Pokroky imunoterapie v onkologii

Souhrn:
Podrazil M, Bartůňková J. Pokroky imunoterapie v onkologii. Remedia 2019; 29: 271–276.
Největším pokrokem v onkologii v posledním desetiletí bylo zavedení imunoterapie do běžné klinické praxe. Kombinace standardní terapie a moderních léčebných modalit nám již umožňuje docílit zvýšení míry léčebných odpovědí a prodloužení mediánu celkového přežití. Stále však hledáme odpovědi na řadu klíčových otázek. Potřebujeme znát spolehlivé prediktivní biomarkery účinnosti a toxicity, abychom byli schopni vybírat vhodné pacienty k léčbě pomocí onkoimunoterapie. Následující řádky podávají přehled o současných moderních imunoterapeutických přístupech, které jsou již schválené nebo se dostávají do klinické praxe.

Summary:
Podrazil M, Bartunkova J. Advances in immunotherapy in oncology. Remedia 2019; 29: 271–276.
The most impactful advance in oncology in the last decade has been the introduction of immunotherapy into routine clinical practice. The combination of standard therapies and modern therapeutic modalities has enabled us to achieve increases in response rates and median overall survival. But there are still many challenges. We need reliable predictive biomarkers of efficacy and toxicity to be able to select suitable patients for the treatment with cancer immunotherapy. In this review, we report a list of therapeutic agents which are already approved or are being introduced into clinical practice.

Key words: immune system, tumor immunotherapy, dendritic cells, checkpoints inhibitors

Princip imunoterapie

Hlavní funkcí imunitního systému je obrana proti infekcím. Imunitní systém hraje však kromě obrany proti infekcím významnou úlohu v kontrole nádorového růstu. Antiinfekční a protinádorová obrana zahrnuje velmi podobné mechanismy. Strukturní podobnost nádorových buněk buňkám normálním a celá řada mechanismů úniku nádorově změněné buňky imunitním mechanismům jsou hlavními příčinami toho, že imunitní reakce na nádorové buňky je obecně slabší než na cizorodé antigeny infekčních původců. K pokroku v oblasti onkoimunoterapie došlo především díky porozumění molekulárním interakcím nádorových buněk s imunitním systémem. Mechanismy účinku imunoterapie jsou značně odlišné oproti konvenčním, dosud užívaným metodám v onkologii. A právě tyto rozdíly jsou zodpovědné za jiný průběh a dynamiku léčebných odpovědí a přinášejí s sebou také specifické nežádoucí účinky. Opožděná terapeutická odpověď stejně jako její dlouhé trvání je např. pro terapii checkpoint inhibitory typická. Na počátku léčby se může objevit tzv. paradoxní pseudoprogrese. Všechny tyto postupně přicházející poznatky musíme reflektovat a snažit se je dynamicky implementovat při uspořádávání studií a vytváření cílových end­pointů. Imunoonkologie je v posledním desetiletí nazývána „breakthrough“ v medicíně, tematicky dominuje a mnoho imunoterapeutických přípravků již prokázalo svoji účinnost v klinickém hodnocení u celé řady nádorových onemocnění a zařadily se tak do spektra léčebných postupů v onkologii. I když imunoterapie nádorů má mnohočetné přístupy a podoby, největší převrat nastal při zavedení blokády klíčových inhibičních molekul imunitních reakcí pomocí tzv. checkpoint inhibitorů. Následující řádky přinášejí nástin imunoterapeutických přístupů již běžně aplikovaných v oblasti onkologie a dalších léčivých přípravků moderní terapie, které se nacházejí v pokročilém stadiu klinického hodnocení a které by se potenciálně mohly v dohledné době dostat do běžné klinické praxe.

Přehled imunoterapeutických přípravků

Buněčná imunoterapie

Moderní imunoterapie byla veřejně prezentována v dubnu 2010, kdy byl v USA schválen pro léčbu pacientů s minimálně symptomatickým metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) sipuleucel‑T (Provenge®), který v klinických studiích fáze III prodloužil medián přežití z 21,7 na 25,8 měsíce, tedy o 1,2 měsíce více než chemoterapie docetaxelem [1]. Tento přípravek vyráběný z autologních buněk pacienta získaných leukaferézou obsahuje aktivované monocyty, které jsou pulzované fúzním proteinem GM‑CSF (granulocytární makrofágové kolonie stimulující faktor) s prostatickou kyselou fosfatázou. Kromě aktivovaných monocytů obsahuje přípravek i další imunitní buňky periferní krve pacienta. Nemocný podstupuje leukaferézu celkem třikrát v odstupu dvou týdnů a lék je aplikován zpět pacientovi intravenózně, čerstvý, nezamražený. Komerčně však není sipuleucel‑T pro svoji náročnou logistiku příliš úspěšný.

