Oxytocin – jak ho neznáme

Oxytocin je neuropeptid, který je spojován zejména s ovlivněním činnosti dělohy při porodu a s laktací. V posledních letech se věnuje značná pozornost jeho centrálním účinkům v mozku, kde působí jako neurotransmiter. V četných experimentech a klinických studiích byly prokázány jeho mírně sedativní a anxiolytické účinky. Oxytocin zvyšuje empatii, schopnost číst pocity druhého člověka a důvěřivost. Podílí se na vzniku emoční vazby mezi matkou a dítětem, mezi pohlavními partnery, na vzniku orgasmu, redukci strachu. Zvyšuje důvěru a empatii ve skupině. V porodnictví je používán především intravenózně, zřídka intramuskulárně. Protože oxytocin jako neuropeptid špatně prostupuje hematoencefalickou bariérou, nejsou jeho centrální účinky vyznačeny. Při nazální aplikaci však dochází k přímému přestupu oxytocinu cévami spodiny lební a čichovou sliznicí do mozku a k rozvoji jeho účinků na chování. V pokusech na králících a makacích jsme prokázali jeho výrazný anxiolytický a sedativní účinek. V pilotní studii u člověka jsme pozorovali jeho vliv na redukci psychického stresu a na navození anxiolýzy.

Oxytocin je neuropeptid syntetizovaný v magnocelulárních buňkách supraoptického a paraventrikulárního jádra hypothalamu. Odtud se dostává do neurohypofýzy a je uvolněn jako hormon do krve. Účinky oxytocinu jsou periferní (hormonální) a také centrální – v CNS, kde působí jako neurotransmiter [1], a jsou zprostředkovány oxytocinovými receptory. Ty jsou spojeny s G-proteinem a ke své činnosti potřebují ionty hořčíku. Největší hustota těchto receptorů je v amygdale, v septu, v nucleus accumbens a globus pallidus [1, 2].

Termín oxytocin pochází z řečtiny, kde slovo oxis znamená rychlý, ostrý a tokos je porod, dohromady rychlý porod. Účinky oxytocinu na kontrakci dělohy objevil britský farmakolog sir H. H. Dale v roce 1906 a vliv na ejekci mléka Ott a Scott v roce 1910. Aminokyselinovou sekvenci oxytocinu jako nonapeptidu odhalil v roce 1953 Vincent du Vigneaud, který ho o něco později syntetizoval. V roce 1955 obdržel za své práce Nobelovu cenu. Jedna mezinárodní jednotka (m. j.) oxytocinu je ekvivalentní 2 µg čistého peptidu. Struktura oxytocinu (obr. 1) je velmi podobná struktuře vazopresinu, který je také nonapeptid a od oxytocinu se liší pouze rozdílnou sekvencí dvou aminokyselin [3].Oxytocin je v gastrointestinálním traktu biodegradován, proto musí být aplikován parenterálně nebo nazálně. Podán injekčně neprostupuje  výrazně hematoencefalickou bariérou. Na opicích makak rhesus však byl prokázán prostup nazálně aplikovaného oxytocinu do mozku. Přímo do mozku proniká oxytocin neurony čichové sliznice.

Z nežádoucích účinků se může při podání vyskytnout zvýšení nebo snížení srdeční frekvence, pokles krevního tlaku, srdeční arytmie nebo přecitlivělost na bílkovinu. Antagonistou oxytocinu je atosiban.

Účinky oxytocinu

Oxytocin hraje roli v sexuální reprodukci, jeho účinky se uplatňují zejména během porodu a po porodu. Během těhotenství stoupá počet receptorů pro oxytocin a tím narůstá citlivost myometria na oxytocin. V polovině těhotenství je v myometriu pětkrát větší počet receptorů pro oxytocin, v termínu porodu dokonce 50krát více oproti netěhotné děloze. Je vylučován ve větším množství při distenzi děložního krčku a kontrakcích dělohy při porodu, čímž ho usnadňuje a urychluje. Oxytocin působí dilataci cervixu a zesiluje kontrakce dělohy během druhého a třetího stadia porodu. Oxytocin stimuluje kontrakce myometria senzibilizovaného estrogeny, myometrium neovlivněné estrogeny je vůči této stimulaci rezistentní.

