Páté mezinárodní setkání neurologů v pražském Hiltonu v duchu hesla: Informed Decision, Tailored Therapy

Odborníci na diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy (RS) se tradičně setkávají v jarních měsících na konferenci MS Management, kterou pořádá společnost Teva. Praha se zařadila po bok Vídně a Frankfurtu k hostitelským městům, která se svého úkolu zhostila se ctí. Potěšitelné je, že mezi vyzvanými přednášejícími byly i prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., a doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Centra pro demyelinizační onemocnění 1. LF UK a VFN v Praze.

Dvoudenní konferenci již tradičně předsedal profesor Per Soelberg Sørensen (Kodaň, Dánsko), který v úvodní přednášce shrnul všechny pokroky v diagnostice a léčbě, k nimž za posledních pět let došlo. „Přestože máme vysoce účinné léčivé přípravky, stále postrádáme léky, jejichž vysoká účinnost není zatížena možnou toxicitou. Potřebujeme léky s vynikající účinností a výborným bezpečnostním profilem, protože léčba roztroušené sklerózy je dlouhodobá,“ shrnul profesor Sørensen.

Dále se profesor Sørensen zmínil o současném terapeutickém cíli, který představuje stav beze známek onemocnění (No Evidence of Disease Activity, NEDA). Uvedl několik příkladů vysoce účinných přípravků k léčbě RS, u nichž je nutné vždy pečlivě vážit riziko výskytu vážných nežádoucích účinků (alemtuzumab, natalizumab, daklizumab), ale ani dimetylfumarát (DMF) a teriflunomid nedosahují bezpečnosti injekčních léčivých přípravků první linie.

Očekávaný ocrelizumab (monoklonální protilátka proti CD20+ B lymfocytům) vykázal ve studiích vysokou účinnost i u progresivní RS s mírným výskytem nezávažných nežádoucích účinků, avšak zatím podle Sørensena chybějí dlouhodobá data. V USA byl přípravek schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Adiministration, FDA) již koncem března letošního roku.

Preference pacientů vs. preference lékařů

Doktorka Mar Tintoré (Barcelona, Španělsko) na základě dat z průzkumu vysvětlila, že na onemocnění a léčbu zcela jinak pohlížejí pacienti a jinak lékaři. Průzkumu se účastnilo 982 pacientů a 900 neurologů z Německa, Itálie, Španělska, Velké Británie a z USA. Pacienti se nezabývají nálezy na magnetické rezonanci ani nepočítají výskyt relapsů a od léčby očekávají, že nebude omezovat jejich život, práci/studium, péči o děti, kontakt s rodinnými příslušníky a přáteli, cestování a intimní život. Narušení pacientových priorit, které bývají diametrálně odlišné od lékařských „klinických výsledků“, pak může vést při nedostatečné nebo nesprávné komunikaci ke zhoršené adherenci k léčbě, která je dlouhodobá a musí přetrvávat i po dobu, kdy se pacient cítí „zdráv“. Pro dobré klinické výsledky je rozhodování o terapii klíčové, přičemž podstatnou roli hrají charakteristika nemoci i osobnosti pacienta, samotná léčba, pacientovy preference a geografické a ekonomické faktory, uzavřela Tintoré.

Roztroušená skleróza v dětském věku

Diagnostickým kritériím u dětí se věnoval profesor Angelo Ghezzi (Gallarate, Itálie). U dětí je diagnóza RS poměrně raritní na rozdíl od encefalopatií jiné etiologie, a vyšetření tak musí být velmi pečlivé a musí vyloučit zejména infekční nebo epileptickou encefalopatii. Proti RS hovoří horečka, progrese neurologického nálezu bez přítomnosti atak, postižení periferního nervstva, zvýšená sedimentace erytrocytů nebo leukocytóza, stejně jako leukocytóza v mozkomíšním moku a absence oligoklonálních pásů v moku.