Aktivní buněčná imunoterapie na bázi dendritických buněk (tzv. protinádorové vakcíny)

Dendritické buňky (DC) se vyznačují jedinečnou schopností indukovat primární imunitní odpověď prostřednictvím aktivace naivních nediferencovaných T lymfocytů. Rozvoj a optimalizace metod pro přípravu DC in vitro přispěly k jejich využití v léčbě nádorových onemocnění [2]. Podstata metody spočívá v ex vivo kultivaci monocytů, z nichž se stanou DC. Monocyty periferní krve pacientů vybraných pro imunoterapii se získávají v průběhu leukaferézy. Z monocytů se pak v laboratoři připraví nezralé DC. V dalším kroku jsou DC „pulzovány“ nádorovými antigeny (buď definovanými peptidy, mRNA, apoptotickými buňkami, nebo lyzáty). Po pohlcení nádorových antigenů jsou DC následně aktivovány, maturovány a poté jako protinádorová vakcína podány zpět pacientovi. Různé výzkumné skupiny nebo biotechnologické firmy se ve výrobním postupu liší a obvykle jsou tyto postupy patentově chráněny. Hodnocené protinádorové DC vakcíny vykazují minimální nežádoucí účinky nebo jsou bez nežádoucích účinků.

DCVAC/PCa, OvCa, LuCa

V Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol v Praze byl v posledních letech vyvíjen a posléze testován společností Sotio a.s. imunoterapeutický léčivý přípravek moderní terapie na bázi DC u pacientů s karcinomem prostaty, ovaria a plic (DCVAC/PCa, DCVAC/OvCa, DCVAC/LuCa) [3]. Tato forma aktivní buněčné imunoterapie pomocí DC využívá technologie širokospektré antigenní prezentace (active cellular immunotherapy‑multiple antigen platform, ACI‑MAP). Při tomto postupu jsou k vyvolání komplexní imunitní odpovědi v těle pacienta použity jeho vlastní DC aktivované širokým spektrem nádorových antigenů pocházejících z celých usmrcených buněk nádorových linií.

Přípravek DCVAC je ověřován v monoterapii u pacientů v raných stadiích onemocnění a v pokročilejších stadiích karcinomu je tato léčba aplikována ve spojení s dalšími léčebnými přístupy koordinovanými tak, aby společně brzdily postup choroby (např. kombinovaná terapie s docetaxelem u nemocných s karcinomem prostaty, s gemcitabinem a karboplatinou u nemocných s karcinomem ovaria). Pacientům je přípravek aktivní buněčné terapie podáván v různých intervalech (například 3–6 týdnů) po dobu delší než jeden rok.

Tento přístup vychází z výsledků experimentů a klinických poznatků, že jeden leukaferetický odběr stačí k výrobě dostatečného množství přípravku DCVAC pro přibližně roční aplikaci přípravku v uvedených intervalech. V letech 2010‒2014 probíhaly dvě klinické studie fáze I, které hodnotily imunoterapii přípravkem DCVAC/PCa u pacientů s mCRPC a u pacientů ve stadiu biochemického relapsu [4,5]. Příznivé výsledky z hodnocení fáze I (zaznamenaný delší než očekávaný medián přežití u pacientů s mCRPC a zvýšení hodnoty prostatického specifického antigenu, tzv. PSA doubling time, u nemocných s biochemickým relapsem) se nepotvrdily ve fázi II, kde nebyl pozorován rozdíl ve sledovaných cílových ukazatelích mezi kontrolní a léčenou skupinou jako celkem, ačkoliv v určitých podskupinách pacientů byl efekt zřetelný.

Stále probíhá mezinárodní randomizovaná klinická studie fáze III s názvem VIABLE, zahájená v roce 2014, která hodnotí účinnost a bezpečnost DCVAC/PCa v kombinaci se standardní léčbou ve srovnání s placebem u pacientů s mCRPC indikovaným k primární chemoterapii (NCT02111577).

Předběžně povzbudivé výsledky přináší randomizovaná otevřená trojramenná multicentrická studie fáze II SOV01, zahájená v listopadu 2013, jež hodnotí vliv přidání DCVAC/OvCa k první linii standardní chemoterapie (karboplatina + paklitaxel) u 99 žen s nově diagnostikovaným epiteliálním karcinomem vaječníků ve stadiu FIGO III po radikální operaci v dobrém výkonnostním stavu (NCT02107937). U všech pacientek bylo pooperační reziduum menší než 1 cm a u 85 % osob šlo o kompletní cytoredukci. Poté byly nemocné randomizovány do tří skupin. V prvním rameni (n = 34) byly pacientky léčeny deseti dávkami DCVAC/OvCa společně s chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem, ve druhém (n = 34) dostaly cykly chemoterapie následované aplikacemi DCVAC/OvCa a ve třetím kontrolním rameni (n = 31) byla podávána pouze standardní chemoterapie. Z průběžných výsledků studie vyplývá, že medián přežití bez progrese onemocnění (mPFS) byl u pacientek léčených současně chemo‑ a imunoterapií srovnatelný s kontrolní skupinou (18,3 měsíce vs. 18,6 měsíce). Pokud však byla imunoterapie pomocí DCVAC/OvCa podána formou tzv. sekvenční zajišťovací léčby až po cyklech chemoterapie, došlo k prodloužení mPFS na 24,3 měsíce (HR [poměr rizik] oproti kontrolní skupině 0,43). Tento fakt byl podpořen stejným trendem v celkovém přežití (OS), i když mediánu OS nebylo zatím dosaženo v žádném rameni [6]. V roce 2017 bylo proto rozhodnuto o rozšíření náboru o dalších 30 pacientek. V březnu 2018 Evropská léková agentura (EMA) na základě těchto příznivých výsledků udělila přípravku DCVAC/OvCa status léku na vzácná onemocnění (orphan drug) a Sotio se tak stala historicky první společností v ČR, která takovéto doporučení získala.

Následně byly výsledky této studie prezentovány na onkologickém kongresu ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2018 v Chicagu. Ve druhé klinické studii SOV02 fáze II u pacientek s pokročilejším stadiem nádorového onemocnění vaječníků dostávaly nemocné přípravek DCVAC/OvCa v kombinaci s chemoterapií (NCT02107950). Finální analýza dat v této studii ukázala prospěch z podávání DCVAC s výrazným snížením rizika úmrtí o 62 % ve srovnání s pacientkami, které přípravek nedostávaly. Díky kombinaci imunoterapie s chemoterapií se dvou let od zahájení léčby dožilo 73 % pacientek oproti 41 % nemocných, jež dostávaly pouze chemoterapii, a čas do progrese onemocnění (PFS) se prodloužil o 1,8 měsíce [7]. Výsledky této studie byly prezentovány v březnu 2019 na 50. výroční onkogynekologické konferenci SGO (Society of Gynecologic Oncology).

Na základě výsledků vycházejících ze studií fáze II je aktuálně připravována klíčová mezinárodní studie fáze III. Podávání přípravku DCVAC/OvCa nebylo ve sledováních doprovázeno významnou toxicitou. Nebyly zaznamenány nežádoucí účinky stupně tři či více, které by byly ve vztahu pouze k podání DCVAC. Imunoterapie pomocí DCVAC/OvCa nezhoršila ani nežádoucí účinky podávané chemoterapie. Právě tento příznivý bezpečnostní profil otevírá cestu k možnému podání v rámci kombinovaných imunoterapeutických režimů (v tomto případě např. s PARP inhibitory), jak bývá trendem posledních několika málo let.

V rámci další klinické studie SLU01 fáze II je hodnocen DCVAC/LuCa v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NCT02470468). U nemocných, jimž byl podáván DCVAC, se ve srovnání s pacienty léčenými pouze standardní chemoterapií snížilo riziko úmrtí o 44 % [8]. Výsledky přicházející z různých terapeutických sekvencí nám snad pomohou správně načasovat podávání imunoterapie pomocí DC u testovaných onkologických diagnóz.

Imunoterapie zaměřená na blokádu inhibičních molekul (tzv. checkpoint inhibitory)

Při studiu základních mechanismů imunitní reakce se staly terčem pozornosti molekuly, které se objevují na cytotoxických T lymfocytech po aktivaci a které slouží k regulaci imunitní reakce, aby se předešlo autoimunitnímu poškození. Jde zejména o blokaci inhibičních molekul označovaných jako CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) monoklonálními protilátkami ipilimumabem (Yervoy®), tremelimumabem, blokaci PD-1 (membránový protein programované buněčné smrti, programmed cell death 1) protilátkami nivolumabem (Opdivo®), pembrolizumabem (Keytruda®), pidilizumabem, a protilátkami blokujícími receptor PD-L1 (programmed cell death ligand 1) atezolizumabem (Tecentriq®), avelumabem (Bavencio®), durvalumabem (Imfinzi®). Léčba pomocí checkpoint inhibitorů představuje v posledních několika letech zásadní renesanci v oblasti protinádorové imunoterapie a znamená rozvoj nové éry v oblasti klinické onkologie. Check­point inhibitory již prokázaly svoji účinnost v klinickém hodnocení a došlo k jejich schválení v léčbě nádorových onemocnění ‒ u pacientů s pokročilým maligním melanomem, s nemalobuněčným karcinomem plic, s renálním a uroteliálním karcinomem, se skvamózním karcinomem hlavy a krku, s kožním karcinomem z Merkelových buněk a s Hodgkinovým lymfomem. Inhibitory kontrolních bodů se tak zařadily do spektra možných léčebných protokolů v onkologii. Progresivním krokem bylo rovněž schválení indikace léčby checkpoint inhibitory u karcinomů s mikrosatelitní instabilitou [9] americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) napříč diagnózami. Jsou zároveň intenzivně studovány u celé řady dalších onkologických diagnóz.

Anti‑CTLA‑4

Ipilimumab (Yervoy^Ò) je plně humánní monoklonální protilátka IgG1, která se selektivně váže na antigen CTLA‑4 nacházející se na povrchu T lymfocytů. Protein CTLA‑4 je klíčovým negativním regulátorem adaptivní imunitní odpovědi a funguje jako určitá brzda imunitní reakce. Jeho zablokování vede k tzv. odbrzdění imunitní protinádorové odpovědi, k delší a silnější aktivaci T lymfocytů a v ideálním případě k napadení a destrukci nádorové tkáně cytotoxickými T lymfocyty. Ipilimumab, schválený FDA v srpnu 2011 v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií (dakarbazin), dokázal jako první lék v historii signifikantně prodloužit OS ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III, a to jak u předléčených, tak u nepředléčených pacientů s pokročilým melanomem a zcela zásadním způsobem tak změnil standardní léčbu tohoto onemocnění [10].

Tato monoklonální protilátka nám kromě zcela nových typů možných léčebných odpovědí přinesla i důkaz, že k dlouhodobému přežívání pacientů léčených imunoterapií není vždy nezbytně nutné dosáhnout kompletní remise onemocnění. Ipilimumab vyvolává sice pouze omezený počet léčebných odpovědí, mezi 15–25 %, ale u odpovídajících pacientů s šancí na dlouhodobé přežití. Dlouhodobá data dokonce ukazují, že při léčbě ipilimumabem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny nemocných s metastazujícím melanomem. Od tohoto bodu na křivkách přežití riziko úmrtí prudce klesá, po sedmi letech je téměř nulové, a některé práce hovoří dokonce o vyléčení.

V současné době je schválen v léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých a dospívajících starších 12 let a ve stejné indikaci i v kombinaci s nivolumabem, kde však zlepšení PFS a OS ve srovnání s monoterapií nivolumabem bylo potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní nádorové exprese PD‑L1. Jednalo se o první schválenou kombinaci inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce v zemích Evropské unie v květnu 2016 a následně v lednu 2019 EMA rozšířila tuto kombinaci v indikaci pokročilého renálního karcinomu v první linii u dospělých pacientů se středním nebo vysokým rizikem. V ČR má léčba tímto přípravkem úhradu zdravotní pojišťovnou pouze v případě diagnózy pokročilého maligního melanomu za splnění příslušných podmínek a z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazeno podání maximálně čtyř samostatných dávek ipilimumabu v dávce 3 mg/kg.

Nevýhodou při podání ipilimumabu jsou jeho závažné nežádoucí účinky vyplývající z mechanismu účinku této látky – prodloužení aktivity cytotoxických lymfocytů, nejen protinádorových, ale i jiných specificit včetně lymfocytů reagujících s autoantigeny. Právě stimulace efektorových T lymfocytů může vyvolávat imunitně mediované nežádoucí účinky, které se označují jako irAEs (immune‑related Adverse Events). Nežádoucí účinky se mohou projevit jako autoimunitní poškození ‒ typicky v případě použití anti‑CTLA‑4 protilátek je častější postižení kůže (charakteru kožního exantému s pruritem či vitiligo), kolitidy, a dále možné poruchy hormonální osy (tyreoiditida, hypofyzitida) či hepatotoxicita. Frekvence a intenzita nežádoucích účinků potom souvisí s dávkou ipilimumabu. Pro zvládnutí nežádoucích účinků byl vytvořen algoritmus jejich diagnostiky a léčby [11]. Ten zahrnuje především včasnou aplikaci vysokých dávek kortikosteroidů následovaných u endokrinopatií obvykle celoživotní příslušnou hormonální substitucí.

Tremelimumab je humanizovaná IgG2 monoklonální protilátka cílená proti CTLA‑4. V současné době probíhá několik klinických studií fáze III s tímto přípravkem. Například studie s názvem NEPTUNE (NCT02542293) a ­MYSTIC (NCT02453282) hodnotí efekt durvalumabu v kombinaci s tremelimumabem v první linii léčby u pacientů s neresekabilním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Anti‑PD‑1/PD‑L1 terapie

Nivolumab (Opdivo^Ò) je plně humánní IgG4 monoklonální protilátka inhibující PD‑1, což je jeden z kontrolních bodů protinádorové imunitní reakce, který nádorovým buňkám umožňuje vyhnout se detekci T lymfocyty a jeho inhibice tak obnovuje účinnou protinádorovou odpověď. Nivolumab velmi brzy navázal na úspěchy dříve zmiňovaného ipilimumabu a v rámci imunoterapie se o něm hovořilo jako o léku roku 2013. V dřívějších studiích prokázala monoterapie nivolumabem u předléčených pacientů s pokročilým melanomem významnou klinickou aktivitu se zvládnutelnými nežádoucími účinky a s velmi slibným OS – kolem 63 % pacientů přežívalo jeden rok. Ve dvou letech to bylo 48 % a začala se tvořit pro tuto léčbu typická fáze plateau – po třech letech žilo ještě 41 % nemocných. Křivka přežití zůstává od určitého okamžiku rovnoběžná s horizontální osou, což pro řadu nemocných znamená dlouhodobou léčebnou odpověď [12].

V dalších letech byl nivolumab postupně schvalován příslušnými regulatorními autoritami po světě u celé řady onkologických diagnóz a v rámci EU má v současné době schválení jako monoterapie u pacientů s maligním melanomem, v dalších liniích léčby u lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného skvamózního karcinomu plic, u pokročilého renálního a uroteliálního karcinomu, recidivujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu a u progredujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých pacientů. V kombinaci s ipilimumabem poté u pokročilého melanomu a metastatického renálního karcinomu. V ČR je nivolumab hrazen pouze v případě monoterapie u melanomu, karcinomu plic a ledvin, a to do potvrzení progrese onemocnění. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby nivolumabem se řadí únava, pruritus, kožní exantémy, vitiligo, a dále průjmy, nechutenství a nauzea. Při léčbě anti‑PD‑1/PD‑L1 jsou častější endokrinopatie, kdy tyreopatie jsou vůbec nejčastějším nežádoucím účinkem anti‑PD‑1 protilátek. K dalším významným autoimunitně podmíněným nežádoucím účinkům, kterým je třeba věnovat zvláštní pozornost, patří kolitidy, hepatitidy, hypofyzitidy či pneumonitidy. Základem managementu těchto nežádoucích účinků je důsledné poučení pacientů o symptomech, které jsou typické pro postižení jednotlivých orgánů. Většinu těchto nežádoucích účinků lze pozorovat převážně v prvních měsících léčby a prodlužováním terapie nedochází k navýšení toxicity. Ta je naopak zvyšována zejména v rámci kombinované terapie s ipilimumabem. Při dodržování vypracovaných léčebných schémat pro jednotlivé typy toxicity jsou nežádoucí účinky dobře zvládnutelné a v některých případech reverzibilní.

Pembrolizumab (Keytruda^Ò) je humanizovaná monoklonální protilátka, která je též namířena proti inhibiční molekule PD‑1 na T lymfocytech. Pro klinické využití této molekuly měly zásadní význam výsledky klinických studií publikované v roce 2014, kdy pembrolizumab obdržel od FDA status schválení v tzv. režimu accelerated approval v indikaci neresekovatelného pokročilého maligního melanomu u pacientů, u nichž selhala terapie první linie. U této diagnózy se v dalších letech ukázalo, že účinnost pembrolizumabu a nivolumabu je obdobná, obě látky vyvolávají vyšší četnost léčebných odpovědí, delší PFS i OS než chemoterapie a také než ipilimumab. Cestou ke zvýšení efektu pembrolizumabu je kombinace s ipilimumabem, podobně jako je toto doloženo u protilátky nivolumab v kombinační léčbě. V současné době je tato protilátka v zemích EU schválena k léčbě melanomu (pokročilého nebo v adjuvanci u stadia III po kompletní resekci uzlinového postižení), metastazujícího NSCLC, lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu a relabujícího nebo refrakterního klasického Hodgkinova lymfomu a progredujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých pacientů. V ČR má stanovenu úhradu pouze v monoterapii v první linii léčby pokročilého melanomu do progrese onemocnění.

Atezolizumab (Tecentriq^Ò) je plně humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti proteinu PD‑L1. Touto vazbou zamezuje interakci s antigenem CD80 a podporuje tak aktivitu cytotoxických T lymfocytů. V současnosti je schválen k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u pacientů, kteří již byli léčeni chemoterapií s cisplatinou po selhání terapie, nebo u nemocných, kteří jsou nezpůsobilí k léčbě cisplatinou a jejichž nádory mají expresi PD‑L1 ≥ 5 %. Rozhodnutí vychází z výsledků klinické studie fáze III (IMvigor211), která sice neprokázala statisticky významně delší OS, ale medián léčebné odpovědi u nemocných léčených atezolizumabem činil 15,9 měsíce oproti 8,3 měsíce u pacientů s chemoterapií [13]. Dále může být indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC po selhání předchozí terapie bez ohledu na stav exprese PD‑L1. Pa­cien­ti s nádory nesoucími aktivující mutace EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) nebo s nádory nesoucími mutace ALK (anaplastická lymfomová kináza) mohou být též léčeni atezolizumabem, a to i po předchozí terapii cílenou biologickou léčbou. Zde schválení vychází z výsledků rozsáhlé randomizované studie fáze III, která prokázala, že atezolizumab prodloužil medián přežití o 4,2 měsíce oproti pacientům léčeným pouze docetaxelem [14]. V ČR zatím nebyla stanovena úhrada této protilátky.

Avelumab (Bavencio^Ò) je humánní monoklonální protilátka proti PD‑L1. Tomuto léčivému přípravku byl v listopadu 2015 výborem EMA udělen status orphan drug a v březnu 2017 byl FDA schválen k léčbě vzácného kožního metastazujícího karcinomu z Merkelových buněk a následně v květnu 2017 byla jeho indikace rozšířena o léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, u nichž onemocnění progredovalo do 12 měsíců od neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby s chemoterapií obsahující platinu [15].

Durvalumab (Imfinzi^Ò) je dalším inhibitorem PD‑L1, který byl FDA v květnu 2017 schválen ve zrychleném řízení pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem močového měchýře, jejichž nádor progredoval do 12 měsíců po podání chemoterapie na bázi platiny nebo po operaci, a následně v únoru 2018 byla jeho indikace rozšířena v monoterapii i pro léčbu pacientů s neoperovatelným NSCLC exprimujícím PD‑L1 ≥ 1 %, jejichž onemocnění neprogredovalo po souběžné chemoterapii a radioterapii na bázi platiny (EMA schválen v této indikaci v říjnu 2018). V ČR nemá zatím stanovenu cenu v rámci úhradového mechanismu.

Kombinované imunoterapeutické přístupy

Zavedení imunoterapeutických léčebných protokolů do běžné praxe v posledních letech změnilo náš pohled na strategii léčby zejména v oblasti metastatického nádorového onemocnění, kde dosud zavedená terapie měla převážně paliativní charakter. Imunoterapeutické přípravky nám nyní přinášejí naději dlouhodobých a často i trvalých léčebných odpovědí. Pří­znivě se jeví výsledky výše zmíněné kombinace ipilimumabu a nivolumabu u metastatického maligního melanomu a dále u metastatického karcinomu ledviny. Zvýšení podílu léčebných odpovědí a prodloužení OS je zde dosaženo za cenu závažné toxicity, která je však relativně dobře zvládnutelná podpůrnou terapií. Ale teprve další klinické studie využívající kombinované režimy v imunoterapii nám ukáží, do jaké míry se jim podaří naplnit vysoká očekávání.

Adoptivní buněčná terapie pomocí T lymfocytů

Další oblastí imunoterapie, která nabývá na významu zejména v oblasti lymfoproliferativních onemocnění, je adoptivní buněčná terapie pomocí T lymfocytů s chimérickým antigenním receptorem. Chimérický antigenní receptor (CAR) je rekombinantní T buněčný receptor připravený fúzí části T buněčného receptoru a monoklonální protilátky cílené proti zvolenému povrchovému nádorovému antigenu (např. v případě lymfomů, chronické lymfocytární leukemie a akutní lym­fo­blas­tic­ké leukemie se jedná o antigen CD19). Zabudování CAR (obvykle pomocí lentivirových vektorů) do T lymfocytu vede k vytvoření tzv. CAR‑T lymfocytů. Celý vytvořený konstrukt poté kombinuje přednosti cílené monoklonální protilátky a zároveň si nese schopnost aktivovat T lymfocyty svými aktivačními kostimulačními doménami. Velmi důležitý je přitom fakt, že chimérický antigenní receptor ke své aktivaci nevyžaduje vazbu nádorového antigenu na molekuly hlavního histokompatibilního komplexu. Jde o vysoce individualizovaný a logisticky náročný postup, kdy jsou T lymfocyty nejprve izolovány, laboratorně modifikovány, pomnoženy a následně vráceny zpět pacientovi. Terapie pomocí CAR‑T lymfocytů představuje moderní verzi adoptivního buněčného přenosu (adoptive cellular transfer, ACT) [16].

Americký FDA schválil v srpnu 2017 tuto formu genové terapie pomocí CAR‑T lymfocytů pod názvem Kymriah^Ò (tisagenlecleucel) u mladých pacientů s relabující/refrakterní B lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií s následným rozšířením indikace na dospělé pacienty s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem po dvou nebo více liniích systémové terapie [17,18]. Cena za cyklus této tzv. first in class terapie se pohybuje okolo osmi milionů korun. V říjnu 2017 byla následně FDA zejména na základě výsledků studie ZUMA‑1 schválena další forma genové terapie pod názvem Yescarta^Ò (axicabtagenum ciloleucelum) [19]. Přípravek Yescarta^Ò je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem a s primárním mediastinálním velkobuněčným B lymfomem po podání dvou či více linií systémové terapie. Shodně ve stejný den 27. srpna 2018 obdržely oba výše uvedené přípravky moderní terapie i evropskou registraci.

Účinnost léčby pomocí CAR‑T lymfocytů je též ověřována u solidních nádorů, kde však zatím nedosahuje povzbudivých výsledků. Problémem může být již výběr samotných cílových antigenů, které se častěji exprimují i na zdravých buňkách, ale i možná heterogenní exprese nádorových antigenů mezi jednotlivými nádory a mezi primárním ložiskem a metastázami. Zásadní roli hraje též imunosupresivní vliv nádorového mikroprostředí. Jednu z dalších forem ACT představuje terapie pomocí lymfocytů infiltrujících nádory (TIL), kdy zdrojem jsou v tomto případě TIL izolované přímo z nádorové tkáně, jež jsou před reinfuzí pacientovi dále in vitro manipulovány a pomnoženy.

Při terapii pomocí CAR-T lymfocytů je nutno pomýšlet rovněž na její specifické nežádoucí účinky, které mohou být v rozsahu mírných až život ohrožujících. Těmi nejzávažnějšími jsou zejména tzv. syndrom z uvolnění velkého množství cytokinů (cytokine release syndrome, CRS), syndrom nádorového rozpadu, neurotoxicita a tzv. on-target/off-tumor efekt, který vzniká, když jsou cílené antigeny asociované s nádorem (tumor-associated antigens, TAA) přítomné i na zdravých buňkách a nežádoucí účinky se tak projevují mimo samotnou nádorovou tkáň. Míra toxicity ve studiích nekorelovala s předléčeností u pacientů. Syndrom z uvolnění cytokinů představuje systémovou zánětlivou odpověď způsobenou aktivací velkého množství imunokompetentních buněk s následným uvolněním cytokinů při aktivitě a proliferaci CAR‑T lymfocytů. Nejtěžší formy CRS mohou napodobovat syndrom aktivovaných makrofágů (MAS) s doprovodnými projevy hepatosplenomegalie a jaterní dysfunkce. Ve studiích je výskyt CRS popisován v širokém rozmezí u 20‒100 % pacientů.

Aplikace CAR‑T lymfocytů proto vyžaduje pečlivý monitoring pacientů na specializovaném pracovišti se znalostí této problematiky a s včasným zahájením odpovídající, zejména imunosupresivní terapie. Tyto nežádoucí účinky lze účinně potlačovat kromě kortikosteroidů např. konkomitantně podávanou protizánětlivou protilátkou proti IL‑6 receptoru ‒ např. tocilizumabem (Actemra^Ò), který je velmi účinný v potlačování symptomů, ale jeho použití zároveň nesnižuje účinek podávaných CAR‑T lymfocytů. Neurologická toxicita vyskytující se ve 30‒40 % případů, někdy i s fatálními důsledky, se projevuje encefalopatií a zahrnuje symptomy afázie, záchvatů, zmatenosti a možné změny mentálních funkcí. Mechanismus vzniku neurologické toxicity není zcela objasněn, uvažuje se o možném průniku CAR‑T lymfocytů či cytokinů do CNS s následnou aktivací endotelu a porušením hematoencefalické bariéry.

Terapie CAR modifikovanými lymfocyty v oblasti hematoonkologie je slibnou metodou léčby v případě relabujících či chemorefrakterních onemocnění, kde je u již schválených indikací schopna navodit dlouhodobou kontrolu nemoci, ačkoliv relapsy se bohužel také po určité době vyskytují. Tato forma adoptivní terapie se stále nachází v raných fázích svého vývoje, zkoumají se různé modifikace struktury CAR a finálního produktu v rámci principů moderní syntetické biologie a jistě můžeme očekávat v budoucnu další možnosti pro její zlepšování.

Onkolytické viry

Terapie pomocí onkolytických virů je založena na hypotéze, že geneticky upravené viry (např. herpes simplex, poxviry, parvoviry, coxsackie nebo adenoviry) selektivně destruují pouze nádorové buňky v lézi, do které byly instalovány. Tímto mechanismem dochází k uvolnění nádorových antigenů, vyvolání imunogenní buněčné smrti s následnou lokální i systémovou imunitní odpovědí vedoucí k destrukci dalších nádorových lézí. Vakcína T‑VEC Imlygic^Ò (talimogene laherparepvec), která byla schválena FDA v roce 2015, využívá geneticky upravený herpes simplex virus (HSV) s oslabenou virulencí a se schopností lokální produkce GM‑CSF a replikační schopností pouze ve virem napadených nádorových buňkách. V registrační studii fáze III s názvem OPTiM potvrdil T‑VEC aplikovaný intralezionálně svoji účinnost v léčbě neresekovatelného metastazujícího melanomu s injikovatelnými kožními, podkožními či uzlinovými metastázami, kde ve srovnání s monoterapií GM‑CSF významně zvýšil počet trvajících odpovědí a zároveň prodloužil průměrnou dobu OS o 4,4 měsíce [20]. Léčebné odpovědi byly pozorovány i u neošetřovaných lézí, což potvrzuje též systémové působení této onkolytické vakcíny. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily flu‑like příznaky a bolest v místě aplikace.

V recentním období byly publikovány výsledky studie probíhající ve třech centrech hodnotící T‑VEC u 121 pacientů s pokročilým melanomem v letech 2015‒2018, které prokázaly ještě vyšší podíl léčebné odpovědi než v registrační studii, kdy u 39 % nemocných bylo dosaženo kompletní lokální odpovědi a u 18 % osob částečné léčebné odpovědi s mediánem sledování 9 měsíců (rozsah 3‒28 měsíců) [21]. V současnosti probíhají studie zkoušející účinnost T‑VEC vakcíny v kombinaci s checkpoint inhibitory s cílem prokázat zvýšení počtu léčebných odpovědí bez významného navýšení toxicity (např. studie MASTERKEY‑265 s pembrolizumabem, NCT02263508). Přípravek CVA21 (CAVATAK^Ò), který využívá Coxsackie viry, se již dostal do klinického hodnocení v kombinaci s pembrolizumabem a ipilimumabem u melanomu klinického stadia III a IV (NCT02307149, NCT02565992) a v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů v pokročilých stadiích NSCLC, karcinomu prostaty a močového měchýře (NCT02043665).

Jednoramenné klinické hodnocení fáze I/II s využitím imunostimulačního účinku onkolytického adenoviru ONCOS‑102 v kombinaci s přípravkem DCVAC/PCa bylo zahájeno v polovině roku 2018 v ČR u pacientů s pokročilým mCRPC po selhání chemoterapie (NCT03514836).

Určitou limitací při terapii pomocí onkolytických virů je její převážně intralezionální aplikace, a tedy nutná přítomnost vhodně přístupných nádorových či metastatických ložisek.

Závěr

Onkoimunoterapie se v posledních letech stala bouřlivě se rozvíjející oblastí onkologie. Cílená imunoterapie s využitím inhibitorů signálních bodů imunitního systému je již klinickou realitou u celé řady onkologických diagnóz. Vyhodnocení optimálních kombinačních režimů a jejich načasování je předmětem probíhajících klinických hodnocení. Zároveň se její aplikace posouvá do časnějších stadií nádorových onemocnění. Imunoterapie s sebou přináší specifika léčebných odpovědí a také nové typy nežádoucích účinků. Největším problémem však nadále zůstává nalezení vhodných prediktivních biomarkerů, jejichž identifikace a začlenění do klinické praxe by nám zásadně pomohly v managementu a další individualizaci podávané léčby. Ve hře je také cena terapie, která dosahuje astronomických výšin a velmi významně ztěžuje širší využití daných přípravků.

Tato práce byla podpořena grantem AZV 16-28135A MZ ČR.