K indukci děložní činnosti při zralém čípku a k provokaci porodu, při předčasném odtoku plodové vody a ke stimulaci slabých kontrakcí za současné kardiotokografické kontroly je oxytocin podáván v dávce 2 m. j. ve formě intravenózní infuze v 500 ml roztoku 5% glukózy rychlostí 10–30 kapek za minutu. Při děložní hypotonii nebo atonii se oxytocin podává v celkové dávce 2–10 m. j. v infuzním roztoku. Alternativou je přímá aplikace do myometria v dávce 5–10 m. j. Spolu s prostaglandiny se oxytocin podává při ukončení těhotenství ve druhém nebo třetím měsíci těhotenství v dávce 5–10 m. j. v infuzi.

Mateřský oxytocin prostupuje placentou do mozku plodu, zde vede k přepnutí z excitačních na inhibiční GABAergní mechanismy ve fetálních kortikálních neuronech. Snížení aktivity fetálního mozku v době porodu pak redukuje jeho vulnerabilitu k hypoxickému poškození.Oxytocin se dále vylučuje při stimulaci prsních bradavek matky novorozencem a tím usnadňuje ejekci mléka; stimuluje hladké svalstvo okolo alveolu prsní žlázy, čímž dochází k vypuzení vylučovaného mléka do mléčných kanálků. Oxytocin je tedy nezbytný pro ejekční reflex mléka při sání.

Sání kojence na bradavce aktivuje cestou spinálních nervů hypothalamus a následné uvolnění hormonů. Už když začne kojení nebo matka myslí na kojení, dochází k uvolnění oxytocinu. Tento neuropeptid ovlivňuje také náladu matky. Kojení je doprovázeno příjemnými a šťastnými pocity. Sympatický nervový systém je utlumen, dojde k poklesu krevního tlaku a ke snížení stresu. Stav je podobný nirváně, ideálnímu stavu klidu, harmonie, stability a radosti [4]. Lidé s vysokou plazmatickou hladinou oxytocinu mají nízkou hladinu úzkosti a nižší krevní tlak než lidé s nízkou hladinou oxytocinu.

Vazodilatační působení oxytocinu zprostředkovává větší přísun krve do prsu. Tím dochází k jejich zahřívání natolik, že z kojící ženy sálá teplo. Existuje zde přenos tepla mezi matkou a kojencem a to je velmi důležité. Když mluvíme o milující osobě, máme „hřejivý pocit“. Osoba, která odmítá lásku, „je chladná“. Oxytocin působí také na gastrointestinální trakt, zpomaluje trávení a tím umožňuje, aby potrava byla tělem dokonale využita. Zvyšuje plazmatickou koncentraci inzulinu, takže je více cukru vtaženo do buněk. Kojící matka musí být klidná a trpělivá, úzkost vede ke zvýšenému plýtvání kaloriemi. Během kojení dochází také vlivem oxytocinu ke stažení dělohy a jejímu zavinutí.