Následně profesor Ghezzi detailně rozebral diferenciální diagnostiku RS u dětí. Dětská RS má zejména v raném věku poněkud jiný klinický i mag­ne­tic­ko­re­zo­nan­ční (MR) obraz. Profesor Ghezzi uvedl, že pracovní skupina MAGNIMS, která tvořila nová diagnostická kritéria, došla k závěru, že RS u dětí starších 11 let, u nichž se onemocnění prezentuje podobným spektrem příznaků jako u dospělých (tzv. non ADEM prezentace RS), může být hodnocena stejně jako u dospělé populace, tedy podle stejných kritérií. Naopak tzv. ADEM prezentace RS, která je u dětí oproti dospělým relativně častá, připomíná svým průběhem ADEM (akutní diseminovanou encefalomyelitidu), která navazuje obvykle na horečnatý infekt, očkování a podobné okolnosti a v projevech má navíc encefalopatii (například bolesti hlavy, poruchy vědomí – zejména kvalitativní, epileptické záchvaty apod.). Při podezření na ADEM prezentaci RS je nutné velmi podrobné vyšetření k vyloučení jiné etiologie encefalopatie.

Příznaky RS představují jen špičku ledovce

Profesor Sven Schippling (Curych, Švýcarsko) předeslal, že na klinické projevy RS je nutné pohlížet jako na ledovec, z něhož je viditelná jen špička. V počátcích probíhá RS často subklinicky a absence symptomů neznamená, že nedochází k progresi onemocnění. Na rozhraní NEDA a RS s kli­nic­ký­mi projevy mohou být podceněné, „nehlášené“ relapsy a diskrétní změny na MR. Progrese RS pak pokračuje nevratnými orgánovými změnami, nedetekovatelnými lézemi na MR, mozkovou atrofií, případně nálezy neurofilament v mozkomíšním moku.

Pozitivní a negativní prognostické faktory demonstroval profesor Schippling prostřednictvím názorného přehledu (tab. 1).

„Určit správnou léčbu konkrétnímu pacientovi je asi jako sázet na tutovku v ruletě,“ komentoval současnou situaci Sven Schippling. V několika zemích Evropy si vzali příklad z německých doporučených postupů ‒ ve stadiu CIS (klinický izolovaný syndrom) se používají glatiramer acetát (GA) a interferony (IFN), u relabující remitující formy RS (RR RS) s příznivými prediktivními faktory se podávají DMF, GA, IFN, pegylovaný IFN, teriflunomid. Při přítomnosti negativních prediktivních faktorů pak začíná úvodní terapie alemtuzumabem, fingolimodem nebo natalizumabem. Léky druhé volby jsou mitoxantron a chemoterapeutika, třetí volby poté studijní léky.

Jak zajistit bezpečný průběh těhotenství ženám s RS

Pokud jsou pacientky stabilizované na lécích první linie, pak je pravděpodobné, že těhotenství proběhne bez zhoršení aktivity RS. V případě glatiramer acetátu je dokonce v jeho Souhrnu údajů o přípravku uvedeno, že u něj nebyla prokázána fetální toxicita ani zvýšený výskyt malformací, a proto pokud riziko pro matku (zhoršení průběhu nemoci) převýší hypotetické riziko pro plod, lze GA podávat i v graviditě.

Doktorka Kerstin Hellwigová (Bochum, Německo) na interaktivním semináři rozebírala kazuistiky podle podnětů přítomných a zabývala se především tím, jak postupovat u žen léčených eskalační terapií, které si přejí otěhotnět či již otěhotněly. Sama ze své praxe uvedla případ ženy, která byla před graviditou léčena natalizumabem a po ukončení jeho podávání v graviditě došlo k progresi aktivity RS na škále EDSS (rozšířená stupnice stavu invalidity) až k hodnotě 9,5.

