Osteoporóza u mužů

Muži vstupují do období dospělosti s vyšší hodnotou kostní hmoty než ženy a k jejímu úbytku souvisejícímu s věkem dochází o několik let později než u žen. Tato známá skutečnost spolu s převahou počtu starších žen nad muži je pravděpodobně jedním z důvodů, proč osteoporózu u mužů diagnostikujeme méně často. Přitom v celkovém počtu fraktur femuru tvoří muži třetinu postižených, s vyšší následnou morbiditou a mortalitou. Rozdíly v patofyziologii mechanismu vzniku mužské osteoporózy, v jejím denzitometrickém hodnocení i v terapeutických možnostech činí tuto problematiku otevřenou dalším poznatkům, které by měly směřovat k tvorbě praktických doporučených postupů.

Úvod

V roce 2005 tvořili muži 48,7 % z celkového počtu obyvatel České republiky (k 1. 5. 2005); 11 % z nich bylo starších 65 let. V tomto věkovém období stoupá v populaci incidence fraktur komplikujících senilní osteoporózu. Převaha počtu starších žen, kterou dokládají údaje Českého statistického úřadu (graf 1), je jednou z příčin, proč mužská osteoporóza často uniká naší pozornosti.

Charakteristika účinku hormonů ovlivňujících kostní metabolismus u mužů

Androgeny

Účinek androgenů je zprostředkován vazbou na androgenní receptor, který je řazen mezi steroidní receptory se třemi funkčními doménami. Testosteron s relativní androgenní aktivitou rovnou 100 je secernován Leydigovými buňkami varlete, pouze biologicky dostupný testosteron (volný a vázaný na albumin) je schopný difundovat do buňky. Androgenem s větší potencí (androgenní aktivita = 300) je 5-a-dihydrotestosteron, který vzniká z testosteronu působením reduktázy. V kůře nadledvin vznikají složitějšími enzymatickými cestami (za účasti 17-a-hydroxylázy a 3-b-steroid-dehydrogenázy) slabší androgeny o 19 uhlících – androstendion s androgenní aktivitou 10 a dehydroepiandrosteron a jeho sulfát s androgenní aktivitou rovnou 5. Jsou substrátem pro vznik testosteronu v periferii, protože nadledviny testosteron secernují v minimálním množství [1]. Androgeny také představují prekurzory pro extraglandulární formaci estrogenů cestou aromatázy, která je přítomna v řadě tkání včetně kostní tkáně (osteoblasty). Právě polymorfismus genu pro aromatázu byl označen za nezávislý prediktor kostní hmoty s pozitivním vlivem na objem kortikální kosti u mladých mužů [2]. Přes androgenní receptor přítomný na osteoblastech zprostředkují androgeny promoci, proliferaci a diferenciaci osteoblastů, produkci růstových faktorů, cytokinů, produkci proteinů kostní matrix (kolagenu typu I, osteokalcinu, osteopontinu), lokální štěpení IGFBP-3, snížení sekrece interleukinu 6 (IL-6), prostaglandinu E2 a přes signální faktory osteoblastů také nepřímo ovlivňují osteoklasty. Testosteron také přímo reguluje apoptózu osteocytů.

Estrogeny

Estrogeny mají rovněž důležitou roli ve skeletálním metabolismu u mužů stejně jako u žen, také zde probíhá periferní aromatizace androgenů na estrogeny. Aromatázu obsahují mimo jiné i osteoblast-like buňky a osteoblasty. Estrogen reguluje apoptózu osteocytů a jeho receptory jsou přítomny na osteoblastech i na osteoklastech. Ovlivňují tedy přímo osteoklastickou funkci, suprimují i produkci kostních resorpčních cytokinů (IL-1, IL-6) a ve vztahu k regulaci kostní resorpce jsou u stárnoucích mužů pravděpodobně dominantním sexuálním steroidem. Důležitost role estrogenů v mužském skeletálním vývoji demonstrují literární údaje o nálezu osteopenie u mužů s mutací genu pro estrogenový receptor a nebo genu pro aromatázu [3, 4].

Inzulinu podobný růstový faktor (IGF-I)

Inzulinu podobný růstový faktor (IGF-I) je syntetizován v mnoha tkáních včetně skeletu (patří mezi největší skupinu růstových faktorů produkovaných osteoblasty), kde působí jako lokální regulátor kostního metabolismu. Zvyšuje počet osteoblastů, stimuluje jejich diferenciaci a zvyšuje remodelaci kosti, syntézu kostní matrix a kolagenu. V játrech je tvořen pod vlivem růstového hormonu, v periferii je jeho syntéza závislá na dalších hormonech, například parathormonu (glukokortikoidy jeho syntézu inhibují). Bioaktivita IGF v kostní tkáni je modulována několika IGFBP (IGF vázající proteiny), především IGFBP-3, -4 a -5. Nejdůležitější je jeho vazba na IGFBP-3, v kostní tkáni stimuluje syntézu kostní matrix, kolagenu, buněk osteoblastické řady i počet osteoblastů. IGF se pravděpodobně podílejí na spojení kostní resorpce a formace a jejich koncentrace v kosti klesá s věkem [5].