K podpoře laktace je oxytocin podáván intramuskulárně nebo nazálně ve formě kapek v dávce 2 m. j. 5 minut před začátkem kojení. Současné studie prokázaly, že oxytocin má ještě daleko větší spektrum účinků. Podílí se na tvorbě emoční vazby mezi matkou a dítětem, mezi pohlavními partnery, na vzniku orgasmu, redukci strachu. Zvyšuje důvěru a empatii ve skupině [1].Oxytocin také moduluje zánět snížením plazmatické koncentrace určitých cytokinů. Zvýšení sekrece oxytocinu při pozitivních sociálních interakcích má výrazný urychlující účinek na hojení ran [5]. Vylučování oxytocinu se výrazně zvyšuje při orgasmu a také při masturbaci [6]. Účinky oxytocinu na svalovou kontraktilitu usnadňují transport spermií a vajíček. Oxytocin redukuje anxietu a navozuje psychický klid a pocit bezpečí [7]. Četné studie ukázaly jeho význam pro lidskou vazbu, vzrůst důvěry a pokles strachu [8, 9]. Prokázala se také souvislost mezi plazmatickou koncentrací oxytocinu a stupněm anxiolýzy při romantické lásce [10]. K vyloučení oxytocinu dochází při taktilní stimulaci kůže, například při hlazení, objímání, masáži, a jeho působení vede k uklidnění a dobrému pocitu, který ještě zvyšuje vazbu na zúčastněného partnera. Oxytocin je vylučován rovněž při zpívání a při příjmu potravy – na základě čichových, zvukových a světelných podnětů, jakož i psychologickými mechanismy. Oxytocin také redukuje účinky stresu [7]. Nižší hladina plazmatického oxytocinu v posledních čtyřech měsících těhotenství je spojena s vyšším výskytem poporodní deprese. Prokázali to G. Meinlschmidt a kol. z univerzity v Basileji, když analyzovali krev 74 těhotných a po porodu zjišťovali dotazníkem náladu rodiček [11].

Oxytocin v experimentálních studiích

Experimentální studie sledovaly roli a účinky oxytocinu v sociálních vztazích [12–14].Zajímavé výsledky byly získány s nazální aplikací oxytocinu u makaka rhesus. Tento primát žije v přísně hierarchických sociálních skupinách, kde se o pořadí na společenském žebříčku tvrdě bojuje. Dominantní zvířata jsou zvláště agresivní a stále si potvrzují svoje postavení napadáním a kousáním, proto musí být samci makaků ustavičně na pozoru. Oxytocin posiluje důvěru a sociální vazby, ale ovlivňuje také pozornost, jak prokázali američtí badatelé. Sledovali, jak rychle, dlouho a intenzivně pozorují makaci obličeje příslušníků svého druhu po nazální aplikaci oxytocinu. Přitom jim ukazovali obličeje příslušníků cizí tlupy nebo nízko a vysoce postavené jedince z vlastní skupiny. Dále sledovali, jak lehce se nechali odlákat v pozornosti, když museli rozlišit mezi obličejem cizího a známého makaka. Ve třetím testu měli makakové sami zvolit, jestli zakryjí obličej příslušníka svého druhu, nebo ho budou pozorovat, nebo raději dají přednost pohlavním orgánům samice, nebo neutrálnímu objektu. V pokusech, kdy makaci nedostali žádný hormon, reagovali mnohem více na obličeje vysoce postavených příslušníků tlupy než na neutrální objekty nebo na nízce postavené příslušníky. V testu rozptýlení pozornosti klesl reakční čas zřetelně, když byl současně zařazen cizí nebo ohrožující obličej. Jinak tomu bylo u makaků, kteří dostali oxytocin. Nechali se méně odlákat a také jejich pozornost pro potenciálně ohrožující dominantní příslušníky klesla. Tento hormon zjevně potlačoval druhově sociální bdělost.
Oxytocin má tedy základní účinek již v prvních fázích zpracování sociální informace [12]. Zobrazovací metody ukázaly, že oxytocin snižuje aktivitu v mozkových oblastech, které jsou důležité pro pozornost a excitaci, ale také pro rozeznávání rysů obličeje. Je pravděpodobné, že u člověka má tento hormon stejný účinek. Člověk je primát jako makak, žije také ve skupinách a používá optické signály ke sdělení sociálních poselství. Kromě toho mozkové oblasti, které kontrolují sociální pozornost, jsou u člověka a opice rhesus stejné. Oxytocin ovlivňuje vztahy v lidských skupinách. Podporuje důvěru a empatii uvnitř kmene, ale zároveň zvyšuje podezřívavost a odmítání cizinců. Je tedy nejen hormonem lásky, ale i nenávisti.

