámci NMO, je kritické pro správnou volbu léčby. Nález na OCT není v současné době součástí diagnostických kritérií NMO, ale předpokládáme, že se jím za nějakou dobu stane. Vzhledem k tomu, že každý zánět očního nervu u NMO vede k závažnému postižení zrakové funkce, má tento nález i prognostickou hodnotu, protože každá další neuritida optiku povede ke zhoršení zraku (pokud jí účinnou léčbou nezabráníme). U onemocnění RS naopak platí, že prognostická hodnota míry postižení při první atace optické neuritidy následně pro druhou prokázána nebyla.

Potřeba prognostických biomarkerů

U roztroušené sklerózy mají vyšší prognostickou hodnotu změny tkání, k nimž nedochází akutně. Pacienti s RS mají například významně vyšší rychlost mozkové atrofie oproti zdravým jedincům. Tento jev je možné vyčíst též ze zobrazení sítnice; bylo doloženo, že u pacientů s RS je hodnota průměrné tloušťky RNFL oproti zdravým kontrolám nižší.

„Klinické hodnocení, na němž jsme měli možnost se podílet, sledovalo prediktivní hodnotu a možnost na základě takového měření stratifikovat pacienty na ty, kteří budou mít vyšší riziko neurologického postižení. Ukázalo se, že pacienti se ztenčenou vrstvou mají v následujících pěti letech dvakrát vyšší šanci, že u nich dojde k progresi, oproti těm, u nichž ke ztenčení nedošlo. Vyvstávají ale samozřejmě další otázky, co ještě o těchto pacientech víme – jaká je délka jejich onemocnění, zda a jak jsou efektivně léčeni, jaký je typ postižení,“ poukázala přednášející na to, že takový výzkum nám ukazuje další směr.

U zobrazovacích metod vnímáme jako problém skutečnost, že vyšetření nám prokáže již proběhlé změny, ale nicméně potřebujeme biomarker, který by predikoval typ pacienta, u něhož lze předpokládat špatnou prognózu pro možnost následné sekundární prevence, aby nedošlo k progresi disability. Zatím se zdá, že tento typ biomarkeru bude spíše mezi analyty nebo genetickými faktory.

Neurofilamenta signalizující neuronální poškození

O nových biomarkerech u RS je v poslední době publikováno množství prací. Doktorka Lízrová Preiningerová v další části prezentace představila jeden z nadějných biomarkerů, který se již pokládá za biomarker monitorace efektivity některých léků, a tím jsou neurofilamenta. Přítomnost neurofilament v likvoru i v krevním séru je specifická pro porušení integrity neuronů a jejich axonů. Zvýšená akumulace těchto vláknitých buněčných struktur v likvoru a séru je charakteristická pro jejich poškození. Neurofilamenta představují heteropolymery složené z podjednotek, laboratorně jsou dnes již členěna podle molekulové hmotnosti na lehká, středně těžká a těžká. Výhodou je, že jsou oproti ostatním analytům relativně stabilní, dají se dobře analyzovat a vydrží i zmražení vzorku.

Neurofilamenta jsou používána jako biomarker rozpadajících se buněk a tím, že jsou specifická pro nervové buňky, signalizují neuronální postižení. Lze je analyzovat jak v likvoru, tak v séru. Již v roce 2005 profesor Petzold se spolupracovníky publikoval práci, která sledovala změnu neurofilament v likvoru a její korelaci se závažností onemocnění u pacientů s RS. Změna koncentrace neurofilament v likvoru byla významně vyšší u pacientů, u kterých došlo k výraznější progresi RS v průběhu tříletého sledování.

Dnes již víme, že koncentrace lehkých neurofilament je zvýšena během relapsu a představuje spíše marker progredujícího zánětu; koreluje s nálezem na magnetické rezonanci, resp. s nálezem lézí vychytávajících gadolinium, a zdá se, že jde o nezávislý prediktivní marker pro konverzi klinicky izolovaného syndromu do formy relabující remitující RS. Naopak neurofilamenta těžká korelují pravděpodobněji s neurodegenerací; u pacientů s vyšší koncentrací těchto neurofilament došlo k větší progresi RS a neurofilamenta byla i prediktivním markerem zvýšené atrofie mozku, což je další biomarker progrese onemocnění podle vyšetření magnetickou rezonancí.

„Stále neumíme predikovat, u koho půjde o závažné, nebo méně závažné onemocnění RS a jak jednotlivý pacient odpoví na léčbu. Dá se říct, že biomarkery jsou klíčem k individualizované terapii a ke zkvalitnění terapie,“ shrnula na závěr své sdělení MUDr. Lízrová.

Adherence a perzistence v klinické praxi

Další zajímavá přednáška, která zazněla v odborném programu letošních Šerclových dnů, se věnovala významu adherence a perzistence v klinické praxi. Téma se týkalo především RS, ale všichni zúčastnění se shodli na tom, že téma adherence má přesah i do terapie jiných chronických onemocnění, kde zdravotní stav pacientů závisí na tom, jak správně a pravidelně užívají své léky a zda akceptují dlouhodobou léčbu. Sdělení přednesl doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., z MS centra pořádající Neurologické kliniky.

