Opioidní krize ve Spojených státech amerických

Souhrn:
Hess L. Opioidní krize ve Spojených státech amerických. Remedia 2020; 30: 333–337.
Navození změněného stavu vědomí je primárním motivujícím faktorem v organismu podobně jako hlad, žízeň nebo sex. I v živočišné říši se setkáváme s četnými příklady požívání drog rostlinného nebo živočišného původu. Začátkem padesátých let James Olds a Peter Milner objevili náhodně centra odměny v oblasti limbického systému mozku. Elektrická stimulace nebo drogy vedou v těchto oblastech k uvolnění klíčového neurotransmiteru dopaminu a k vyvolání euforie. Od roku 1996, především vlivem masivní propagace silného opioidu oxykodonu ve Spojených státech amerických, došlo k prudkému nárůstu spotřeby opioidů a počtu úmrtí na jejich nežádoucí účinky. V posledních letech se tento trend ještě urychlil, takže hovoříme o opioidní krizi nebo epidemii. Ke zhoršení výsledků stavu přispěl rovněž ultrapotentní opioid carfentanil syntetizovaný v tajných čínských laboratořích. V říjnu 2017 byl americký prezident Trump nucen vyhlásit stav medicínské nouze. Cesta z krize vede k přehodnocení indikace opioidů, zavedení multimodální analgezie v pooperační době, použití neopiodních analgetik a k syntéze nových opioidů se silným analgetickým účinkem a s nízkým potenciálem návyku.

Summary:
Hess L. Opioid crisis in the United States of America. Remedia 2020; 30: 333–337.
Inducing an altered state of consciousness is a primary motivating factor in the organism, similarly to hunger, thirst or sex. Even in the animal kingdom, we can encounter numerous examples of using drugs of plant or animal origin. In the 50s, James Olds and Peter Milner discovered the reward centers in the limbic system of the brain by chance. Electrical stimulation or drugs lead to a release of key neurotransmitter dopamine in these areas, inducing euphoria. Since 1996, predominantly due to massive propagation of a strong opioid oxycodone in the United States of America, a steep increase in the opioid consumption and death count from their adverse effects has occurred. In the past couple of years, this trend has even worsened so much that we talk about an opioid crisis or epidemic. Ultrapotent opioid carfentanil synthesized in secret Chinese laboratories has contributed to the alarming status results. In October 2017, American president Trump was forced to declare a state of medical emergency. The way of out crisis leads through reassessment of opioid indication, introducing multi‑modal analgesia in the post‑operative period, using non‑opioid analgesics and synthesizing new opioids with strong analgesic effect and low dependency potential.

Key words: factors of drug abuse development, reward centers in the brain, alarming increase in opioid consumption and death in the USA, opioid crisis, carfentanil,  ways out of crisis

Jedním z negativních rysů moderní společnosti je stále stoupající počet narkomanů. Podle Organizace spojených národů je aktuálně 250 milionů lidí závislých na drogách. Přes 200 000 jich v roce 2015 zemřelo na nežádoucí účinky drog.

V průběhu času byly vysloveny různé teorie, které se snažily vysvětlit, co vede člověka k používání omamných drog. Nejprve byla hledána hlavní příčina v droze a jejích farmakodynamických účincích. Pak začala převládat domněnka o rozhodující úloze psychobiologických rysů pacienta. V podstatě byl každý narkoman považován za psychopata ‒ antisociální osobnost ‒ a hledaly se u něho takové rysy osobnosti, které riziko vzniku závislosti zvyšovaly. Později byl přesunut hlavní důvod na společenské prostředí a situaci, která vznik narkomanie usnadňovala. Byli to zejména mladiství z rozvrácených rodin, bez láskyplné péče rodičů, a chudoba a kriminální subkultura, jež vedly k drogové závislosti. Později se přidala i genetická determinace závislosti u některých osob.

V současné době se hledají i další patofyziologické a neurohumorální souvislosti vzniku závislosti na drogách. Existuje však i další oblast, v níž můžeme zkoumat problémy vzniku závislosti na omamných látkách. Je to především etologie zvířat, tj. výzkum chování zvířat v přirozeném prostředí. Americký psycholog Ronald Siegel (1943), národní expert USA pro tzv. chemical rape (kriminální zneužití farmak), si proto ve své knize Intoxication položil otázku, zda také zvířata používají omamné rostlinné alkaloidy [1]. Pozorováním chování zvířat v různých světadílech zjistil, že celá řada druhů zvířat používá zcela vědomě rostlinné drogy za účelem omámení. Zvířata měla konzumovat zkvašené plody obsahující etanol (ptáci), listy koky (lamy), různé houby lysohlávky a muchomůrky (sobi) a kavyl ‒ spací trávu (různí sudokopytníci). Dokonce i poloopice lemuři, např. lemur černý (Eulemur macao), požívají psychotropní látky ze stonožek, které dráždí a jemně kousají a tím je donutí k uvolnění sekretů s omamným účinkem. Koktejl látek obsahujících kyanidy pak přivede zvířata do zjevně příjemného transu. Navíc dochází účinkem jedu ke zvýšené salivaci a lemuři si nanášejí sliny na srst, kde slouží jako účinný repelent proti komárům. Rovněž delfíni si rádi pohrávají s rybami čtverzubci, jež pronásledují a obtěžují lehkým žvýkáním. Při pocitu ohrožení tyto ryby vypouštějí neurotoxin tetrodotoxin, který v nízkých dávkách vyvolá u delfínů omámení [2]. Nové výzkumy v etologii zvířat a člověka ukazují, že také navození omámení je primárním motivujícím faktorem v organismu. V dějinách našeho druhu má touha po omámení a slastných pocitech stejný význam jako ostatní základní motivy ‒ hlad, žízeň nebo sex.

Již v roce 1954 prokázali James Olds (1922‒1976) a Peter Milner (1919‒2018) na laboratorních potkanech, že v mozku existují určitá místa, kde elektrická stimulace vyvolává u pokusných zvířat příjemné pocity. Objev byl uskutečněn vlastně náhodou. Pokus byl uspořádán tak, že si mohl potkan sám elektricky stimulovat konkrétní oblasti mozku. Po zavedení elektrody do určitých oblastí limbického systému badatelé zjistili, že potkani mačkali páčku ve Skinnerově boxu skoro nepřetržitě, a vyřadili tak ostatní běžné aktivity kromě spánku. Klinický výzkum u lidí poté potvrdil, že elektrická stimulace některých oblastí mozku, zvláště mediálního hypotalamu, vedla k pocitům podobným orgasmu [3].

Kanadský neurochirurg Wilder Penfield (1891‒1976) se zabýval chirurgickým léčením epilepsie. Elektrickou stimulací různých oblastí mozku, zvláště v temporálním laloku, vyvolal příjemné euforické pocity.

Oblasti mozku, jejichž elektrická stimulace vede k příjemným pocitům, nazvali Olds a Milner centry potěšení ‒ pleasure center. Dnes víme, že mozková centra odměny se nacházejí zejména v limbickém systému a zahrnují nuc­leus accumbens, globus pallidus, oblast tegmentalis ventralis a amygdalu (obr. 1). Hlavním neurotransmiterem těchto mozkových struktur je dopamin, tzv. hormon štěstí. Stimulací elektrickým proudem dochází k jeho uvolnění a navození pocitů štěstí.

Podobně i četné drogy vedou v těchto mozkových oblastech k uvolnění dopaminu a následně k euforii až orgastickým pocitům.

Drogy v Evropě a v České republice

V zemích Evropské unie činí odhadovaný roční obrat obchodu s drogami 30 miliard eur, což odpovídá 765 miliardám korun. Nejvíce utratí Evropané za konopí, v průměru 11,6 miliardy eur ročně. Na druhém místě je kokain s 9,1 miliardy eur a na třetím místě heroin s 7,4 miliardy eur. Za amfetamin a metamfetamin se utratí jedna miliarda eur [4], graf 1.

V České republice užilo někdy v životě nelegální drogu 29,7 % dotázaných ve věkové kategorii 15‒64 let (35,7 % mužů a 23,7 % žen). Nejčastěji užívanou nelegální drogou byly opět konopné látky (26,2 %), následované extází (5,3 %) a halucinogenními houbami (3,5 %). Kokain užilo celkem 1,3 % osob [5], graf 2.