Vyšetření u monogamního hraboše prériového (Microtus ochrogaster) prokázala, že oxytocin hraje důležitou úlohu také při tvoření páru. Na rozdíl od polygamního hraboše horského má hraboš prériový dlouhodobou vazbu na partnera. Různá vyšetření potvrdila kritickou roli oxytocinu při tvorbě preference na pohlavního partnera. Jestliže injikujeme hraboši prériovému antagonisty oxytocinu, začne se chovat podobně jako polygamní hraboš horský a opustí dlouhodobou sociální vazbu na partnera. Nerozhoduje však jenom množství endogenně uvolněného oxytocinu, ale také hustota specifických oxytocinových receptorů v různých oblastech mozku. Rozdělení receptorů v mozku se charakteristickým způsobem odlišuje mezi hrabošem prériovým a horským. Je dále zajímavé, že samičky hraboše horského, které mají určitou dobu bezprostředně po porodu mláďat dlouhodobější vazbu k mláďatům, mají v tomto čase změněné rozložení oxytocinových receptorů [13]. Oxytocin hraje roli také při vytváření emoční vazby mezi psem a člověkem. Bylo prokázáno, že dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací endorfinů, oxytocinu a dopaminu při interakci pes – člověk, a to u obou zúčastněných. Je zajímavé, že hladina oxytocinu u člověka stoupá více při hlazení vlastního než cizího psa [14].

Oxytocin a psychologie

Oxytocin je důležitý pro integritu mozkových oblastí souvisejících se strachem a anxie-
tou. Zlepšuje náladu a redukuje stresovou odezvu [15]. Oxytocin inhibuje uvolnění adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a kortizolu a zasahuje do našeho sociálního chování. U nemocných s některými druhy autismu pozorujeme po aplikaci oxytocinu zlepšení komunikace. Prof. Dr. Ernst Fehr z univerzity v Curychu zjistil, že oxytocin velmi výrazně posiluje důvěru mezi lidmi. Badatelé nechali dobrovolníky hrát „na důvěru“. Všichni účastníci pokusu dostali určitou částku peněz a mohli se o ni rozdělit s investorem, který by jejich vklad zhodnotil, ale investor nebyl povinen se s dárcem o zisk z jeho vkladu dělit. Výzkumníci studovali právě reakce. Polovině dobrovolníků vstřikovali vědci do nosu před každým rozhodnutím oxytocin a druhá polovina dostávala jen fyziologický roztok. Nikdo z účastníků pokusu nevěděl, jestli hormon dostává. Pokud byli dobrovolníci zrazeni a investor se s nimi o zisk nerozdělil, záležela jejich reakce na tom, zda dostávali oxytocin. Dávka hormonu jim zjevně posilovala důvěru v investora. Dobrovolníci užívající oxytocin mu navzdory zklamání svěřovali v dalších kolech hry zhruba stejné finanční částky. Bez dávky hormonu zažívali dobrovolníci zklamání, důvěru v investora rychle ztráceli a jejich ochota svěřit mu peníze dramaticky klesala. Souběžné sledování aktivity jejich mozku přineslo zajímavé výsledky. Pokud dostávali dávky oxytocinu, klesala jim v mozku aktivita v centrech zvaných amygdala a striatum. Amygdala se podílí na spouštění strachu a striatum sehrává důležitou roli v procesech, během kterých si bereme ponaučení ze svých chyb. Je zajímavé, že se aktivace amygdaly a striata neprojevila, když dobrovolník věděl, že ho neošidil živý investor, ale počítač, který o podílu z investice rozhodoval jakousi obdobou losování. Z toho vyplývá, že oxytocin vstupuje do hry zcela specificky jen v mezilidských vztazích [16].