Parathormon (PTH)

Parathormon (PTH) je aktivním regulátorem kalciové homeostázy, stimuluje uvolňování kalcia a fosforu z kosti, v ledvinách reabsorpci kalcia (reabsorpci fosforu snižuje), má rovněž stimulační efekt na 1-a-hydroxylázu a zvýšenou tvorbou 1,25-dihydroxy-vitaminu D₃ zvyšuje intestinální vstřebávání obou minerálů. Receptory má na osteoblastech, kromě nich stimuluje i jejich prekurzory [6]; nepřímo pak podněcuje expresi osteoklasty diferencujícího faktoru (ODF, RANKL), aktivuje jejich vývoj a zvyšuje aktivitu osteoklastické resorpce. Bylo také prokázáno, že kombinovaný deficit androgenů a estrogenů zvyšuje u mužů skeletální odpověď na resorpční efekt infuzně podaného PTH.

Hormony štítné žlázy

Hormony štítné žlázy se podílejí na skeletálním růstu, T₃ (trijodtyronin) je pravděpodobně nezbytný pro proliferaci a maturaci růstové chrupavky. Efekt hormonů štítné žlázy může být zčásti zprostředkován stimulací produkce IGF-I. Receptory pro tyreoidální hormony jsou přítomny na osteoblastech, jejichž aktivitu a proliferaci zvyšují, osteoklasty ovlivňují pak touto cestou pravděpodobně nepřímo. Celkově stimulují kostní remodelaci, hladiny markerů kostního metabolismu korelují s hladinami tyreoidálních hormonů [7].

Vitamin D

Hlavním cirkulujícím metabolitem vitaminu D je kalcidiol (25-hydroxy-vitamin D), jehož koncentrace odráží nutriční stav vitaminu D. Po hydroxylaci v ledvinách z něj vzniká kalcitriol (1,25-dihydroxy-vitamin D₃), jehož produkce je ovlivněna nejen hladinou vitaminu D, kalcia, fosfátu, ale i estradiolem, prolaktinem a růstovým hormonem. Má receptory na osteoblastech, zvyšuje sekreci alkalické fosfatázy a osteokalcinu z osteoblastů, zahajuje mineralizaci osteoidu a deponuje vápník do kostní matrix. Nepřímo pak ovlivňuje i osteoklasty. Studie in vitro prokázaly, že androgeny (dihydrotestosteron) a 1,25-dihydroxy-vitamin D₃ působí synergicky na humánní prostatické androgen-responzivní karcinomové buňky [8].

Sexuální dimorfismus skeletu

Rozdílnost v konstituci i metabolismu skeletu mezi oběma pohlavími je určována převahou androgenů v mužském organismu, i když, jak bylo již výše uvedeno, i androgeny jsou aromatizovány na estrogeny a ovlivňují jejich receptory [9].

Maxima kostní hmoty bývá u mladých mužů, na rozdíl od dívek, dosaženo již ve IV. pubertálním stadiu [10]. Muži dosahují vyššího maximálního množství kostní hmoty pod vlivem androgenů působících na kostní metabolismus během dospívání, i když uzávěr růstových štěrbin je zprostředkován estrogeny [11]. Byl prokázán negativní vztah mezi hladinou volného estradiolu a pozitivní vztah mezi hladinou volného testosteronu a velikostí trabekulární kosti v období dosažení maxima kostní hmoty. Muži dosahují větší velikosti kostí, například obratlová těla mají větší řeznou plochu na stejnou výšku, a proto jsou mechanicky více odolná.

Novější práce poukazují na složitější vztah nadledvinových androgenů ke kostnímu metabolismu. Bylo prokázáno, že mladí muži s anamnézou nižší porodní hmotnosti mají na rozdíl od dívek nižší hladinu DHEA-S (dehydroepiandrosteron-sulfát) a tato snížená hladina vede následně k nižšímu metabolickému kostnímu obratu [12].

V dalším období života dochází u mužů po fázi plateau k fyziologickému poklesu kostní hmoty, jenž začíná později než u ženy, je pozvolnější a dosahuje nižšího procenta z celkového množství hmoty než u žen (pokles kostní hmoty v kortikální kosti o 25 %, v trabekulární kosti o 50 %) [13]. Na rozdíl od žen je trabekulární úbytek kostní hmoty způsoben ztenčením trabekul a teprve druhotně perforací s rozpojením procesu kostní formace a resorpce. V kortikální kosti není tak výrazné ztenčení pod vlivem endokortikální resorpce, protože dochází k větší periostální kostní formaci jak v osovém, tak končetinovém skeletu. Androgeny ovlivňují tedy především axiální skelet, periferní je více pod vlivem růstového hormonu [14].

Charakteristika osteoporózy u mužů

Osteoporóza u mužů je stejně jako u žen charakterizována nízkou denzitou kostní hmoty a poruchou mikroarchitektury kostní tkáně vedoucí k její nestabilitě s tendencí ke vzniku fraktur.

Exponenciální nárůst počtu osteoporotických fraktur s věkem je pozorován u obou pohlaví, u mužů přibližně o deset let později než u žen. Mezi 65.–70. rokem života pozorujeme u mužů obdobné ztráty množství kostní hmoty jako u žen, ale po 90. roce věku jsou již rozdíly v počtu osteoporotických fraktur markantní – vznikají u 32 % všech žen a 12 % mužů. Distribuce počtu pacientů s osteoporózou je však u mužů bimodální. První vrchol před 40. rokem života je podmíněn osteoporózou sekundární, druhý pak především osteoporózou primární [15] (graf 2).

Poměr mezi počtem pacientů s primární a sekundární osteoporózou je u obou pohlaví rozdílný. Zatímco u žen se setkáváme především s osteoporózou primární, u mužů představuje 50–70 % případů onemocnění osteoporóza sekundární.

Primární osteoporóza

Pod pojmem primární osteoporóza rozumíme úbytek kostní hmoty neznámé příčiny před 65. rokem života (idiopatická osteoporóza) nebo související s věkem (senilní osteoporóza). Idiopatická osteoporóza u mužů mladšího a středního věku je často spojována s možnou poruchou funkce osteoblastů. U mužů s idiopatickou osteoporózou byla prokázána dysfunkce osteoblastů se sníženou tvorbou osteokalcinu (ukazatele kostní novotvorby) a se zvýšenou tvorbou faktorů stimulujících aktivaci osteoklastů [16].

Jiní autoři zjistili u vyšetřovaných mužů s idiopatickou osteoporózou nižší hodnoty volného (nevázaného na vitamin D-binding protein) vitaminu D oproti kontrolní skupině [17] nebo považují za jeden z možných faktorů vzniku mužské osteoporózy mutaci genu pro LDL receptor-related protein 5 [18].

Příčinou senilní osteoporózy je nedostatečný příjem vápníku a jeho snížená absorpce ze střeva a porucha metabolismu vitaminu D při snížení renálních funkcí [19]. Tyto faktory vedou k rozvoji sekundární hyperparatyreózy, jejímž výsledkem je zrychlené odbourávání kosti, poškození novotvorby kosti a zvýšené riziko zlomenin [20]. Je popisováno, že u starších mužů ovlivňuje nedostatek vitaminu D skelet navíc i nepřímo – negativním působením na množství a funkce svalové hmoty (lean mass) [21].

Sekundární osteoporóza

Příčiny vzniku sekundární osteoporózy známe – a většina mužů má v anamnéze často více než jednu z nich. Patří mezi ně chybný životní styl, riziková medikace a přidružené choroby [22].

Riziková medikace

Na seznamu léčiv, která mají negativní dopad na kalciový a kostní metabolismus, dominují perorální glukokortikoidy. Vznik fraktur po několika měsících terapie není vzácný, je popisován pokles kostní denzity o 10 % v prvním roce léčby [23]. Riziko vzniku osteoporotické fraktury je pravděpodobně závislé na denní, ne kumulativní dávce podávaného glukokortikoidu [24]. U většiny pacientů je dávka 5 mg prednisonu denně spojována s minimálním úbytkem kostní hmoty a dávka vyšší než 10 mg prednisonu denně je spojována se signifikantním úbytkem kostní hmoty. Při podávání dávky v rozmezí 5–10 mg denně mohou někteří, i když ne všichni pacienti, rovněž ztrácet kostní hmotu [23]. Také inhalační glukokortikoidy mají za určitých podmínek nepříznivý systémový efekt na skelet s mírným zvýšením rizika osteoporotické fraktury, zejména při léčbě vysokými dávkami nebo dávkami nižšími, ale dlouhodobě podávanými [25, 26].

Méně často je ve vztahu ke kostní denzitě zmiňována terapie antipsychotiky. Podávání některých z nich může vést sekundárně k rozvoji hypogonadismu, navíc vzestup prolaktinu při dlouhodobém účinku na skelet ovlivňuje negativně kostní hmotu [27]. Některá antikonvulziva ze skupiny AEDS (enzyme-inducing antiepileptic drugs) snižují hladinu 25-hydroxy-vitaminu D a zvyšují metabolický kostní obrat [28].

Pokles kostního minerálu a zvýšené riziko vzniku fraktury byly popsány po více než 2 letech podávání této terapie [29].

Přidružené choroby

U mužů se často setkáváme s vývojem osteoporózy při onemocnění gastrointestinálního traktu (jaterní cirhóza, nespecifické střevní záněty, malabsorpce), při neurologických onemocněních, při systémovém onemocnění pojiva, při hematologických onemocněních (gamapatie, mnohočetný myelom), také při ortopedických diagnózách s genetickým postižením (Marfanův syndrom, osteogenesis imperfecta, hypofosfatázie) a v neposlední řadě při renálním postižení. Renální příčina vzniku osteoporózy patří do samostatné kapitoly metabolických kostních chorob u pacientů s chronickou renální insuficiencí, pacientů dialyzovaných nebo po transplantaci ledviny s imunosupresivní terapií.

Vztah osteoporózy a urolitiázy u mužů není popisován jednotně. Nižší kostní denzita bývá spojována s hyperkalciurií, ale může být zachycena i u normokalciurických pacientů s nefrolitiázou. Patogeneticky se na poklesu kostní denzity může podílet mírná metabolická acidóza, cytokiny a prostaglandiny i polymorfismus genu pro VDR (vitamin D receptor) [30].

Některé publikace však souvislost hyperkalciurie a nižší kostní denzity u mužů nepotvrdily [31].

Z endokrinních chorob, které mají úzký vztah ke kostnímu metabolismu, je hypertyreóza často udávána jako rizikový faktor pro vznik osteoporózy. Většinou je diagnostikována dlouho předtím, než dojde k sekundárnímu snížení kostní hmoty pod vlivem endogenních tyreoidálních hormonů. Také vliv supresní terapie tyroxinem po operaci pro karcinom štítné žlázy, tak často zkoumaný na skeletu postmenopauzálních žen, není dosud u mužů ověřen [32].

Prolaktinom může nepříznivě působit na kostní denzitu u mužů, její parametry jsou popisovány v signifikantním vztahu k hladině prolaktinu a k sekundárně snížené hladině testosteronu [33].

Incidence primární hyperparatyreózy je u mužů nižší než u žen, poměr mezi muži a ženami je udáván až 1 : 5,5 [34]. U více než 80 % probíhá symptomaticky [35].

Pokles kostní denzity je jedním z indikačních kritérií pro chirurgické řešení adenomu příštítného tělíska u těchto pacientů (T-skóre ≤ -2 SD).

Na sekundární a terciární hyperparatyreózu při renálním onemocnění se pomýšlí, nemusí být diagnostickým problémem, ale je problémem terapeutickým, zvláště u pacientů po transplantaci ledviny.

S osteoporózou u endogenního hyperkortisolismu se v praxi setkáváme méně často, pouze 5 % pacientů má diagnostikovánu osteoporózu.

Hypogonadismus v období puberty, kdy je tvořena kostní hmota, s níž muž vstupuje do období dospělosti (peak bone mass), ovlivňuje její množství negativně. U dospělých mužů po chemické nebo chirurgické orchiektomii odpovídá tento stav ženské menopauze se stejným poklesem kostní hmoty a s rizikem fraktury. Otázka „fyziologické" mírné formy hypogonadismu stárnoucích mužů (LOH – late onset hypogonadism) a kostní denzity není zcela prověřena, pravděpodobně je jedním z méně významných faktorů úbytku kostní hmoty ve stáří [36–40].

Osteoporóza je také důležitou komplikací androgen-deprivační terapie (ADT) při léčbě karcinomu prostaty. Bilaterální orchiektomie a léčba agonisty GnRH snižují kostní denzitu a zvyšují riziko osteoporotické fraktury [41].

Epidemiologie mužské osteoporózy

Muži tvoří přibližně 20 % všech pacientů s diagnostikovanou osteoporózou. Pro padesátiletého muže existuje 13–50% riziko vzniku jakékoli osteoporotické fraktury (femur, obratel, předloktí) v průběhu jeho dalšího života [42].

Pokud dojde ke vzniku osteoporotické fraktury u muže, její důsledky jsou závažnější než u žen – ve smyslu zvýšené morbidity a mortality [43].

