Olaratumab v léčbě pokročilého sarkomu měkkých tkání

Souhrn:
Sarkomy měkkých tkání jsou heterogenní skupinou vzácných nádorů. Prognóza pokročilých stadií i relabujících onemocnění je velmi nepříznivá. Nově registrovaný přípravek olaratumab nabízí po dlouhých desetiletích možnost zlepšení výsledků paliativní léčby. V Evropské unii byl podmíněně registrován a schválen se statutem tzv. orphan drug již na základě výsledků studie fáze II v léčbě pacientů s pokročilými nebo metastatickými sarkomy, kde není možná kurativní terapie lokální. Jde o první biologickou léčbu, která v kombinaci s chemoterapií doxorubicinem prodloužila medián celkového přežití o 11,8 měsíce oproti doxorubicinu samotnému jako terapii standardní. Sdělení informuje o výsledcích registrační studie fáze II a o možnostech využití olaratumabu v klinické praxi.

Key words: soft tissue sarcomas – systemic therapy – targeted therapy – olaratumab.

Summary:
Soft tissue sarcomas represent a heterogenous group of rare malignancies. Prognosis of advanced and relapsed disease is very poor. After long decades, olaratumab that has recently been approved as a new drug, offering improvements in palliative treatment. Based on the results of phase 2 study, olaratumab has already been conditionally registered and approved in the EU as an orphan drug in the treatment of patients with advanced or metastatic soft tissue sarcomas that cannot be treated with local curative therapy. In combination with doxorubicin chemotherapy, olaratumab represents the first biological drug that achieved significant prolongation of median overall survival by 11.8 months compared to current standard‑of‑care represented by doxorubicin monotherapy. The article provides a brief description of registrational phase 2 trial outcomes and informs about the use of olaratumab in clinical practice.

Úvod

Sarkomy měkkých tkání (soft tissue sarcomas, STS) představují skupinu velmi různorodých vzácných nádorů vycházejících z mezenchymálních buněk, které se za normálních okolností diferencují ve svalovou nebo tukovou tkáň, vazivo, kost nebo chrupavku [1]. Vyskytují se napříč všemi věkovými skupinami. Incidence se na území Evropské unie pohybuje kolem 4–5 nových případů na 100 000 obyvatel ročně [2]. V posledním dostupném pětiletém období (2008–2012) činí roční incidence sarkomů měkkých tkání v České republice 442 nově diagnostikovaných případů [3,4]. Vyrůstat mohou kdekoliv, nejčastěji jsou diagnostikovány v oblasti končetin, končetinových pletenců a dutiny břišní.

Pětileté přežití se u dospělých pacientů se STS pohybuje kolem 62 % [3,4] v závislosti na stupni mitotické aktivity, velikosti, hloubce, lokalizaci a histologickém typu. Asi 15 % pacientů má detekovány vzdálené metastázy v době stanovení diagnózy, pětileté přežití těchto nemocných se pohybuje kolem 16 %. I přes optimální multimodální terapii vzniká u 10‒50 % pacientů lokální recidiva. U téměř poloviny nemocných do­chází k rozvoji metastatické nemoci do pěti let od stanovení diagnózy [5]. Pokročilá stadia STS se historicky vyznačují špatnou prognózou s mediánem délky celkového přežití (overall survival, OS) 12‒16 měsíců a četností dvouletého přežití u metastatického onemocnění okolo 30 % [6,7]. Od sedmdesátých let minulého století nebyl zaznamenán žádný pokrok v iniciální léčbě pokročilých STS, který by vedl k prodloužení OS. Standardem systémové léčby v první linii je již 40 let pro většinu pacientů monoterapie doxorubicinem [6,8]. Kombinační režimy chemoterapie ve srovnání s monoterapií nezaznamenaly přínos v délce přežití, pouze navýšení toxicity [6,8].

Mechanismus účinku

Buněčná signální dráha zprostředkovaná růstovým faktorem odvozeným z trombocytů (platelet derived growth factor, PDGF) a příslušnými receptory (PDGFR) hraje důležitou roli v biologii pojivové tkáně, včetně diferenciace a růstu mezenchymálních kmenových buněk a procesů angiogeneze. Aberantní signalizace na drahách PDGF–PDGFR může modulovat nádorové mikroprostředí, ovlivňovat růst nádorů a zvyšovat schopnost metastazování u mnoha typů nádoru včetně STS (obr. 1) [9].

