Onychomykózy

Souhrn:
Onychomykóza je houbová infekce nehtového aparátu, která je vyvolána dermatofyty, kvasinkami a vzácně i nedermatofytickými oportunními mikromycetami a postihuje 10–30 % populace. Nejčastějším vyvolávajícím agens jsou dermatofyty, většinou Trichophyton rubrum. Současné terapeutické možnosti zahrnují léčbu lokální a systémovou, která je účinnější. V systémové léčbě onychomykóz vyvolaných dermatofyty je lékem první volby terbinafin, jeho nejlepší alternativou je itraconazol. V léčbě kvasinkových infekcí je naopak lékem první volby itraconazol, terbinafin není u těchto infekcí indikován. Nedermatofytické oportunní mikromycety obvykle nereagují na uvedenou systémovou léčbu, doporučuje se používat lokální antimykotika po mechanickém odstranění napadené části nehtové ploténky, slibné se zdá být použití azolů nové generace. Možnosti perorálně podávané léčby onychomykóz jsou omezené vzhledem k nežádoucím účinkům a k lékovým interakcím, léčba aplikovaná lokálně vykazuje nedostatečný průnik do nehtové ploténky. Ve stadiu vývoje jsou nové a modifikované léky, experimentální molekuly zahrnující perorální a lokální azolové molekuly, oxaboroly a fotosenzibilizátory.

Key words: onychomycosis – clinical picture – therapy – new antimycotics.

Summary:
Onychomycosis is the fungal infection of the nail apparatus affecting between 10% and 30% of the global population, the causative agents being dermatophytes, yeasts, and rarely nondermatophyte molds. Dermatophyte infection, mostly due to Trichophyton rubrum, is the most prevalent one. Current treatment options include both oral and topical drugs, with oral therapies giving better outcomes. Terbinafine should be considered as first line medication for dermatophyte onychomycosis, itraconazole being its best alternative. On the other hand, itraconazole should be considered as first line treatment in yeast infections, where terbinafine is not indicated. Nondermatophyte molds generally do not respond well to the usual systemic medications, but the therapeutic outcome may be improved by removal of the diseased nail, followed by treatment with topical antifungals or the use of new generation azoles. Oral therapy of onychomycoses is limited by adverse events and drug drug interactions, whereas topical therapy has limited penetrance through the nail plate. New and reformulated drugs are in development, experimental molecules include both oral and topical azole molecules, oxaboroles, and photosensitizers.

Anatomie nehtového aparátu

Nehet (unguis) se skládá z tvrdého keratinu, který se na rozdíl od rohoviny epidermis neolupuje. Je tvořen třemi horizontálními vrstvami a vyrůstá z nehtové matrix, která je zčásti kryta zadním nehtovým valem, zčásti prosvítá pod proximálním koncem ploténky jako lunula. Distálněji pak matrix přechází do řidšího epitelu nehtového lůžka, po němž se nehtová ploténka posunuje distálně a které je tvořeno nedokonale zrohovatělou epidermis, navíc bez stratum granulosum a bez přítomnosti melanocytů. Tvrdost nehtu souvisí s vysokým obsahem síry v bílkovině matrix. Nehet je obklopen třemi nehtovými valy. Zadní nehtový val se skládá ze dvou epiteliálních povrchů, dorzálního a ventrálního, jejich spojením vzniká kutikula. Ta chrání struktury báze nehtu (germinativní matrix) před iritancii, alergeny a infekcí. Ztráta kutikuly vede k chronickým paronychiím. Dorzální zadní nehtový val je podobný kůži, ale je tenčí a neobsahuje pilo­sebaceózní jednotky. Ventrální zadní nehtový val kryje tři čtvrtiny nehtové ploténky a pevně k ní přiléhá. Laterální valy kryjí postranní okraje nehtu. Tvar nehtu je odvozen od tvaru kosti falangy [1].

Poškození nehtového aparátu

Patologické procesy mohou postihovat samotnou nehtovou ploténku, nehtové lůžko, nehtovou matrix nebo nehtové valy. Morfologickým výrazem těchto procesů jsou buď změny tvaru, barvy, konzistence nebo jejich kombinace. Změny mohou být vratné nebo trvalé. Všechny změny nehtového aparátu, jejichž příčinou je poškození matrix, odrůstají s nehtem. Změny podmíněné poruchou nehtového lůžka jsou trvalé. Nejčastější příčinou nehtových změn jsou onychomykózy, které jsou vyvolány dermatofyty a tvoří přibližně 50 % všech onychodystrofií [2].

