Pentasacharidy v léčbě akutní plicní embolie

Pentasacharidy jsou odvozeny od molekuly heparinu. Tyto látky aktivují antitrombin a vzniklý komplex působí specificky na faktor Xa. Fondaparinux byl použit v úvodní léčbě plicní embolie ve studii MATISSE-PE a prokázal srovnatelný účinek s léčbou nefrakciovaným heparinem (UHF). Dlouhodobě působící pentasacharid idraparinux v dávce 2,5 mg podávaný jednou týdně byl srovnáván se standardní léčbou ve studii Van Gogh. Podávání idraparinuxu nemocným s plicní embolií zaznamenalo rozporuplné výsledky a jeho vývoj byl ukončen. Dále byl syntetizován biotinylovaný idraparinux – idrabiotaparinux, do jehož molekuly je inkorporován biotin k rychlému ukončení jeho antikoagulačního účinku. Biotinylovaný idraparinux prokázal ve studii CASSIOPEA dobrou účinnost a bezpečnost v léčbě plicní embolie. Biotinylovaný idraparinux v podání 1krát týdně se jeví jako možná alternativa léčby warfarinem, gatrany nebo xabany.

Úvod

 Základem léčby plicní embolie je antikoagulační léčba. Registr ICOPER [1] ukázal, že při příjmu do nemocnice je plicní embolie u více než 95 % nemocných klasifikována jako submasivní (systolický TK > 90 torrů). Tyto nemocné léčíme podle současných doporučení nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a warfarinem. Podávání warfarinu je ale provázeno mnoha praktickými problémy s titrací dávky, protože ji ovlivňuje aktivita CYP 50 a enzymu vitamin K-epoxidreduktázy, jakož i interakce s dalšími podávanými léky a potravinami.

V současné době se do popředí zájmu dostává blokáda klíčového koagulačního faktoru Xa. Blokáda faktoru Xa může být buď přímá nebo nepřímá, tj. po aktivaci antitrombinu. Vývoj a klinické zkoušení přímých inhibitorů faktoru Xa zaznamenaly v posledních letech výrazný pokrok. V příštích měsících vstoupí na trh přímé inhibitory fak-
toru Xa, apixaban a rivaroxaban a inhibitor trombinu dabigatran. Dabigatran a rivaroxaban v klinických studiích u nemocných s plicní embolií prokázaly stejný klinický účinek jako warfarin, ale s nižším rizikem krvácení.

Trochu v pozadí jsou nepřímé inhibitory faktoru Xa, kam řadíme vedle heparinů i pentasacharidy. Účinek nepřímých inhibitorů faktoru Xa spočívá v aktivaci antitrombinu, přirozeného inhibitoru trombinu. K potenciaci vazby antitrombinu na faktor Xa je nutná předchozí aktivace antitrombinu pentasacharidovou sekvencí molekuly heparinu. K této aktivaci je dostačující 5sacharidový zbytek molekuly heparinu. Látky této skupiny s pětičlenným pentasacharidovým řetězcem označujeme jako pentasacharidy. Syntetickým analogem této sekvence je fondaparinux, další látkou z nové generace je idraparinux, který vyniká neobvykle dlouhým poločasem účinku. Fondaparinux je dobře dostupný po podkožní aplikaci, metabolizován je stejně jako hepariny v ledvinách. Účinek je stabilní a nevyžaduje laboratorní monitorování. Nově je uvolněn a hrazen i pro ambulantní léčbu flebotrombózy.

Fondaparinux

 Fondaparinux byl syntetizován již před třiceti lety a od roku 1986 známe mechanismus jeho účinku. Syntetický pentasacharid fondaparinux má vyšší specifickou anti-Xa aktivitu než LMWH a delší poločas účinku (17 hodin). Podává se podkožně 1krát denně v dávkách od 2 mg do 8 mg. Při rutinních koagulačních testech (aPTT, INR) prokazuje nulový nebo jen malý efekt. Můžeme jej použít v léčbě tromboembolické příhody u nemocných s anamnézou HIT (heparinem indukovanou trombocytopenií). Je vylučován ledvinami, z čehož vyplývá nutnost redukce dávky u těžší renální insuficience (GF < 0,5 ml/s). Fondaparinux nemá antidotum a jeho bezpečnost v graviditě není známa. V případě velkého krvácení je doporučováno podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII (rFVIIa). Není nutná rutinní laboratorní monitorace, v indikovaných situacích lze použít stanovení anti-Xa.

Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu byla sledována v projektu MATISSE. V této studii byl srovnáván subkutánně podávaný fondaparinux s kontinuálně intravenózně podávaným heparinem v úvodní léčbě hluboké žilní trombózy (studie MATISSE-DVT) nebo u nemocných s plicní embolií (studie MATISSE-PE). Do každé z těchto dvou větví bylo randomizováno 2213 nemocných.

Fondaparinux jak u nemocných s HŽT [2], tak s PE [3] vedl k nevýznamnému snížení recidiv tromboembolických příhod a rovněž snížil riziko krvácení (tab. 1).

Studie prokázala, že jedna injekce fondaparinuxu denně je stejně bezpečná a účinná jako nitrožilní léčba nefrakcionovaným heparinem.

Fondaparinux je registrován v ČR pro klinické použití.

Idraparinux

 Cílem dalšího vývoje pentasacharidů bylo prodloužení poločasu jejich účinku. Změnou molekuly byl syntetizován idraparinux, který je řazen do 2. generace syntetických pentasacharidů. Po subkutánním podání je idraparinux rychle absorbován a t_max je dosaženo za 2 až 4 hodiny s relativní biologickou dostupností přibližně 100 %. Idraparinux se váže na antitrombin a má k němu vysokou afinitu s poločasem účinku delším než 130 hodin, proto je možné jej podávat podkožně 1krát týdně. Po opakovaném podávání po dobu 12 týdnů se eliminační poločas prodlužuje asi na 600 hodin. Je vylučován stejně jako fondaparinux ledvinami a také nemá antidotum. Účinnost a bezpečnost idraparinuxu byla sledována v projektu Van Gogh, který byl tvořen trojicí studií: Van Gogh-DVT, Van Gogh-PE a Van Gogh-EXT.

Ve studii Van Gogh-DVT byl u 2904 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou podáván idraparinux v dávce 2,5 mg 1krát týdně (u pacientů s poruchou funkce ledvin 1,5 mg idraparinuxu 1krát týdně). Kontrolní skupina dostávala standardní terapii enoxaparinem a následně warfarin s cílovým INR 2,0–3,0. Výskyt opakované VTE (žilního tromboembolismu) po 3 měsících léčby byl 2,9 % v idraparinuxové skupině ve srovnání s 3,0 % ve standardní skupině. Po šestiměsíční léčbě bylo riziko recidivy v obou skupinách totožné. Ke krvácení došlo v prvních 3 měsících léčby ve 4,5 % případů v idraparinuxové skupině a v 7,0 % případů v kontrolní skupině (p = 0,004). Po šesti měsících podávání nebyl výskyt krvácení významně rozdílný (8,3 % vs. 8,1 %).

Ve studii Van Gogh-PE bylo použito stejné léčebné schéma u 2215 nemocných s plicní embolií. Výsledky této studie ale přinesly velké zklamání. Výskyt recidiv tromboembolických příhod byl zaznamenán významně častěji u nemoc-
ných léčených idraparinuxem (3,4 % vs. 1,6 %, OR = 2,14). Krvácení po 3 měsících léčby bylo přítomno u 5,8 % pa-
cientů ve skupině, která dostávala idraparinux, a u 8,2 % ve standardní skupině. Po šestiměsíční léčbě bylo krvácení opět častější při podávání warfarinu (7,7 % vs. 9,7 %). Existují tři možná vysvětlení tohoto nepříznivého výsledku. Konvenční léčba skupiny nemocných ve studii Van Gogh-PE vykazuje nízký počet recidiv ve srovnání s léčenou skupinou, a to i při porovnání s výskytem recidiv v ostatních klinických studiích u nemocných s plicní embolií. Výsledky rovněž mohou být ovlivněny statistickou náhodou. Navíc idraparinux byl podáván nemocným hned po randomizaci – v průměru druhý den hospitalizace – a je možné, že první injekce idraparinuxu nemá dostatečný antikoagulační efekt [4].

Další zklamání přinesla studie Van Gogh-EXT. Ve studii Van Gogh-EXT bylo sledováno 1215 pacientů, kteří absolvovali šestiměsíční léčbu idraparinuxem nebo warfarinem. Ti pak byli následně náhodně rozděleni do prodloužené léčby injekcí idraparinuxu 2,5 mg 1krát týdně nebo placebem na dobu šesti měsíců [5]. Šest z 594 (1,0 %) pacientů randomizovaných do skupiny s idraparinuxem a 23 z 621 (3,7 %) ve skupině s placebem mělo recidivu VTE (p = 0,002). Velké krvácení nastalo u 11 pacientů (1,9 %) ve skupině léčené idraparinuxem, ve skupině s placebem nebylo krvácení pozorováno (p < 0,001). Znamená to, že prodloužením léčby idraparinuxem o dal-
ších 6 měsíců po standardní antikoagulační léčbě částečně snížíme riziko recidivy tromboembolické příhody za cenu výrazně zvýšeného rizika krvácení. Velmi dlouhý eliminační poločas (až 600 hodin) může vysvětlit zvýšený výskyt krvácivých komplikací v průběhu prodloužené léčby idraparinuxem.