Olaratumab je plně humánní IgG1 mo­noklonální protilátka, antagonista receptoru alfa růstového faktoru odvozeného z trombocytů (PDGFRα) exprimovaného na nádorových a stromálních buňkách, kte­rá se specificky váže na PDGFRα a v pod­mín­­kách in vitro inhibuje signalizaci prostřednictvím dráhy PDGFRα v nádorových a stromálních buňkách (obr. 2) [10].

Klinické studie

Olaratumab (přípravek Lartruvo^TM) byl v závěru minulého roku na základě výsledků studie fáze Ib/II zrychlenou pro­ce­du­rou podmínečně registrován jako tzv. break­through ther­apy Úřadem pro kontrolu po­travin a lé­čiv (Food and Drug Adminis­tration, FDA) ve Spojených státech amerických a následně v listopadu 2016, taktéž zrychlenou procedurou, podmínečně registrován pro systémovou léčbu pokročilého sarkomu měkkých tkání i Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) v členských státech Evropské unie. Podmínečná registrace je platná po dobu 12 měsíců při splnění podmínek dalšího ověření bezpečnosti/účinnosti přípravku a je vázána na každoroční přezkoumání. V současnosti probíhá studie fáze III, do níž byl příjem pacientů již ukončen a jejíž první výsledky je možné očekávat nejdříve v roce 2019. Probíhají studie fáze II s dalšími cytostatiky, dokončuje se příprava studie s přidáním olaratumabu k radioterapii.

Do uvedené registrační studie fáze II (NCT01185964) bylo zařazeno 133 dospělých pacientů s pokročilým inoperabilním metastatickým sarkomem měkkých tkání a s výkonnostním stavem 0‒2 podle škály ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), kteří neměli kontraindikace pro léčbu antracykliny, ale dosud nebyli antracykliny léčeni. Přípustné bylo předléčení jakýmkoliv počtem režimů systémové terapie vyjma antracyklinů. Pacienti byli v poměru 1 : 1 randomizováni ke kombinované léčbě olaratumabem v dávce 15 mg/kg i.v. v den 1 a 8 každého třítýdenního cyklu a doxorubicinem v dávce 75 mg/m²v den 1 každého třítýdenního cyklu nebo ke standardní léčbě monoterapií doxorubicinem ve výše uvedeném dávkovacím schématu, v obou ramenech až do osmi cyklů podané léčby (od 5. cyklu doxorubicinu pacienti dostávali dexrazoxan ke snížení rizika kardiotoxicity terapie). Pacienti v experimentálním rameni s kombinovanou léčbou pokračovali v případě dobré snášenlivosti terapie a absence progrese onemocnění po osmi cyklech léčby (popřípadě po dřívějším vysazení doxorubicinu) v monoterapii olaratumabem do progrese choroby nebo do výskytu neakceptovatelné toxicity. Pacienti v kontrolním rameni s monoterapií doxorubicinem měli možnost při progresi onemocnění po ukončení léčby doxorubicinem přejít na monoterapii olaratumabem do progrese choroby nebo do výskytu neakceptovatelné toxicity. Primárním cílovým ukazatelem v této studii fáze II bylo přežití bez progrese (pro­gres­sion free survival, PFS), s predefinovanou hladinou významnosti dvoustranné α 0,2 (udává prav­dě­po­do­b­nost sta­tis­tic­ké chyby). Sekundárními cílovými ukazateli byly OS, objektivní odpověď na léčbu (objective respon­se rate, ORR), hodnocení bezpečnosti léčby a farmakokinetiky olaratumabu [9].