Oxytocin sehrál významnou roli v evoluci člověka a v procesu vzniku lidské společnosti. Potlačuje strach ze zrady a zklamání a tím otupuje naši vrozenou nedůvěru k jiným lidem. Pracovní skupina Beaty Ditzenové zkoumala vliv oxytocinu v testu, při kterém byl manželský partner byl požádán, aby diskutoval téma, o něž se manželé spolu často přou. Výsledky studie prokázaly uklidňující a deeskalující účinek oxytocinu [17]. Pro policejní práci je důležité, že osoba, která získá důvěru vyšetřovaného při výslechu, vlastně navodí zvýšení hladiny endogenního oxytocinu v mozku.Někteří výzkumníci se domnívají, že oxytocin má všeobecně zvyšující účinek na všechny somatické emoce a že po intranazální aplikaci zvyšuje i závist a škodolibou radost. Oxytocin zvyšuje schopnost empatie a poznání emočního stavu druhého člověka.

Vliv oxytocinu na paměť není dosud jasný. Zdá se, že zhoršuje některé druhy učení a paměti. Ale výsledky nejsou jednoznačné. U zdravých mužských dobrovolníků zlepšilo nazální podání oxytocinu paměť pro lidské tváře, zvláště ty, které vyjadřují štěstí. Oxytocin také prodloužil dobu upřeného pohledu do očí [18, 19].

Při pokusech na zvířatech se ukázalo, že oxytocin inhibuje vývoj tolerance na adiktivní farmaka (opiáty, alkohol, kokain) a redukuje abstinenční příznaky. Oxytocin hraje pravděpodobně důležitou úlohu i při účincích extáze (MDMA – 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin). Tato droga má účinek na emoce, vede ke změněnému vnímání a ovlivňuje zpracování sociálních signálů. Výzkumníci z univerzitní kliniky v Basileji nyní prokázali souvislost vlivu extáze na kognitivní empatii s plazmatickou koncentrací oxytocinu. Prostřednictvím testu Reading the Mind in the Eyes testovali u probandů na základě fotografií očních partií schopnost rozpoznat mentální stav daných osob. Zatímco pokusné osoby bez MDMA dobře rozeznávaly neutrální obličeje, při rozlišování pozitivních nebo negativních emocí byly značné rozdíly. Pod vlivem MDMA rozeznali probandi přátelský výraz obličeje velmi dobře, měli však velký problém s rozpoznáním výrazu obličeje budícího nedůvěru. Pod vlivem extáze viděli svět růžovými brýlemi, což je spojeno s určitými riziky. V krvi probandů byla zjištěna pod vlivem MDMA vyšší koncentrace oxytocinu, což svědčí o tom, že popsaný socioemocionální účinek extáze souvisí s tímto hormonem. MDMA může zesilovat pocit lásky a empatie a pocit sounáležitosti s ostatními, protože stimuluje účinek oxytocinu cestou aktivace serotoninových receptorů. Také anxiolytický účinek buspironu je pravděpodobně způsoben uvolněním oxytocinu [20].

Účinky oxytocinu jsou úspěšně testovány u pacientů se sociálními fobiemi a poruchami nálad. Testuje se jeho využití v armádě.Je zajímavé, že buňky obsahující oxytocin se vyskytují také mimo oblast CNS. Je to především v corpus luteum, kde oxytocin spolu s estrogeny indukuje endometriální syntézu prostaglandinu F2. Podílí se na regeneraci žlutého tělíska a jeho přítomnost byla zjištěn v intersticiálních Leydigových buňkách ve varleti. Dále byl prokázán v sítnici, placentě, nadledvinách, thymu nebo pankreatu. Nález význačného množství klasického neurohypofyzárního hormonu vně centrálního nervového systému vyvolává mnoho otázek týkajících se jeho významu v různých tkáních. Oxytocinový receptor se vyskytuje v různých genových variacích, které se od sebe liší schopností navodit empatii a rezistenci k somatickému stresu. S. Rodrigues a L. Saslow z univerzity v Berkeley v Kalifornii zjistili, že gen pro oxytocinový receptor se vyskytuje ve dvou variantách, které nazvali A nebo G. Jelikož se u každého člověka vyskytuje kopie genu od každého z rodičů, existují tři různé kombinace genů – AA, AG a GG. V testech s pokusnými osobami se ukázalo, že kombinace GG je nejlepší při odečítání emočních stavů z očí druhého člověka [21].