Nesmíme však zapomenout také na legální předepisování psychotropních látek a opiátů. Odhaduje se, že jen v České republice žije 900 000 osob závislých na hypnoticích. Velké množství osob užívá analgetika na tlumení nejrůznějších typů bolesti. Zneužití opiátů z makových rostlin je známo již celá tisíciletí.

V roce 1803 Friedrich Sertürner izoloval z opiové šťávy hlavní alkaloid, který nazval morfin podle řeckého boha snů Morfea. S morfinem opakovaně prováděl četné pokusy na zvířatech, na studentech i sám na sobě a zjistil jeho výrazné analgetické účinky. Stal se zároveň v 56 letech první obětí morfinové toxikomanie.

Hlavními projevy účinků opioidů na mozkovou kůru jsou analgezie a změny nálady ‒ většinou zklidnění, vzácně excitace, euforie, někdy dysforie. Již nízké dávky opiátů, například 5 mg morfinu, vyvolávají zklidnění, jež po vyšších dávkách přechází v útlum a ospalost. Zcela charakteristickým znakem morfinového útlumu je pocit blaženého klidu, apatie, odtržení od zevního světa, a tedy od nepříjemností. Děje a impulzy z vnějšího i vnitřního prostředí jsou sice vnímány, ztrácejí však svůj emoční dosah. Ani silné nociceptivní podněty v tomto stavu již nevedou k utrpení z bolesti.

V roce 1853 byla Charlesem Pravazem (1791‒1853) a Ale­xan­drem Woodem (1817‒1884) objevena injekční stříkačka s dutou jehlou. Od té doby se aplikace morfinu velmi rozšířila, zejména u vojáků v americké občanské válce v letech 1861‒1865. V této době se zjistilo, že morfin vyvolává silnou závislost. Jako lék pro terapii závislosti na morfinu byl v roce 1884 Sigmundem Freudem navržen kokain. Za náhražku morfinu měl sloužit heroin, diacetylmorfin, který byl syntetizován ke konci 19. století. Ve skutečnosti se ukázalo, že je ještě daleko horší než morfin.

Opioidní krize v USA

V osmdesátých a devadesátých letech 20. století nastoupil v medicíně nový trend v proaktivním léčení bolesti (graf 3) [6]. Zejména ve Spojených státech amerických bylo konstatováno, že boj proti bolesti je značně podceněn. Lékaři měli pravidelně hodnotit bolest při každé návštěvě pacienta a opioidy měly být účinně a široce používány bez obav ze vzniku závislosti. Tento předpoklad se ukázal jako vysoce mylný a měl tragické následky.

Druhým významným faktorem pro masové rozšíření opioidů bylo zavedení oxykodonu (OxyContin). Lék původně sloužil jako silné analgetikum po operacích nebo při maligních bolestech. Nyní byl předepisován při mírných, každodenně se vyskytujících bolestech. Rodina Sacklerova a její farmakologická společnost Purdue Pharma zahájily agresivní kampaň a s tím spojenou lobby v roce 1996. V roce 2012 představoval oxykodon 30 % trhu s analgetiky. Byla zcela opomenuta skutečnost, že již ve dvacátých letech 20. století byla zjištěna závislost na eukodalu (derivátu kodeinu). Došlo k prudkému nárůstu počtu pacientů s drogovou závislostí a s tím spojených úmrtí, v USA se tímto způsobem rozvinula opioidní krize nebo opioidní epidemie [7]. Poprvé od první světové války se od roku 2015 snížila v USA průměrná délka života obyvatel [8]. Mezi lety 2006‒2012 bylo v zemi distribuováno více než 76 miliard tablet proti bolesti obsahujících opioidy. Prezident Donald Trump byl dokonce nucen vyhlásit dne 26. října 2017 v USA stav medicínské nouze.