Etiologie onychomykóz

Termín onychomykóza zahrnuje houbové infekce vyvolané nejčastěji dermatofyty, méně často kvasinkami a vzácně oportunními nedermatofytickými vláknitými mikromycetami. Pojem tinea unguium je užší a zahrnuje pouze dermatofytózy nehtů.

Nejčastějším původcem onychomykóz vyvolaných dermatofyty je Trichophyton rubrum, který způsobuje kolem 90 % infekcí, a Trichophyton interdigitale (dle starší nomenklatury Trichophyton mentagrophytes), ostatní dermatofyty jsou vzácnější [3–5] (tab. 1).

Kvasinkové infekce nehtů postihují téměř výhradně nehty rukou, nejčastějším původcem je Candida albicans. Infekce vzniká nejčastěji druhotně šířením kvasinkových organismů z paronychia.

Oportunní nedermatofytické mikromycety postihují téměř výhradně dystroficky změněné nehty, patří k nim např. Scopulariopsis brevicaulis, rody Acremonium, Fusarium, Aspergillus, Onychocola, Scytalidium. Pokud jsou prokázány kultivací, neznamená to, že jsou původcem onemocnění, spory těchto mikromycet se vyskytují ubikviterně a kožní povrch a nehtové ploténky pouze kolonizují, jen velmi vzácně jsou primárním patogenem. K potvrzení agens jsou v tomto případě nutné opakovaně pozitivní kultivace s časovým odstupem a současně pozitivní mikroskopický nález, při vyloučení přítomnosti dermatofytů. Přínosné je histologické vyšetření.

Prevalence onychomykóz

Podle nedávných studií postihuje onycho­mykóza 10–30 % populace v závislosti na věku a zeměpisné lokalizaci. Vzhledem k celoživotní expozici infekčnímu agens, poruchám periferního prokrvení, diabetu, artritidě, kostním abnormalitám a dalším přidruženým onemocněním je mnohem častější u starších osob, u nichž je prevalence odhadována na 60 % [6]. Naopak vzácnější je v rozvojových zemích a v zemědělských oblastech, což souvisí s tím, že se zde častěji nosí otevřená obuv. Incidence má stoupající tendenci především díky narůstajícímu počtu osob s imunodeficitem [7]. Islandská studie, které se zúčastnilo 2 486 respondentů, prokázala, že riziko rozvoje onychomykózy zdvojnásobují následující faktory: nádorová onemocnění v anamnéze, psoriáza, tinea meziprstí nohou a chodidel, onychomykóza u blízkých příbuzných, plavání a věk nad 50 let [8].

Klinický obraz onychomykóz

Nejčastěji se vyskytující formou onycho­mykóz je distálně‑laterální subunguální onychomykóza (DLSO) (obr. 1). Začíná od volného okraje nehtu a šíří se proximálním směrem. Mycelium proniká z hyponychia na spodinu nehtové ploténky a prorůstá k nehtovému lůžku a matrix nehtu. Postupně dochází k tvorbě subunguálních hyperkeratóz, které nadzvedávají ploténku, ploténka ztrácí lesk a transparenci, drolí se a odlučuje se od lůžka. Tato forma bývá vždy spojena s tineou plosek nebo meziprstí.

Totální dystrofická onychomykóza (TDO) představuje nejtěžší stupeň onychomykózy, kdy je celý nehet silně ztluštělý, deformovaný a rozpadá se. V tomto stadiu bývá už poškozena i zárodečná tkáň nehtu a může dojít k jizvení matrix, takže nehet zpravidla nelze úplně vyléčit.

Proximální subunguální onychomykóza (PSO) začíná od proximálního nehtového valu, odtud proniká do eponychia a do hlubších keratinových partií ploténky (obr. 2). Projevuje se jako leukonychia, která se vynořují zpod zadního nehtového valu a šíří se distálně. Jedná se o vzácnou formu onychomykózy, setkáváme se s ní především u pacientů s imunodeficitem.