Přestože z celkového počtu fraktur proximálního femuru jich připadá na muže 25–30 %, mortalita v prvním roce po takové prodělané fraktuře je dvojnásobně vyšší než u žen. Vyšší mortalita je však popisována i u mužů s frakturami obratlových těl. Tuto skutečnost můžeme vysvětlit vyšším věkem mužů v době vzniku fraktur a přidruženými onemocněními. Je však pravděpodobné, že mužské pohlaví je samostatným rizikovým faktorem vyšší mortality (30–50 % u mužů v. 20 % u žen) po prodělané fraktuře [44].

Diagnostika osteoporózy

Přesná diagnostická kritéria týkající se vztahu kostní denzity k frakturám u mužů postrádáme. Používáme kritéria WHO pro postmenopauzální ženy kavkazské rasy. Nelze však jednoznačně zohlednit odlišné biomechanické vlastnosti kostí u obou pohlaví, navíc volumetrické rozměry kosti jsou u mužů větší než u žen. Podle některých studií je riziko fraktury u obou pohlaví obdobné při stejné hodnotě BMD. Tyto výsledky opravňují k dosavadnímu užívání stejných kritérií pro muže [45].

Podle studie MrOS (The Osteoporotic Fractures in Men Study), do níž bylo zahrnuto 6000 mužů starších 65 let, mají však ženy při stejném věku a stejné denzitě kostního minerálu v oblasti proximálního femuru riziko fraktury vyšší než muži.

Je také zmiňována skutečnost, že užití kritéria T-skóre ≤ -2,5 SD u mužů může vést k podhodnocení prevalence osteoporózy u mužů.

Podle International Society for Clinical Densitometry jsou v doporučeních pro denzitometrické vyšetření dospělých zahrnuti i muži, a to v následujících indikacích:

– ‑muži ≥ 70let;

– ‑dospělí s osteoporotickou frakturou;

– ‑dospělí s onemocněním asociujícím s nízkou kostní hmotou nebo s úbytkem kostní hmoty;

– ‑dospělí s medikací asociující s nízkou kostní hmotou nebo s úbytkem kostní hmoty;

– ‑každý pacient před zahájením terapie osteoporózy;

– ‑každý pacient, u něhož je doporučeno monitorování terapie osteoporózy;

– ‑každý, kdo neužívá terapii, ale další úbytek kostní hmoty by vedl k jejímu zahájení.

Pro diagnostické účely je u mužů prováděno měření v oblasti femuru (hodnoty celkové a krčku femuru) a v oblasti bederní páteře (L1–L4 v zadopřední projekci), viz obr. 1.

Předloktí je měřeno ve výjimečných případech, kdy není možno interpretovat výsledky získané na femuru a páteři, dále u velmi obézních pacientů s hmotností nad limitem vyšetřovacího stolu a při primární hyperparatyreóze. Hodnotíme pouze distální třetinu radia.

Navrhované hodnocení denzitometrického vyšetření u mužů [46]:

K hodnocení využíváme T-skóre (porovnání hodnot s mladou zdravou populací, získaná hodnota je udávána ve směrodatných odchylkách) nebo Z-skóre (porovnání hodnot s vrstevníky).

Pod 50 let věku preferujeme hodnocení Z-skóre.

– Z-skóre ≤ -2 SD by mělo být označeno jako hodnoty pod očekávaným rozmezím pro daný věk.

– Z-skóre > -2 SD by mělo být označeno jako hodnoty v očekávaném rozmezí pro daný věk.

Diagnóza osteoporózy by však neměla být stanovena pouze na základě denzitometrických kritérií.

U pacientů mezi 50–65 lety preferujeme hodnocení v T-skóre při aplikaci denzitometrické klasifikace osteoporózy WHO.

– T-skóre ≤ -2,5 SD je považováno za osteoporózu.

– T-skóre mezi -2,5 SD a -1 SD je označováno jako nízká kostní denzita (osteopenie).

U pacientů nad 65 let věku zohledňujeme Z-skóre.

Pro monitorování terapie je preferováno hodnocení celkové denzity proximálního femuru.

Terapie osteoporózy u mužů

Důslednou edukací pacienta je možno zlepšit jeho přístup k prevenci a terapii osteoporózy [47]. Terapie osteoporózy je u mužů totiž obecně nedostatečná. Podle Kiebzakovy práce bylo jen 4,5 % mužů po prodělané fraktuře proximálního femuru propuštěno s medikací osteoporózy a v průběhu dalších 5 let byli tito muži léčeni většinou podáváním kalcia a vitaminu D bez aktivní terapie osteoporózy [48].

Hodnota kostní denzity pro zahájení terapie mužské osteoporózy není jednoznačně stanovena. Jistě by měli být léčeni muži s již prodělanou osteoporotickou frakturou a ti, kteří mají T-skóre ≤ -2 SD s dalšími rizikovými faktory pro vznik fraktury, včetně terapie glukokortikoidy.