Ve své přednášce v rámci plenárního zasedání uvedla, že u žen je RS diagnostikována zpravidla dříve, než se staly matkami, a tudíž je pro ně včasná terapie vedoucí ke stabilizaci onemocnění velmi důležitá. Dále doktorka Hellwigová zdůraznila, že při terapii RS léky první linie, tedy injekčními přípravky GA a IFN, lze otěhotnět a aplikaci ukončit s pozitivitou těhotenského testu. Interferony beta patří podle FDA do kategorie C, GA do kategorie B, což znamená, že u GA není zapotřebí tzv. wash out období mezi aplikací GA a otěhotněním. V případech rizika vyšší aktivity RS je možné GA v dávce 20 mg podávat i v průběhu gravidity. Podle sledování FDA bylo více než 4 000 těhotenství exponováno GA, aniž došlo ke zvýšenému výskytu malformací, potratů, předčasných porodů a nízké porodní hmotnosti. Nesignifikantní rozdíly byly pozorovány v kohortní studii u žen neléčených a léčených GA v kritériích předčasných porodů, četnosti porodů císařským řezem, vrozených anomálií, spontánních potratů a živě narozených dětí. Tato data svědčí o bezpečnosti injekčních přípravků „první linie“ v období gravidity i co se týče bezpečnosti pro vývoj plodu.

Kerstin Hellwigová taktéž uvedla, že vysoký počet relapsů před graviditou je předzvěstí možného relapsu i v ­průběhu těhotenství, což však hrozí necelým 13 % tě­hotných.

Jakou léčbu zvolit u nově diagnostikovaných pacientů. Profesor Giancarlo Comi (Milán, Itálie) rozebral velmi aktuální otázku, jakou strategii zvolit u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění od samého počátku. Jako prediktivní faktory, které mohou naznačovat rychlý průběh, označil:

• vyšší věk při stanovení diagnózy,
• mužské pohlaví,
• „multifokální“ začátek onemocnění,
• postižení eferentního nervového systému (motorické funkce, cerebelární symptomy, močové dysfunkce),
• pouze částečná nebo žádná recovery fáze (přetrvávání neurologických příznaků),
• vysoký počet relapsů v prvních dvou letech,
• disabilita po pěti letech trvání RS,
• nálezy na MR s vysokým počtem lézí a ví­ce než dvě gadoliniem enhancující léze,
• infratentoriální postižení (MR),
• mozková atrofie,
• přítomnost oligoklonálních pásů v moz­komíšním moku,
• genomické faktory (např. ApoE4).

Cílem léčby je dosáhnout stavu NEDA, zdůraznil profesor Comi. Tomu by měla být přizpůsobena i léčebná strategie a u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění by měly být použity léky vyšších indikačních linií, tedy natalizumab a alemtuzumab (ve schvalovacím řízení jsou kladribin a ocrelizumab). Vždy je však nutné zvažovat poměr rizika ku prospěchu, tedy individuálně stanovit, zda je vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků léčby (zejména infekčních komplikací) dostatečně vyvážena potřebou vysoce účinné terapie.

Dále rozebíral Giancarlo Comi postupy při nedostatečné odpovědi na léčbu. Doporučil eskalační terapii od první linie až po pátou, již představuje transplantace kostní dřeně. U pacientů s vysokou aktivitou onemocnění by měla být zvolena indukční terapie, tedy úvodní podání jednoho z vysoce účinných imunosupresivních léčivých přípravků (azathioprin, kladribin, cyklofosfamid, mitoxantron, metotrexát, daklizumab, ocrelizumab, rituximab, alemtuzumab). Druhá linie indukční terapie RS zahrnuje: DMF, fingolimod, GA, IFNβ, natalizumab a teriflunomid. Třetí v pořadí přichází v úvahu kombinační terapie a nakonec transplantace kostní dřeně. Cílem indukční léčby je navodit imunosupresi a „resetovat“ imunitní systém.