Bílá superficiální onychomykóza (SWO) je jediným typem onychomykózy, který se šíří po horní ploše nehtové ploténky. Bílé křídovité hmoty na povrchu nehtu lze poměrně snadno odstranit a pod nimi je normální růžově prosvítající nehtová ploténka. Nebývá spojena s tineou nohou.

Kvasinková onychomykóza

Kvasinky postihují nehtový aparát u těchto jednotek: kandidové paronychium, kandidová onychomykóza a chronická mukokutánní kandidóza. Kvasinkové infekce se dělí na čtyři typy: (1) chronická paronychia se sekundární dystrofií nehtů, (2) distální nehtová infekce, (3) chronická mukokutánní kandidóza a (4) sekundární kandidóza. Chronická paronychia postihují nehty rukou, velký vliv hraje macerace při častém máčení rukou. Po zarudnutí a edému nehtových valů přechází zánět na okrajovou část matrix, to vede k odchlípení ploténky v místě lunuly a k jejím povrchovým deformacím. Typickým znakem je onycholýza (odlučování ploténky od lůžka). Ploténka ztrácí lesk, na povrchu má nepravidelné prohloubeniny, rýhy nebo jamky. Chronická mukokutánní kandidóza je charakterizována chronickou superficiální léčebně rezistentní kvasinkovou infekcí orofaryngu, kůže, nehtů. V mnoha případech je doprovázena abnormalitami buněčné imunity. Nehty bývají ztluštělé, drápovité, v některých případech zcela vymizejí a jsou nahrazeny keratinovými hmotami. Distální kvasinková infekce bývá spojena s Raynaudovým fenoménem nebo s jinou formou vaskulární insuficience, subunguálních keratinových hmot je méně než u dermatofytóz a dochází rovněž k postižení nehtů rukou. Sekundární kandidóza se vyskytuje v kombinaci s jiným onemocněním nehtů, např. s psoriázou (tab. 2) [2,5,9–12].

Komplikace

Postižené nehtové ploténky jsou rezervoárem infekce, která se může šířit na další části těla. Onychomykózy zhoršují kvalitu života nejen kosmeticky, ale i omezením sportovních, pracovních i jiných denních aktivit. Často je provází bolestivost napadených nehtových plotének v místě tlaku obuvi a nezřídka jsou komplikovány bakteriální infekcí (erysipelem). Deformované ploténky mohou traumatizovat okolní tkáně, což je nebezpečné u pacientů s diabetem.

Diferenciální diagnóza

Psoriáza, ekzém, Reiterův syndrom, lichen planus, keratoderma blennorrhagicum, trauma, různé typy onychodystrofií (Beauovy linie, syndrom žlutých nehtů, leukonychia), změny vyvolané podáváním léků, např. retinoidů nebo chemoterapeutik.

Diagnostika

Nejjednodušší diagnostickou metodou je mikroskopické vyšetření s použitím 20% hydroxidu draselného (KOH), kultivační vyšetření má nižší senzitivitu (kolem 40–60 %), ale je nutné k přesnému určení vyvolávajícího agens [3,4,11,12]. K získání hodnotného vzorku je třeba proniknout pokud možno až k rozhraní mezi zdravou a klinicky změněnou částí nehtu. Je nutno mít na paměti, že negativní kultivační nález onychomykózu nevylučuje. Mykologické vyšetření má nejvyšší senzitivitu před zahájením antimykotické léčby. Pokud je pacient léčen, je nutno šest týdnů před vyšetřením nehtů a dva týdny před odběrem kožních šupin léčbu přerušit [9]. Další možností je histologické vyšetření, které se používá především při diferenciálně diagnostických rozpacích a k vyloučení nádorových onemocnění nehtů. V posledních letech se začínají i v České republice uplatňovat metody molekulární genetiky [3].

Léčba

V léčbě onychomykóz lze použít celkově podávaná nebo lokální antimykotika. Perorální léčba je účinnější než léčba lokální. Nežádoucí účinky systémové léčby se pohybují v rozmezí 7–12,5 % [13]. Léčba by měla být doplňována mechanickým a chemickým odstraňováním napadených částí nehtů, např. s použitím 40% urey. Děti by měly být léčeny lokálně a nebolestivým odstraňováním napadených částí, u těhotných žen je dávána přednost lokální léčbě. Chirurgická ablace se nedoporučuje s výjimkou zarůstajících a silně deformovaných nehtů. V současné době jsou na trhu antimykotika ze skupiny allylaminů, azolů, morfolinů a hydroxypyridinonů, cílem většiny z nich je buněčná membrána hub [2]. Allylaminy, mezi něž patří naftifin, butenafin a terbinafin, blokují skvalenepoxidázu, azoly blokují cytochrom P‑450 dependentní C-14α‑demethylázu při syntéze fungálního ergosterolu. Azoly se dělí na imidazoly a triazoly, v současné době je doporučován perorální itraconazol, nově byl ve Spojených státech amerických schválen lokální efinaconazol v laku [15].

Systémová léčba

Před zahájením celkové léčby by měla být správná diagnóza ověřena mykologickým vyšetřením. V současnosti jsou pro systémovou léčbu onychomykóz doporučována dvě antimykotika: terbinafin a itraconazol. V systémové léčbě onychomykóz vyvolaných dermatofyty je lékem první volby terbinafin [5,16–19], v léčbě kvasinkových infekcí je naopak lékem první volby itraconazol, terbinafin není v léčbě těchto infekcí indikován. Nedermatofytické oportunní mikromycety obvykle nereagují na uvedenou systémovou léčbu, doporučuje se používat lokální antimykotika po mechanickém odstranění napadené části nehtové ploténky, slibné se zdá být použití azolů nové ­generace [20].

Terbinafin byl syntetizován v roce 1974, v Evropě se užívá od roku 1991. K léčbě nehtů nohou se podává v dávce 250 mg denně obvykle po dobu 12 týdnů (výjimečně lze léčbu prodloužit na 16 týdnů), nehty rukou jsou léčeny po dobu osmi týdnů. K vyléčení dochází u 70 % pacientů s dermatofytózou. K častým nežádoucím účinkům patří bolesti hlavy, snížená chuť k jídlu, abdominální distenze, nauzea, bolest břicha, průjem, artralgie a myalgie, alergické kožní reakce. K méně častým nežádoucím účinkům patří poruchy chuti (dysgeuzie) ve smyslu hypogeuzie (snížené vnímání chuti) a ageuzie (ztráta chuti). Z kožních příznaků byla vzácně popsána generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), psoriaziformní exantém nebo exacerbace psoriázy, alopecie, exacerbace kožního a systémového lupus erythematodes.

Léčba v graviditě není doporučována, onychomykóza nepatří mezi onemocnění, jejichž léčba by nesnesla odkladu. Terbinafin se nedoporučuje podávat při onemocnění jater a ledvin. Před zahájením léčby by měly být provedeny jaterní testy. U osob s imunodeficitem by měl být při dlouhodobém podávání kontrolován krevní obraz. Ve srovnání s azoly vykazuje terbinafin méně lékových interakcí. Pacienti, kteří současně s terbinafinem užívají léky metabolizované primárně izoenzymem CYP2D6, jako jsou antiarytmika (např. flecainid, propafenon), tricyklická antidepresiva, beta‑blokátory (metoprolol), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory monoaminooxidázy typu B, by měli být sledováni. Plazmatická clearance terbinafinu může být urychlena rifampicinem a zpomalena cimetidinem [21,22].

Triazolové antimykotikum itraconazol se používá v pulzním režimu v dávce 400 mg denně (2× 200 mg) vždy jeden týden v měsíci s následnou třítýdenní pauzou. Pro léčbu nehtů nohou jsou doporučovány tři pulzy, pro nehty rukou dva pulzy. K nežádoucím účinkům patří gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy a exantémy. Intenzita reakcí je nižší při pulzním než při kontinuálním dávkování. Je nutno monitorovat jaterní funkce. Triazoly interferují s cytochromem CYP3A4. Nesmějí být podávány pacientům s ventrikulární dysfunkcí a s městnavým srdečním selháním v anamnéze. V kombinaci s itraconazolem jsou absolutně kontraindikovány terfenadin, astemizol, cisaprid a chinidin pro možný rozvoj maligních komorových dysrytmií, statinová hypolipidemika pro riziko rhabdomyolýzy a benzodiazepiny (midazolam, triazolam) pro riziko intoxikace těmito přípravky. Při léčbě itraconazolem je nutno snížit dávku antidepresiv ze skupiny SSRI (citalopram, fluoxetin aj.), antibiotik a chemoterapeutik (clarithromycin, fluorované chinolony), inhibitorů HIV proteáz (indinavir, lopinavir aj.), imunosupresiv (ciclosporin, tacrolimus, sirolimus, bude­sonid, dexamethason, methylprednisolon), digoxinu, kalciových blokátorů (verapamil, dihydropyridiny), perorálních antikoagulancií, cytostatik (vincristin, busulfan, docetaxel, trimetrexát) a dalších léčiv, která se metabolizují izoformou CYP3A4. Hladinu itraconazolu snižují antacida, inhibitory protonové pumpy a blokátory H2‑receptorů. Itraconazol je kontraindikován v graviditě [23].

Lokální léčba

Lokální monoterapie je účinná pouze u časných distálních infekcí při postižení méně než 25 % plochy nehtové ploténky; pokud nejsou přítomny podélné žluté pruhy, slouží také k prevenci reinfekcí vyléčených nehtů. Penetrace do nehtové ploténky je dána nízkou molekulovou hmotností a hydrofilními vlastnostmi léku [25], současná antimykotika tyto vlastnosti splňují jen částečně, proto je účinnost zevní léčby často nedostatečná. Lze použít lokální allylaminy (terbinafin, naftifin), azoly, morfoliny a ciclopiroxolamin. Roztoky a laky pronikají do ploténky lépe než krémy. V České republice je registrován lak s 5% amorolfinem a s 8% ciclopiroxem, v USA, v Kanadě a v některých zemích Evropské unie lak s 28 % tioconazolem [12]. Laky se používají většinou dvakrát týdně a léčba je doplňována mechanickým a chemickým odstraňováním napadených částí nehtu (pilováním). K chemické nekrvavé ablaci lze použít např. 40% ureu buď v magistraliter krémech, nebo v kombinaci s bifonazolem v sadě na nehty. Ostatní zevní antimykotické prostředky (roztoky, krémy, masti, zásypy) se používají především k léčbě tiney nohou a k prevenci reinfekcí.

Nová antimykotika

Vývoj nových antimykotik stále pokračuje. K novým širokospektrým perorálně podávaným azolům testovaným v léčbě onychomykóz patří např. ravuconazol. V jedné klinické studii se 151 účastníky s distální onychomykózou vykazoval při dávkování 200 mg denně po dobu 12 týdnů 95% klinickou a 59% mykologickou účinnost. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila bolest hlavy. K dalším azolům, jejichž účinnost je ­testována ve druhé fázi klinických studií, se řadí pramiconazol, isavuconazol a albaconazol, který vykazuje při perorálním podávání vysokou biologickou dostupnost [20,24]. Z lokálně podávaných přípravků je ve studiích in vitro vysoce účinný nedávno syntetizovaný tavaborol ve formě 5% laku, který interferuje se syntézou proteinů hub působením na cytoplazmické aminoacyl‑transfer RNA (tRNA) syntetázy [26]. Vyznačuje se nižší molekulovou hmotností než ostatní antimykotika, a tím i lepší penetrací. Dalším nově syntetizovaným lokálním antimykotikem testovaným v USA, Kanadě a Japonsku je ­efinaconazol, inhibitor sterol‑14α‑demethylázy. Ve studiích in vitro je účinnější než terbinafin, ciclopirox, itraconazol a amorolfin [27].

V poslední době se objevují práce využívající termální a netermální laserovou terapii a fotodynamickou léčbu. Jedná se spíše o jednotlivé kasuistiky než o komparativní studie [28,29].

Profylaxe, prevence

V saunách, na plovárnách, ve společných sprchách a v lázeňských provozech je nutné nosit vlastní obuv a nohy profylakticky ošetřit lokálními antimykotiky. K dalším opatřením patří včasná lokální léčba interdigitálních mykóz a mykóz plosek, nošení prodyšné obuvi a obuvi s otevřenou špičkou, bavlněných nebo absorpčních ponožek, prevence nadměrného pocení, antihidrotika, případná dezinfekce obuvi.