V současné době probíhá v USA i v Kanadě epidemie smrtí při předávkování lékem proti bolesti (oxykodonem nebo fentanylem) nebo při předávkování drogami, zejména heroinem. Američané umírají náhle v autobusech veřejné dopravy i v jídelnách rychlého občerstvení. Tato úmrtí jsou předzvěstí dalšího zhoršení situace v této oblasti. Se vzestupem počtu obětí předávkování opioidy se počítá až do roku 2027. V roce 2015 se stalo obětí opioidů 33 000 Američanů (graf 4, 5) [9,10]. Nyní si opioidy v podobě legálních léků i nelegálních drog vyžádají v průměru 100 mrtvých denně. V roce 2027 by to mohlo být až 250 osob denně. Opioidy jako příčina úmrtí tak hladce předstihly střelné zbraně. Již dnes stojí léčení Američanů závislých na opioi­dech 80 miliard dolarů ročně. Poče

t vydaných předpisů na opiáty se v USA jen za léta 1991‒2011 ztrojnásobil. Závislost na těchto farmakách za posledních pět let stoupla šestinásobně [11]. Avšak například také v Německu se v posledních letech výrazně zvyšuje spotřeba analgetik ‒ v roce 2018 bylo předepsáno 64,2 milionu denních dávek tramadolu [12].

V posledních dvou letech strmě stoupá počet úmrtí na předávkování heroinem, do kterého dealeři přimíchají velmi malé množství carfentanilu, a tím značně zvýší jeho účinek. Carfentanil je nejsilnějším známým opioidem, vedle etorfinu je přibližně desetitisíckrát silnější než morfin. Byl syntetizován v polovině sedmdesátých let 20. století a je určen a dodnes používán pro imobilizaci velkých afrických zvířat (slonů, nosorožců a velkých kopytníků).

Carfentanil jsem obdržel v roce 1984 jako vzorek od společnosti Janssen. Testoval jsem ho na potkanech, psech, opicích makak rhesus a některých druzích zvířat v pražské zoologické zahradě, včetně lidoopů. K imobilizaci opic makak rhesus stačila dávka 1,5‒2 µg/kg, k imobilizaci šimpanze dávka méně než 1 µg/kg i.m.

Pro člověka o hmotnosti 70‒80 kg představuje prahovou dávku 1‒2 µg i.m., v případě nazální aplikace je to 0,25 µg/kg. Dealeři bohužel většinou nevědí, že prášek carfentanilu velký jako zrnko soli již může způsobit smrtelnou dechovou depresi. Počet předávkování proto dramaticky stoupá a jednou z obětí byla například i populární pěvecká hvězda Prince (1958‒2016). Předávkování carfentanilem se značně liší od předávkování heroinem. Carfentanil je nejen neuvěřitelně účinný, ale také se daleko hůře antagonizuje specifickým antagonistou naloxonem. Typická dávka při předávkování heroinem vyžaduje 0,4‒0,8 mg naloxonu nebo naltrexonu i.v. Při kombinaci heroinu s carfentanilem se pak tato dávka zvyšuje až na 2‒4 mg naloxonu i.v. Záchranáři pak často naloxon poddávkují a nejsou schopni pacienta oživit. Z veterinární medicíny víme, že pro antagonizaci 1 mg carfentanilu je zapotřebí 100 mg naltrexonu [13].

Jak se dostat z této situace? Je nutno se vrátit k indikačnímu použití opioidů. Objevují se články, které obhajují tzv. opioid-free anesthesia. K pooperačnímu léčení bolesti je vhodné používat tzv. multimodální analgezii, tj. kombinaci analgetik s různým mechanismem účinku, například ketamin, nesteroidní analgetika a alfa₂ agonisty. Téměř sto let existuje snaha vyvinout analgetikum, které by mělo výbornou analgetickou účinnost již existujících léků, ale bez možnosti vzniku závislosti. Bohužel toto úsilí do jisté míry selhává, to znamená, že obě vlastnosti analgetik ‒ úleva od bolesti a možnost zneužití ‒ jsou zatím neoddělitelně spojeny. Musíme dál hledat lepší způsoby, jak zvládat bolest s těmito léky, a zejména rozpoznat, kteří jedinci pravděpodobně zneužívají své léky před zahájením léčby opioidy. Jsou činěny pokusy o syntézu nových analgetik bez nežádoucích účinků, tj. především bez vzniku dechové deprese. Jsou získávány nové opioidy z mořských hub a u dalších živočichů.

Závislost na opioidech nebo na ostatních drogách zcela nevymizí nikdy. Vždy bude existovat určitý podíl jedinců, kteří touží uniknout ze světa reality do světa snění. Siegel se proto domnívá, že je nutno syntetizovat takové látky, které by měly co nejmenší nežádoucí účinky na organismus a minimální potenciál vzniku návykovosti [1].