„Ve svém příspěvku se pokusím shrnout fakta, která všichni podvědomě cítíme, ale nejsou jasně definována, a přesto je jim v klinické praxi potřeba věnovat pozornost,“ řekl v úvodu docent Vališ. V počátečních stadiích RS převažuje zánětlivá složka, která je účinnou léčbou nejlépe ovlivnitelná. V pokročilých stadiích nemoci nastává dominance neurodegenerativní složky. Vzniklý trvalý neurologický deficit je terapií neovlivnitelný a léčba se mění na paliativní a symptomatickou. Terapeutické okno, které se otevírá v počátečních stadiích nemoci, zahrnuje dvě linie léčby. V první linii figurují injekční interferony a glatiramer acetát podávané intramuskulárně (IFNβ-1a) a subkutánně (pegylovaný IFNβ-1a, IFNβ-1a, IFNβ-1b, glatiramer acetát). Do první linie řadíme i teriflunomid užívaný perorálně. Léky se liší i četností dávkování, od podávání každý den, obden, třikrát týdně, jednou týdně a jednou za 14 dnů. U injekční aplikace představuje četnost dávkování faktor, který pacienti s výhledem na dlouhodobou léčbu velmi často řeší. Ve druhé linii nacházíme perorální fingolimod (1× denně) a dimetylfumarát (2× denně), intravenózní natalizumab (1× za 28 dnů) a alemtuzumab (1. cyklus – jedna infuze denně po dobu pěti dnů, za 12 měsíců 2. cyklus – jedna infuze denně po dobu tří dnů).

Jak hodnotit adherenci k léčbě?

Adherence je dle Světové zdravotnické organizace definována jako rozsah, ve kterém se chování pacienta (užívání léčiv, dodržování režimových opatření) shoduje s doporučeními lékaře nebo s léčebnými standardy. Popisuje rozsah, v jakém pacient dodržuje předepsané časy, dávky a frekvenci podávání léků. V současné době je adherence preferována před dříve používaným termínem compliance, což je schopnost pacienta lék správně užívat. Adherenci lze monitorovat jak metodami přímými, například stanovením koncentrace léku nebo jeho metabolitů v krevním séru, tak metodami nepřímými. Nepřímých metod je celá řada, třeba vlastní záznamy pacienta, data z lékárny, doba plně pokrytá léčbou (medication pos­ses­sion ratio, MPR) a další. Nepřímé metody samozřejmě nejsou příliš spolehlivé a jsou zatíženy velkou chybou. Perzistence je pak délka léčby a „vytrvalost“ pacienta lék správně užívat.

Nedostatek adherence k léčbě je častým problémem u všech pacientů s chronickým onemocněním. Nejvíce adherentní jsou HIV pozitivní pacienti a nejméně pacienti s depresí. Adherence pacientů s injekční léčbou RS dosahuje přibližně 60 %, což je více než u pacientů s diabetem, hypertenzí, epilepsií a již zmíněnou depresí. „Bohužel je známo, že více než čtvrtina pacientů s RS dostávajících tzv. nemoc modifikující léky (DMD) není adherentních k léčbě. Dále bylo zjištěno, že u neadherentních pacientů s RS je větší pravděpodobnost potřeby hospitalizace a návštěv pohotovosti než u pacientů adherentních. Nízká adherence k léčbě u nemocných s RS významně zvyšuje riziko relapsu,“ upozornil docent Vališ.

Faktory ovlivňující adherenci

Adherenci ovlivňuje několik faktorů, které jsou jednoduché, ale velmi důležité. Ke špatné spolupráci a špatnému efektu léčby vede časté podávání přípravku, složitý dávkovací režim a nežádoucí účinky léku. Pokud se tyto faktory kumulují, výsledná adherence je pak velmi nízká. Ve studii bylo prokázáno, že časté podávání léku může adherenci negativně ovlivnit a že četnost adherence klesá s rostoucí frekvencí aplikace injekcí. K neadherenci dochází i proto, že si pacienti zapomenou aplikovat injekci. K přerušení léčby však dochází i u perorální terapie léky 2. linie.

„Hlavní možností udržení adherence a úspěšné léčby RS zůstává opakovaný kontakt s nemocným založený na principu vzájemné důvěry, trpělivé a vnímavé naslouchání a vysvětlování principů jednotlivých terapeutických postupů a základního smyslu celé léčby. Jakékoliv zvýšení efektivity procesů a faktorů ovlivňujících adherenci může mít mnohem větší dopad na zdraví populace než jakékoliv zlepšení jednotlivých medicínských postupů. Podíváme li se na naše pacienty, tak 40 % z nich nemá dostatečnou adherenci. Měli bychom se snažit rozpoznat příčiny a odstranit důvody případné nižší adherence. I jednoduché léčebné přístupy mohou mít dramaticky pozitivní efekt, pokud jsou aplikovány správně,“ uzavřel svoji přednášku docent Martin Vališ.

Redakčně zpracovaly PharmDr. Kateřina Viktorová, PharmDr. Hana Šindelářová