Nelze však s jistotou určit bezpečné T-skóre, při kterém pacient nemusí být ještě léčen, resp. není ohrožen vznikem fraktury. Proto především v případech s T-skóre mezi -1 až -2 SD je nutno zohlednit další pomocné vyšetřovací metody s důrazem na vyšetření klinické [49].

K monitorování terapie osteoporózy je vhodné využít marker kostní resorpce, jeho suprese po více než třech měsících antiresorpční terapie asociuje s redukcí rizika osteoporotické fraktury dříve než změny BMD při denzitometrickém vyšetření.

Adekvátní léčba sekundárního onemocnění, které u muže osteoporózu vyvolalo, je základní podmínkou při zahájení terapie osteoporózy.

Fyzická aktivita

Nezbytná fyzická aktivita pomáhá zajišťovat svalovou sílu, koordinaci, flexibilitu, a přispívá tak k redukci rizika pádů. Doporučovány jsou cviky, při kterých svaly a kosti pracují proti gravitaci – chůze, jogging, chůze do schodů, týmové sporty, zdvihání činek a odporová cvičení.

Nízká a střední fyzická aktivita má příznivý vliv na kostní metabolismus u mužů středního věku [50].

Suplementace kalcia, vitaminu D

Nedílnou součástí terapie je vyvážená dieta se zastoupením prvků důležitých pro tvorbu kosti, především kalcia.

Vztah utváření maxima kostní hmoty a příjmu kalcia byl opakovaně potvrzen, výsledky zjištěné kostní denzity v oblasti lumbální páteře a proximálního femuru u mužů středního věku korelují s jejich příjmem kalcia v období růstového spurtu [51]. Mezi 25.–65. rokem života muži potřebují nejméně 1200 mg kalcia denně, u mužů starších 65 let je nutno zvýšit příjem na 1500 mg denně. Edukace pacienta o úpravě životosprávy se zvýšením příjmu kalcia je nedílnou součástí prevence a terapie osteoporózy [52].

Nedostatek vitaminu D vede k akcelerovanému úbytku kostní hmoty. Bylo prokázáno, že u mužů s hodnotou kalcidiolu ≤ 25 mg/ml je úbytek kostní hmoty dvojnásobně vyšší oproti těm, kteří mají hladinu vitaminu D v normě. Doporučená dávka vitaminu D ≥ 800 IU denně [53] je hrazena především cholekalciferolem ve formě parenterální nebo perorální. Aktivní metabolity vitaminu D ponecháváme pro terapii pacientů špatně reagujících na léčbu cholekalciferolem, zvláště pro muže s kortikoterapií. Suplementace vitaminu D také příznivě ovlivňuje neuromuskulární funkci, a pomáhá tím předcházet pádům s rizikem zlomenin [54].

Testosteron

Indikace k užití testosteronu k prevenci a terapii mužské osteoporózy (TRT – testosterone replacement therapy) nejsou v současné době ještě jasně stanoveny. Poměr riziko-přínos této léčby bude muset být ověřen dalšími prospektivními studiemi. Příznivý efekt léčby testosteronem na kostní denzitu byl potvrzen u mladších hypogonádních mužů, byl však prokázán i u pacientů nad 65 let věku [55, 56]. Obecně z léčby profitují muži s hypogonadismem [57]. Je popisován vliv suplementace testosteronu na pokles tukové tkáně a vzestup netukové měkké tkáně (lean mass, reprezentovaná svalovou hmotou) v celotělovém složení, s variabilními údaji o příznivém vlivu na kognitivní funkce u mužů starších 60 let [58].

Po aplikaci testosteronu také dochází k úpravě architektury trabekulární kosti [59].

Existuje řada dalších studií zkoumajících vliv terapie testosteronem na kostní denzitu u mužů. Metaanalýzou těch, při nichž byl substituován testosteron intramuskulárně minimálně 1 rok, byl zjištěn 8% vzestup BMD v oblasti bederní páteře a nesignifikantní 4% vzestup BMD v oblasti krčku femuru (s 26% diferencí mezi studiemi). Efekt transdermálně aplikovaného testosteronu neměl na kostní denzitu signifikantní vliv [60]. Testosteron může být podáván ve formě hluboko aplikovaných intramuskulárních injekcí, v perorální formě, ale i transdermálně ve formě gelu nebo bukálně. Léčené muže je nutno důsledně monitorovat laboratorně (jaterní funkce, hemoglobin) a klinicky včetně urologických kontrol s digitálním vyšetřením prostaty a stanovením hladiny prostatického antigenu. Toto vyšetření je nezbytné před zahájením substituční léčby testosteronem, dále za 3–6 měsíců a u mužů nad 40 let pak jedenkrát ročně [61, 62].

Mírné zvýšení PSA (prostatický specifický antigen), ale ještě v pásmu normálních hladin, je pozorováno až u 96 % pacientů [63]. Indikaci léčby testosteronem je nutno zvážit i pro vyšší incidenci nediagnostikovaného karcinomu prostaty ve vyšší věkové skupině a nezahajovat tuto léčbu u mužů s hraničně nízkou hladinou testosteronu bez klinických příznaků hypogonadismu [64]. Jsou také zkoumány možnosti současného podávání medikace, která by riziko stimulace prostaty testosteronem eliminovala [65].

Výsledky dostupných studií vedou ke shodnému závěru – chybí evidence-based dokumentace o klinickém přínosu podávání androgenů u mužů s normální nebo mírně sníženou hladinou testosteronu týkající se morbidity nebo kvality života. U starších mužů by měla být substituce testosteronem vyhrazena pouze pro pacienty s jasnými klinickými symptomy hypogonadismu a se skutečně nízkou hladinou testosteronu [66].

Bisfosfonáty

Terapie bisfosfonáty vykazuje u mužů s osteoporózou účinek na zvýšení kostní minerální denzity obdobný jako u žen. Alendronát je prvním léčivem, jehož účinnost (zvýšení skeletální denzity) byla prokázána v dobře kontrolovaných studiích u mužů srovnatelně s výsledky u žen [67]. U mužů s osteoporózou bylo potvrzeno, že perorální podávání 10 mg alendronátu denně zvyšuje signifikantně BMD v oblasti lumbální páteře, proximálního femuru a celotělově a vede ke snížení incidence vertebrálních fraktur [68, 69, 70]. Je doporučováno současné užívání kalcia 1200–1500 mg a 800 IU vitaminu D denně. Nepodařilo se však identifikovat skupinu mužů, kteří by byli pro terapii vhodnými kandidáty na základě biochemických či hormonálních ukazatelů nebo předchozí vertebrální fraktury [71]. Na preklinické úrovni bylo prokázáno, že alendronát inhibuje vystupňovanou kostní resorpci se zachováním mechanických vlastností kosti u kastrovaných zvířat [72]. Novější práce ukazují na příznivý efekt alendronátu na BMD lumbální páteře a ukazatele metabolického kostního obratu u mužů s revmatoidní artritidou léčených nízkými dávkami kortikoidu [73]. Terapie risedronátem byla také vyhodnocena jako vysoce efektivní v terapii mužské osteoporózy, především při kortikoterapii, se snížením rizika vertebrálních fraktur [74].

Bisfosfonáty nacházejí rovněž uplatnění v prevenci a terapii osteoporózy při ADT (androgen-deprivační terapii) u mužů s karcinomem prostaty [75].

Kalcitonin

Je předepisován u mužů s akutně vzniklou frakturou, se Sudeckovou osteodystrofií s předpokladem stejného účinku na kostní hmotu jako u žen. K potvrzení tohoto efektu chybí však větší randomizované studie u mužů s primární osteoporózou. Při intranazální aplikaci 200 IU kalcitoninu denně v kombinaci s vitaminem D a kalciem byl popsán signifikantní vzestup kostní denzity v oblasti lumbální páteře a proximálního femuru (o 3,5 %), ne však v oblasti radia u mužů s idiopatickou osteoporózou bez fraktur [76].

Parathormon

Rekombinantní humánní parathormon (PTH 1-34) je v současné době jediným schváleným anabolickým působkem pro léčbu osteoporózy. Anabolickým proto, že primárně stimuluje kostní novotvorbu. Zvyšuje kostní objem; zvýšením tloušťky trabekul (kostních trámců) a počtu spojení mezi trabekulami upravuje kostní strukturu a mikroarchitekturu [77], makroarchitekturu a geometrii kosti [78]. Při léčbě parathormonem dochází ke zvýšení skeletální denzity u mužů [79].

PTH 1-34 (teriparatid) je schválen FDA pro terapii primární a sekundární mužské osteoporózy zvláště tam, kde pacient nereaguje na jinou terapii osteoporózy a má vysoké riziko vzniku osteoporotické fraktury.

Signifikantně snižuje riziko osteoporotické fraktury [77]. Z pěti studií, které zkoumaly vliv terapie 20 mg nebo 40 mg teriparatidu denně na bolest zad (jedna z nich byla cílena na muže s idiopatickou nebo hypogonadální osteoporózou), byl prokázán jeho příznivý efekt na bolest zad [80].