Výskyt recidiv tromboembolických příhod a krvácení ve studiích Van Gogh-DVT, Van Gogh-PE a Van Gogh-EXT uvádí tab. 2 a tab. 3.

Idrabiotaparinux

 Hlavní nevýhodou léčby idraparinuxem je vzhledem k dlouhému poločasu nemožnost neutralizovat jeho účinek.
Proto další vývoj vedl k syntéze idrabiotaparinuxu (biotinylovaného idraparinuxu), který má opět dlouhý poločas s možností podkožní aplikace 1krát týdně. Biotinylovaná forma idraparinuxu má připojené biotinylované rameno, na které se naváže antidotum avidin, a tím dojde k neutralizaci účinku idrabiotaparinuxu. Antidotum avidin je glykoprotein extrahovaný ze slepičího bílku a je podáván v krátkodobé infuzi. Avidin podle výsledků klinických studií komplexně neutralizuje aktivitu faktoru Xa. Vzhledem k tomu, že idrabiotaparinux je koncentrován v extravaskulárním systému, můžeme spekulovat, že se antikoagulační efekt může rychle vrátit, ale podávaná dávka avidinu je dostatečná k odstranění i recirkulačního idrabiotaparinuxu. Jedinou kontraindikací podání avidinu je alergie na vaječný bílek.

Ve studii EQUINOX byli nemocní s akutní žilní trombózou randomizováni k léčbě idrabiotaparinuxem (n = 385) nebo idraparinuxem (n = 370) na dobu šesti měsíců. Recidivy tromboembolických příhod byly podobné ve skupině léčené idrabiotaparinuxem i idraparinuxem (2,3 % vs. 3,2 %). Ke krvácení došlo méně často ve skupině s idrabiotaparinuxem (5,2 % vs. 7,3 %). Idrabiotaparinux je tedy u nemocných v léčbě HŽT stejně účinný i stejně bezpečný jako idraparinux [6].

U skupiny 52 nemocných byl sledován účinek a bezpečnost infuze 100 mg avidinu. Aktivita anti-Xa byla snížena o 77,8 % na dobu nejméně pěti dní ve srovnání s 2,4 % po podání placeba. Žádné alergické reakce po podání avidinu nebyly pozorovány.

Studie CASSIOPEA sledovala účinek léčby idrabiotaparinuxem u 3200 nemocných s plicní embolií (tab. 4). Pacienti se symptomatickou plicní embolií byli randomizováni po 5denní léčbě enoxaparinem do větve léčené idrabiotaparinuxem (3,0 mg s.c. 1krát týdně) nebo do větve léčené klasickou kombinací enoxaparinu a warfarinu s následujícími výsledky: 34 (2 %) z 1599 pacientů ve skupině léčené kombinací enoxaparinu s idrabiotaparinuxem a 43 (3 %) z 1603 pacientů léčených enoxaparinem a warfarinem mělo opakující se žilní tromboembolie (OR 0,79); 72 (5 %) z 1599 pacientů ve skupině enoxaparin/idrabiotaparinux a 106 (7 %) z 1603 pacientů ze skupiny enoxaparin/warfarin postihlo klinicky relevantní krvácení. Studie CASSIOPEA prokázala stejnou účinnost idrabiotaparinuxu a větší bezpečnost ve srovnání s léčbou LMWH s warfarinem [7].

Jak je uvedeno v úvodu článku, v příštích měsících můžeme předpokládat rych-
lé rozšíření přímých inhibitorů faktoru Xa a inhibitoru trombinu v léčbě tromboembolické nemoci. Pokud srovnáme idrabiotaparinux s přímými inhibitory faktoru Xa nebo trombinu, zaznamenáme tři hlavní rozdíly: idrabiotaparinux je podáván parenterálně, a to 1krát týdně, navíc máme k dispozici antidotum (tab. 5). Jako u přímých inhibitorů faktoru Xa inhibitoru trombinu je třeba redukovat dávku u nemocných s výraznou poruchou renálních funkcí (GF < 0,5 ml/s). Je otázkou, zda tyto odlišné vlastnosti umožní prosazení idrabiotaparinuxu v klinické praxi.