Pacienti ve studijní populaci měli střední hodnotu věku 58,5 roku v rameni s ola­ratumabem a doxorubicinem, resp. 58 let v rameni s monoterapií doxorubicinem, mír­ně převažovaly ženy (61 %, resp. 51 %), většina nemocných byla kavkazské rasy (83 %, resp. 90 %), výkonnostního stavu ECOG 0‒1 (94 % v každém rameni), skupina zahrnovala jak pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro pokročilé stadium onemocnění (41 %, resp. 46 %), tak již předléčené nemocné (59 %, resp. 54 %). Z histologických subtypů byl nejvíce zastoupen leiomyosarkom (36 % v rameni olaratumab/doxorubicin, resp. 40 % v rameni s monoterapií doxorubicinem), dále liposarkom (12 %, resp. 22 %) a pleiomorfní sarkom (15 %, resp. 21 %). Medián počtu podaných cyklů kombinace doxorubicin/olaratumab byl 7 (v rozmezí 1‒8) s dosaženým mediánem kumulativní dávky doxorubicinu 487,6 mg/m². Medián podaných cyklů monoterapie doxorubicinem byl 4 (v rozmezí 1‒8) s mediánem kumulativní dávky 299,6 mg/m². Celkem 34 z původních 64 pacientů léčených kombinačním režimem pokračovalo v další monoterapii olaratumabem do progrese nemoci nebo do výskytu neakceptovatelné toxicity, se středním počtem podaných cyklů 4,5 (v rozmezí 1‒34). Pacienti, kteří byli léčeni monoterapií doxorubicinem a po ukončení léčby při progresi akceptovali nabídku monoterapie olaratumabem (celkem 30 z původních 65 osob), obdrželi střední počet dvou cyklů (v rozmezí 0,5–40,5). Relativně vyšší počet nemocných v rameni s kombinací olaratumabu a doxorubicinu byl po ukončení studijní terapie léčen dalšími režimy chemoterapie (67 % vs. 49 %). Post hoc analýzy citlivosti v případě OS s ohledem na podávanou následnou léčbu (s cenzurováním dat při zahájení jakékoliv následné léčby a při zahájení vybrané následné léčby) však byly konzistentní s primární analýzou ve studii, ovlivnění výsledků hodnocení v parametru OS následnou terapií není tedy pravděpodobné [9].

Studie splnila primární cíl a prokázala statisticky významné prodloužení PFS při léčbě kombinací olaratumab/doxorubicin oproti monoterapii doxorubicinem. Bylo dosaženo prodloužení mediánu PFS o 2,5 měsíce (6,6 měsíce ver­sus 4,1 měsíce; HR [poměr rizik] 0,672; 95% CI [interval spolehlivosti] 0,442‒1,021; p = 0,0615) a pozorovaný efekt byl potvrzen konzistentními výsledky zaslepené nezávislé, retrospektivní kontrolní analýzy PFS ve studii s dosažením téměř shodné hodnoty HR ve srovnání s původním hodnocením zkoušejících (8,2 měsíce ver­sus 4,4 měsíce; HR 0,670; 95% CI 0,40‒1,12; p = 0,1208). U kombinačního režimu bylo oproti monoterapii doxorubicinem dosaženo numericky, ni­koliv však statisticky významně vyšší četnosti ORR (18,2 % [95% CI 9,8‒29,6] vs. 11,9 % [95% CI 5,2‒22,0]; p = 0,3421). Nejzajímavějším výsledkem sledování však bylo dosažení vysoce statisticky i klinicky významného prodloužení OS v případě kombinačního režimu olaratumab/doxorubicin oproti mo­noterapii doxorubicinem. Při kombinované léčbě s olaratumabem bylo dosaženo prodloužení délky střední doby OS o 80 %, což v léčené populaci představovalo téměř jeden rok (26,5 měsíce vs. 14,7 měsíce) a zajistilo pacientům v tomto rameni studie střední dobu OS přesahující dva roky. Kombinovaná léčba též vedla k více než 53% redukci relativního rizika úmrtí oproti standardní léčbě monoterapií doxorubicinem (HR 0,463; 95% CI 0,301‒0,710; p = 0,0003) (graf 1). Přínos prodloužení doby OS byl dle předem plánované podskupinové analýzy konzistentní napříč analyzovanými podskupinami, mj. s ohledem na pozitivitu, resp. negativitu imunohistochemické exprese PDGFRα, na počet předchozích linií léčby (0 vs. ≥ 1), histologický subtyp leiomyosarkom vs. ostatní subtypy nebo na hodnotu výkonnostního stavu dle škály ECOG 0 vs. 1 [9].

Přidání olaratumabu k doxorubicinu vedlo ve studii ve srovnání s monoterapií doxorubicinem ke zvýšení hematologické toxicity, včetně neutropenie stupně ≥ 3 (53 % vs. 23 %), avšak bez nárůstu výskytu febrilní neutropenie (12,6 % vs. 14 %) nebo infekcí (8 % vs. 11 %) a k mírnému nárůstu výskytu některých nehematologických toxicit, především stupně závažnosti 1 a 2. Přehled vybraných nežádoucích účinků ve studii shrnuje tabulka 1. Přidání olaratumabu k doxorubicinu nevedlo i přes delší expozici léčbě a navzdory dosažení vyšší kumulativní dávky doxorubicinu (při použití dexrazoxanu od 5. cyklu léčby) k významnému zvýšení výskytu srdeční dysfunkce ve srovnání s monoterapií doxorubicinem (8 % vs. 6 %, vyjma periferních otoků). V kombinačním režimu doxorubicin/olaratumab přerušilo kvůli nežádoucím účinkům léčbu méně pacientů než při užívání monoterapie doxorubicinem (13 % versus 18 %). Nejčastější nežádoucí příhodou vedoucí k ukončení terapie doxorubicinem bylo snížení ejekční frakce levé srdeční komory, a to u tří (5 %) ze 64 pacientů v kombinačním režimu olaratumab/doxorubicin a u čtyř (6 %) z 64 pacientů užívajících monoterapii doxorubicinem. Nejčastější nežádoucí příhodou vedoucí k ukončení léčby olaratumabem byla reakce související s infuzí u dvou (3 %) ze 64 pacientů [9].

Vedle splnění primárního cílového ukazatele dosáhl navíc olaratumab přidaný k doxorubicinu ve srovnání s monoterapií doxorubicinem statisticky významného zlepšení střední doby OS bez zvýšení zá­važ­né toxicity léčby. Navzdory vyšší ku­mu­la­tiv­ní dávce doxorubicinu v kom­bi­nač­ním rameni terapie měly olaratumab s doxorubicinem akceptovatelný a monitorovatelný bezpečnostní profil, včetně kardiovaskulární bezpečnosti.

Aktuální situace

V zemích Evropské unie včetně ­České ­republiky je olaratumab v kombinaci s do­xorubicinem registrován a schválen k léč­bě dospělých pacientů s pokročilým sar­ko­mem měkkých tkání, kteří nemohou podstoupit kurativní léčbu operací nebo radioterapií a nebyli dříve léčeni doxorubicinem. Jedinou kontraindikací terapie je přecitlivělost na léčivou látku nebo na pomocné látky přípravku. Doporučená dávka olaratumabu je 15 mg/kg podávaná intravenózní infuzí ve dnech 1 a 8 každého třítýdenního cyklu do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Přípravek je možné podávat v kombinaci s doxorubicinem po dobu 6‒8 léčebných cyklů, resp. do bezpečné kumulativní dávky antracyklinu dle aktuálního stavu srdečního svalu. Pacienti, u nichž nebyla zaznamenána progrese nemoci, poté mohou pokračovat v monoterapii olaratumabem. Ve dnech 1 a 8 prvního cyklu je žádoucí všem pacientům 30–60 minut před infuzí olaratumabu podat intravenózně premedikaci antagonistou H₁ receptorů a dexametazonem (či ekvivalentními přípravky). V dalších cyklech je žádoucí 30–60 minut před každou infuzí podat intravenózně premedikaci antagonistou H₁ receptorů, během podávání je nutné monitorovat u pacientů výskyt příznaků reakcí souvisejících s infuzí. Před podáním olaratumabu v den 1 a den 8 každého cyklu je nutné zkontrolovat počet neutrofilů a krevních destiček. V průběhu léčby olaratumabem a doxorubicinem je počet neutrofilů monitorován a dle místních zvyklostí pracoviště má být podávána podpůrná terapie v podobě antibiotik nebo růstových faktorů. Pro minimalizaci kardiotoxicity související s doxorubicinem je nutno u všech pacientů před začátkem a v průběhu celé léčby zvážit a plánovat použití vhodných kardioprotektivních opatření. Sledování možné kardiotoxicity je samozřejmostí [10].

Olaratumab je dostupný v České republice od dubna 2017. O jeho úhradě z prostředků veřejného zdravotního pojištění dosud nebylo rozhodnuto. Kombinační režim je již součástí léčebných doporučení evropských, amerických i národních [10‒13].

Závěr

Kombinace olaratumab/doxorubicin je prv­ní systémovou terapií pokročilého sarkomu měkkých tkání, u níž bylo zaznamenáno v registrační studii významné prodloužení celkového přežití léčených pacientů oproti již 40 let používanému a stále platnému standardu léčby, kterým je monoterapie doxorubicinem. Rozdíly v celkovém přežití jsou natolik dramatické, že s napětím očekáváme výsledky probíhající fáze III klinického hodnocení. Než však budou tyto výsledky k dispozici, mohou mít celosvětově stovky či tisíce pacientů z této nové léčby prospěch. Kombinační režim tak představuje novou naději pro nemocné s tímto obtížně léčitelným onemocněním. Budou li výsledky registrační studie potvrzeny, pak se může stát v nejbližších letech novým zlatým standardem iniciální léčby pokročilých sarkomů měkkých tkání.