Intermitentně podáván stimuluje kostní formaci a efekt terapie popisují někteří autoři již po třech měsících léčby v oblasti lumbální páteře, proximálního femuru a v množství kostního minerálu (celotělové BMD) [81–83].

Kombinace terapie parathormonem, který stimuluje kostní formaci i resorpci, a alendronátem, který tlumí kostní resorpci, podle některých studií vedla u mužů s osteoporózou k menšímu přírůstku BMD v oblasti lumbální páteře i proximálního femuru ve srovnání s monoterapií parathormonem samotným [84], jiné studie prokazují příznivý efekt kombinace obou léčiv na pokles ukazatelů kostní resorpce [85]. Prospěšnost této kombinované terapie by ale mohla přinést sekvenční léčba PTH-bisfosfonáty.

Bude třeba ještě dořešit optimální doporučenou délku terapie a mechanismus možného vzniku rezistence na jeho efekt po 18–24 měsících podávání [78].

Thiazidy

Účelnost podávání thiazidových diuretik vychází ze skutečnosti, že u 20 % osteoporotických mužů je přítomna hyperkalciurie. Thiazidy upravují kostní denzitu a používají se k terapii při osteoporóze, k preventivnímu podávání u mužské osteoporózy chybí důkazy pro ovlivnění rizika fraktur [86].

Další terapeutické postupy v klinických studiích

Stroncium ranelát, přípravek, jehož efekt na snížení rizika vzniku vertebrálních i nevertebrálních osteoporotických fraktur byl prokázán u žen, by mohl být v budoucnosti podáván i u jiného typu osteoporózy, včetně mužské [87].

Selektivní modulátory estrogenních receptorů užívané v terapii postmenopauzální osteoporózy mají efekt u mužů s osteoporózou a nízkou hladinou estradiolu [88]. Jeho pozitivní vliv na snížení ukazatelů kostní resorpce u mužů mezi 60–70 lety byl ale popsán pouze při výrazném vzestupu hladiny sérového estradiolu a testosteronu, provázeném signifikantním nárůstem hladiny PSA [89].

Slibnou budoucí terapeutickou skupinou jsou selektivní modulátory androgenních receptorů (SARMs), které působí preventivně proti úbytku kostní hmoty, působí anabolicky na kostní tkáň a svalovou hmotu a mohou příznivě ovlivnit i libido u léčených mužů [90].

Studie se suplementací dehydroepiandrosteronu u mužů středního a staršího věku neprokázaly příznivý vliv normalizace hladin tohoto androgenu na kostní metabolismus [91].

Prevence a terapie glukokortikoidy indukované osteoporózy u mužů

Postupem volby by mělo být nasazení perorálně podávaných bisfosfonátů. Při jejich intoleranci je třeba indikovat terapii metabolity vitaminu D a kalciem; samotné kalcium nezajistí prevenci rapidního úbytku kostní hmoty po zahájení léčby glukokortikoidy. Je-li u mužů potvrzen hypogonadismus, je zapotřebí zahájit substituci testosteronem s pravidelnými kontrolami laboratorních parametrů a urologickými kontrolami, jak je uvedeno v kapitole o terapii testosteronem. Protože je po započetí terapie glukokortikoidy očekáván až 10% úbytek kostní hmoty již během prvního roku léčby, zvažujeme její zahájení při denzitometrických hodnotách nad diagnostickým prahem pro osteoporózu [23].

Závěr

V terapii mužské osteoporózy není ještě k dispozici tak široké spektrum léčiv jako u žen. I proto klademe hlavní důraz na prevenci jejího vzniku. Výstavba kostní hmoty probíhá u mužů již v období puberty. V té době je třeba zajistit správnou skladbu výživy a optimální fyzickou aktivitu. Předpokladem pro přiměřený vývoj mužského skeletu v tomto období je přítomnost odpovídající hladiny androgenů i estrogenů. V pozdějším věku je nutno dodržovat zásady prevence osteoporózy a případně správně vést terapii onemocnění, které by osteoporózu mohlo způsobovat. Denzitometrické vyšetření a zahájení terapie u muže s podezřením na osteoporózu jsou limitovány ne zcela přesnými diagnostickými kritérii. Riziko fraktury u muže hodnotíme tedy i podle dalšího klinického vyšetření s vědomím, že kostní denzita je jen jedním z rizikových faktorů jejího vzniku.

Graf 1 Obyvatelé České republiky podle pohlaví a věku v roce 2003; ČSÚ 2004

Graf 2 Distribuce osteoporózy podle věku u mužů a žen; podle [15] – Licata, 2003

Obr. 1 Vyšetřované oblasti bederní páteře a proximálního femuru (DEXA)