Vlastní pozorování

V pokusech na králících a makacích jsme prokázali anxiolytický a sedativní účinek oxytocinu. V pilotní studii u člověka jsme pozorovali jeho vliv na redukci psychického stresu a navození anxiolýzy. V pokusech na dvaceti králících činčily šedé jsme testovali vliv intranazálně a intramuskulárně podaného oxytocinu v dávce 5 m. j. na chování a základní kardiorespirační parametry (stupeň saturace hemoglobinu kyslíkem, srdeční frekvence, krevní tlak). Jako kritérium imobilizace jsme zvolili ztrátu reflexu polohy. Kardiorespirační parametry se během experimentu výrazně neměnily. Ke ztrátě reflexu polohy došlo při intranazální aplikaci v šesti případech z deseti v průměru za 4–5 minut a ztráta reflexu polohy trvala 13–16 minut od aplikace. Při intramuskulární aplikaci došlo ke ztrátě reflexu polohy pouze ve dvou případech z deseti v průměru za 7–8 minut.

Při pokusech na opicích makak rhesus jsme došli k podobným výsledkům. První známky účinku jsme pozorovali za 5 minut od intramuskulární nebo nazální aplikace (pokles očních víček, pokles hlavy, změny svalového tonu, změny velikosti zornice), obr. 2, 3. Srdeční frekvence, která byla po odchytu zvířete významně zvýšená, se postupně vracela k fyziologickým parametrům. Respirace nebyla podstatně ovlivněna.V pilotní studii u člověka (6 žen a 3 muži) jsme podali oxytocin v dávce 5 m. j. (1 ml) intranazálně aplikátorem MAD 300 před stomatologickým výkonem. Vizuální analogovou škálou jsme zjistili stupeň úzkosti a neklidu. Pacienti dále vyplnili sebehodnotící dotazník stupně úzkosti podle Zungovy škály. Dále líčili své subjektivní pocity úzkosti a nálady. V pětiminutových intervalech jsme pozorovali zvýšení pocitu psychického klidu, anxiolýzu a mírný sedativní účinek, obr. 4, 5. U některých osob byla patrná ospalost. Psychické účinky postupně odeznívaly během 60 minut od aplikace. Kardiorespirační parametry se výrazně nelišily od výchozích hodnot.

Závěr

Oxytocin je pozoruhodný nonapeptid, který má hormonální i neurotransmiterové účinky. Podporuje laktaci a kontrakci dělohy při porodu. Centrální účinky oxytocinu navozují anxiolýzu, pocit psychického klidu a mají mírný sedativní účinek. Oxytocin má vliv na vznik přátelského chování. Neovlivňuje kardiorespirační parametry. V pokusech na králících a opicích makak rhesus jsme prokázali jeho sedativní a anxiolytické účinky, právě tak jako v pilotní studii na pacientech. Oxytocin v nazální aplikaci by se mohl uplatnit v blízké budoucnosti k redukci psychického stresu a k navození anxiolýzy zejména před nepříjemnými endoskopickými výkony nebo před celkovou anestezií.

Fotografie uveřejněny se souhlasem pacientky.

Práce vznikla s podporou grantů projektu VG 20102015014 a VG 20102015041.