Nové molekulární cíle a nové léky u progresivní formy RS

Profesorka Eva Havrdová (Praha) vysvětlila, jak jednotlivé léky ovlivňují konkrétní cíle v imunitním systému. Následně představila detailněji účinky daklizumabu, a to i na ­příkladu klinických studií. Z mnoha před­nesených výsledků je významné, že stavu NEDA dosáhlo v 52. týdnu 36 % pacientů léčených daklizumabem, a v rozmezí 24.‒96. týdne dokonce téměř 45 % ne­mocných.

Profesorka Havrdová upozornila na dal­ší monoklonální protilátky, které se chystají vstoupit na evropský trh – ocrelizumab a ofatumumab. Ocrelizumab je nyní již schválen v USA a jde o první lék, který má v indikaci primárně progresivní formu RS. Dalším nadějným přípravkem, který v současnosti schvaluje Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA), je perorální kladribin. I u tohoto přípravku se procento nemocných, kteří dosáhli stavu NEDA, blíží padesáti. Perorální laquinimod v současnosti rovněž čeká na registraci. Tento přípravek se zkoumá i u Huntingtonovy choroby.

ReMuS – co nám říkají data z registrů

Docentka Dana Horáková (Praha) představila v rámci seminářů český celostátní registr pacientů s RS (ReMuS), který spravuje Nadační fond Impuls a do něhož dnes přispívají daty všechna RS centra v ČR. V nejbližší budoucnosti budou k dispozici již čtyřletá data. Z těch dostupných je i nyní jasné, že včasnou léčbou se předchází invaliditě a ztrátě práceschopnosti. Díky registru ReMuS mohou jednotlivá centra přispívat do mezinárodní databáze MSBase (sídlící v Austrálii) a celosvětová data z reálné praxe vypovídají o účincích i jednotlivých přípravků, čímž jsou potvrzeny výsledky klinických studií v běžné praxi. „Registry nám poskytují zpětnou vazbu o tom, jak léčíme,“ zdůraznila docentka Horáková. „Udržení vysoké kvality dat v registru ReMuS ovšem není zadarmo. Cílem do budoucna by mělo být vícezdrojové financování, včetně státní podpory, protože data z registru nepochybně slouží celé společnosti,“ dodala Dana Horáková.

HOT Topic 2017 podle řečníků MS Managementu

V tomto krátkém sdělení nelze podrobně před­stavit všechny zajímavé prezentace, tak­že připojujeme jen několik „highlights“, o nichž se na MS Managementu v Praze hovořilo.

• V době diagnózy nelze spolehlivě predikovat průběh, máme jen obecná kritéria, která naznačují riziko rychlé progrese.
• Jako biomarker neurodegenerace byla označena neurofilamenta, ale na jejich výzkumu se stále pracuje, spolehlivé biomarkery, podle nichž bychom mohli predikovat průběh RS i léčebnou odpověď, dosud nemáme.
• Do léčebných strategií se kromě eskalace dostává i indukce (viz prezentaci profesora Comiho).
• Zatímco naše pojišťovny vyžadují, aby byl pacient léčen podle šablony (pokud možno univerzální), je nutné přistupovat ke každému nemocnému individuálně a individuálně vždy zvažovat poměr přínosu k rizikům. I drahá léčba, jíž se předejde významné disabilitě, je ekonomicky výhodnější než pacienta neléčit a financovat sociální pomoc při vysoké disabilitě.
• Profesor Per Soelberg Sørensen na semináři uvedl, že léčebné linie již postrádají smysl a každý pacient potřebuje jinou léčebnou strategii, přestože ještě neumíme léčbu zacílit personalizovaně na samém začátku.
• Vyšší léčebné linie jsou zatíženy i vyššími náklady na monitoring a kontrolní vyšetření.
• U natalizumabu nehrozí jen riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie a těžkých herpetických (a dalších) infekcí, ale i vážný rebound fenomén po ukončení podávání léku.
• Pacienti spatřují léčebné cíle většinou v jiných hodnotách než lékaři.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková