Otevřené foramen ovale a paradoxní embolizace – antiagregační léčba, antikoagulační léčba,

Potenciální riziko otevřeného foramen ovale spočívá v možném pruniku trombu z venózního řečiště do levé síně a do systémového oběhu. U pacientu s anamnézou TIA nebo CMP a současným prukazem pravolevého zkratu otevřeným foramen ovale jsou doporučovány čtyři druhy léčby: chirurgický uzávěr, katetrizační uzávěr, antiagregační léčba a antikoagulační léčba.

Otevřené foramen ovale

Otevřené foramen ovale (PFO – Patent Foramen Ovale) není v pravém slova smyslu vadou, ale je relativně častou variantou fyziologického stavu. Vyskytuje se u 20–30 % běžné populace. Otevřené foramen ovale znamená anatomicky pruchodný tunel mezi horním okrajem limbu fossae ovalis a chlopní fossae ovalis, která se přikládá z levé strany k septu. Délka tohoto tunelu muže být ruzná, obvykle od 3 do 24 mm [1,2].

Otevřené foramen ovale je velice duležité pro fetální cirkulaci. Okysličená krev z placenty (umbilikálních žil) je směřována preferenčně z dolní duté žíly Eustachovou chlopní do otevřeného foramen ovale. Tím se okysličená krev ve fetálním životě dostává do levé síně a do systémové cirkulace. Krev z horní duté žíly se naopak dostává z pravé síně do pravé komory a otevřeným foramen ovale téměř neprotéká. Po narození se v pruběhu prvních dnu života foramen ovale u 70 % dětí anatomicky uzavírá. I v případě, kdy nedojde k anatomickému uzávěru, je foramen ovale uzavřeno funkčně, vzhledem k mírně vyššímu tlaku v levé síni oproti síni pravé.

Paradoxní embolizace

Potenciální riziko otevřeného foramen ovale spočívá v možném pruniku trombu z venózního řečiště do levé síně a do systémového oběhu. Tento jev byl opakovaně zachycen a kazuisticky popsán při jícnové echokardiografii. Tromby z hlubokých žil dolních končetin a z pánevních žil mohou embolizovat nejprve do plic, zpusobit vzestup tlaku v pravé síni, a tím usnadnit pravolevý zkrat otevřeným foramen ovale do systémové cirkulace. Tento pravolevý zkrat není velký a obvykle nezpusobuje cyanózu. I při normálním tlaku v pravé síni se muže vyskytnout pravolevý zkrat intermitentně při kašli, při Valsalvově manévru, někdy při změně polohy. častější než embolizace velkých trombu je mnohočetná embolizace malých, několik milimetru velkých trombu. Ty podléhají v plicním řečišti spontánní lýze bez větších klinických následku, avšak v systémovém arteriálním řečišti, např. mozkovém, muže mít jejich embolizace závažné následky.

Jícnová echokardiografie (TEE)

Jícnová echokardiografie je jednou ze základních vyšetřovacích metod při podezření na embolizační cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Prokáže především tromby v oušku levé síně, v levé komoře, aterosklerotické pláty v aortě. Z hlediska možné paradoxní embolizace muže TEE prokázat pravolevý zkrat při zkratových vrozených srdečních vadách, ale též při pouhé přítomnosti otevřeného foramen ovale. Pravolevý zkrat otevřeným foramen ovale lze prokázat podáním echokontrastní látky do periferního žilního řečiště. Při jícnové echokardiografii je hodnocen pruchod echokontrastních mikrobublin z pravé síně do levé síně a podle jejich množství je semikvantitativně hodnocen pravolevý zkrat. Za velké je PFO považováno při oddálení septum primum a septum secundum o více než 2 mm a při pruchodu více než 10–25 mikrobublin bez provokačních manévru. Při perzistenci zbytku embryonálních struktur v pravé síni, jako je hypertrofická Eustachova chlopeň a rezidua z pravé venózní chlopně, které směřují tok z dolní duté žíly do otevřeného foramen ovale, je pravolevý zkrat větší při přítoku z dolní duté žíly než z horní duté žíly. Kontrastní jícnová echokardiografie je prováděna jak klidově, tak s použitím provokačních manévru, jako je kašel nebo Valsalvuv manévr, případně při změně polohy. Současně je při jícnové echokardiografii hodnocena morfologie síňového septa, délka tunelu PFO a přítomnost aneurysmatu síňového septa, které je definováno pohybem septa o více než 10 mm od středové polohy do pravé nebo levé síně při bázi aneurysmatu větší než 15 mm.

Je PFO v kauzální souvislosti s cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou?

Na tuto zásadní otázku není snadné odpovědět, zvláště u starších nemocných, u kterých je mnoho dalších etiopatogenetických příčin vzniku ischemické CMP. U mladších nemocných bez rizikových faktoru je pravděpodobnost kauzální souvislosti vyšší. Při vyšetření nemocných s CMP mladších 55 let bylo PFO přítomno významně častěji (ve 40–54 %) ve skupině bez rizikových faktoru a bez známé příčiny CMP [3]. V jiné studii bylo u pacientu mladších 55 let riziko recidivy ischemické CMP 4x vyšší při současném výskytu aneurysmatu síňového septa a PFO [4]. U osob starších 55 let byla tato asociace mnohem méně výrazná [5,6]. U pacientu mladších 55 let bez rizikových faktoru je tedy kauzální souvislost mezi PFO a ischemickou CMP pravděpodobnější než u starších nemocných. Přímý prukaz paradoxní embolizace zobrazením pruchodu tromboembolu přes otevřené foramen ovale při TEE se však podaří jen zcela výjimečně.

Prevence recidivy paradoxní embolizace otevřeným foramen ovale

U osob s anamnézou TIA nebo CMP a současným prukazem pravolevého zkratu otevřeným foramen ovale jsou doporučovány čtyři druhy léčby:

– chirurgický uzávěr PFO,

– katetrizační uzávěr PFO,

– antiagregační léčba,

– antikoagulační léčba.

Ani u jednoho zpusobu léčby není však zcela zaručeno, že se příhoda nebude opakovat. Před zahájením léčby je vhodné podrobné hematologické a genetické vyšetření k vyloučení trombofilního stavu, u kterého by mohla být vhodná trvalá antikoagulační terapie. Je vyšetřována hladina proteinu C, S, antitrombinu III, přítomnost antikardiolipinových protilátek, přítomnost Leidenské mutace faktoru V s rezistencí k aktivovanému proteinu C, termolabilní mutace methylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR), mutace protrombinu aj. Je prováděn též screening výskytu hluboké žilní trombózy.

Chirurgický uzávěr PFO

Výhodou této léčby je nepřítomnost cizorodého materiálu v srdci a dlouhodobé zkušenosti. Nevýhodou je nutnost sternotomie nebo thorakotomie a operační zátěž. Po chirurgickém uzávěru PFO došlo k recidivě TIA za 1 rok u 7,5 % nemocných a za 4 roky u 16,6 % [7]. Recidivy příhod však zřejmě odrážejí spíše ruznou patogenezi CMP než technické selhání chirurgického uzávěru.

Antikoagulační a antiagregační léčba

V sekundární prevenci ischemických CMP je používána jak antikoagulační, tak antiagregační léčba. Vzhledem k ruznorodé etiopatogenezi CMP jsou výsledky studií variabilní. Otázku, zda je v sekundární prevenci vhodnější podání kyseliny acetylsalicylové (325 mg), nebo warfarinu (INR 1,4–2,8), řešila rozsáhlá studie WARSS (A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke) [8]. V této multicentrické, dvojitě slepé, randomizované studii nebyl u 2 206 pacientu nalezen významný rozdíl ve výskytu úmrtí a recidivy CMP v pruběhu 2 let mezi skupinami léčenými kyselinou acetylsalicylovou a warfarinem. Recidiva ischemické CMP se vyskytla u warfarinu v 17,6 % oproti 16 % u kyseliny acetylsalicylové. V této studii nebyly nalezeny ani rozdíly ve výskytu závažných krvácivých příhod u obou druhu léčby. Studie PICSS (Patent foramen ovale in cryptogenic stroke study) hodnotila transezofageální echokardiografické nálezy se zaměřením na PFO a aneurysma síňového septa u nemocných randomizovaných k léčbě warfarinem, nebo kyselinou acetylsalicylovou ve studii WARSS [9]. Při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo warfarinem nebyl rozdíl ve výskytu recidiv CMP mezi nemocnými s PFO a bez něj, rozdíl nebyl shledán ani u ruzných velikostí PFO nebo u jeho asociace s aneurysmatem síňového septa [9]. U pacientu s PFO nebyl rozdíl ve výskytu úmrtí a recidiv CMP mezi nemocnými, kteří byli léčeni warfarinem (16,5 % příhod za 2 roky) a kyselinou acetylsalicylovou (13,2 % příhod). Při medikamentózní léčbě warfarinem či kyselinou acetylsalicylovou tedy nepředstavovalo PFO zvýšené riziko oproti populaci bez PFO. V jiné, nerandomizované studii bylo však zjištěno významně vyšší riziko recidivy CMP u nemocných mladších 55 let při kombinaci PFO a aneurysmatu síňového septa: 15,2 % oproti 2,3 % v pruběhu 4 let. Samotné podání kyseliny acetylsalicylové bylo v této skupině nedostačující [4]. Do budoucna bude třeba zhodnotit účinnost i jiných protidestičkových léčiv, než je kyselina acetylsalicylová.

Ve studiích WARSS a PICSS nebylo zvlášť hodnoceno věkové rozložení ani výskyt arytmií. Fibrilace síní je mnohem častější příčinou embolizační CMP než paradoxní embolizace. Nález PFO přitom nehraje žádnou patogenetickou roli. U nerevmatické fibrilace síní byl nalezen výskyt recidiv CMP a systémových embolizací v 6,3 % ročně. Podání kyseliny acetylsalicylové snížilo výskyt těchto příhod o 42 %, podání warfarinu o 67 %, riziko krvácivých příhod se přitom nelišilo [10].

Katetrizační uzávěr PFO

Katetrizační uzávěr PFO je relativně nová metoda, která odstraňuje nevýhody chirurgické léčby. Výhodou je minimální zátěž pacienta a krátkodobá hospitalizace (propuštění je možné druhý den po výkonu). Krátkodobé a střednědobé výsledky jsou příznivé, dlouhodobé výsledky nejsou zatím známy. Okluder po zhruba 6 měsících endotelizuje. Recidivy neurologických příhod (CMP a TIA) jsou po katetrizačním uzávěru PFO udávány ve 3,4–4,3 % za rok a v 5,9 % za 3 roky, při použití novějších typu okluderu (Amplatzer, Cardioseal, PFO-Star) byla recidiva TIA a CMP nižší: 1,7–2,5 % [2,11–14].

Rizikem katetrizační léčby muže být inkompletní uzávěr (5,5–11 %), embolizace okluderu (v méně než 1 %), velmi vzácně srdeční tamponáda nebo vznik trombu na okluderu, zvláště při nedostatečné antiagregační nebo antikoagulační léčbě v době před endotelizací implantovaného okluderu. U starších typu okluderu muže dojít k fraktuře ramének, u novějších typu okluderu (Amplatzer, Helex) k těmto komplikacím nedochází. Drobné reziduální zkraty se většinou spontánně uzavírají do 6–12 měsícu od výkonu.

Doposud však nebyla uskutečněna větší randomizovaná studie, která by srovnávala výsledky katetrizačního uzávěru PFO oproti chirurgickému uzávěru nebo oproti medikamentózní léčbě.

Antikoagulační a antiagregační léčba

po katetrizačním uzávěru PFO

V pruběhu samotného katetrizačního uzávěru PFO je pacientovi podáván heparin, obvykle v dávce 100 jednotek heparinu na 1 kg hmotnosti i.v. Po katetrizačním uzávěru PFO je po dobu 6 měsícu po výkonu indikována léčba, která zabrání trombotickým komplikacím do doby, než bude okluder zcela endotelizován. V ruzných centrech jsou používána ruzná schémata. Nejčastější je podání samotné kyseliny acetylsalicylové v dávce 100–200 mg p.o. Tento postup je vhodný u málo rizikových mladších nemocných, bez větší dilatace srdečních oddílu, kteří jsou v sinusovém rytmu. V některých centrech je doporučováno podání kyseliny acetylsalicylové (100 mg p.o.) v kombinaci s clopidogrelem (75 mg p.o.) [15]. Při kontrolní jícnové echokardiografii nebyly při této kombinované antiagregační léčbě při použití okluderu Amplatzer nalezeny žádné tromby na okluderu [15]. Na našem pracovišti používáme tuto kombinaci u nemocných s vyšším rizikem vzniku trombu. Vzácněji je používána kombinace kyseliny acetylsalicylové s warfarinem, např. u fibrilace síní, nebo samotný warfarin s cílovým INR 2–3. Vznik trombu na okluderu byl popsán zvláště v souvislosti s deficitem koagulačních faktoru [16,17].

Po katetrizačním uzávěru PFO je třeba dodržet nejméně po dobu 6 měsícu i antibiotickou prevenci infekční endokarditidy.

Závěr

Vzhledem k tomu, že paradoxní embolizace při otevřeném foramen ovale je pouze jedním z mnoha možných mechanismu vzniku ischemické CMP, není odpověi na otázku optimální sekundární prevence jednoduchá. Variabilní výsledky studií odrážejí heterogenitu souboru a etiopatogeneze CMP a TIA u zařazených pacientu. Nejvhodnější zpusob sekundární prevence recidivy paradoxní embolizace nebyl doposud jednoznačně definován. Stále jsou doporučovány 4 základní zpusoby léčby: chirurgický nebo katetrizační uzávěr a antiagregační (kyselina acetylsalicylová) nebo antikoagulační léčba (warfarin). Účinnost a bezpečnost novějších protidestičkových léčiv musí být zhodnoceny ve větších randomizovaných studiích.

Pro mladé pacienty s prokázaným pravolevým zkratem při PFO a velmi pravděpodobnou paradoxní embolizací se zdá katetrizační uzávěr PFO velmi nadějným řešením, které odstraňuje riziko a zátěž operační léčby i riziko krvácení a jiné nevýhody celoživotní antikoagulační či antiagregační léčby. Uzávěr se zdá být vhodný i při současném výskytu PFO a aneurysmatu síňového septa.

U starších nemocných (nad 55 let) jsou častější jiné příčiny CMP než paradoxní embolizace, a samotný uzávěr PFO nemusí proto zabránit recidivě. V tomto věku jsou časté trombózy a aterosklerotické postižení samotných mozkových tepen, stenózy či uzávěry karotických tepen, embolizace z aterosklerotických plátu v aortě i embolizace trombu z levé síně nebo levé komory. Ve věku nad 55 let stoupá výskyt hypertenze i ischemické choroby srdeční. Léčba v tomto věku musí být proto komplexní: antihypertenziva, antiagregační léčba, statiny, případně antikoagulační léčba při fibrilaci síní [18].

Uzávěr PFO při sekundární prevenci paradoxní embolizace je indikován u osob, u kterých je kontraindikována dlouhodobá antikoagulační léčba, nebo u nemocných, u nichž došlo k recidivě paradoxní embolizace při medikamentózní léčbě. K uzávěru se přikláníme také u mladých osob bez rizikových faktoru aterosklerózy s velmi pravděpodobnou paradoxní embolizací. Jednoznačně však doposud nebylo prokázáno, zda je katetrizační uzávěr PFO v prevenci recidiv CMP/TIA lepší než dlouhodobá antikoagulační či antiagregační léčba.