Poruchy tyreoidální osy u dětí a dospívajících

Souhrn:
Al Taji E. Poruchy tyreoidální osy u dětí a dospívajících. Remedia 2019; 29: 262–270.
Poruchy tyreoidální osy a zejména poruchy funkce štítné žlázy jako takové jsou u dětí a dospívajících nejčastějšími endokrinopatiemi. Článek shrnuje současné poznatky o jejich etiopatogenezi, klinickém obrazu, diagnostice a léčbě. První část je zaměřena zejména na vrozenou hypotyreózu, méně častou vrozenou hypertyreózu a na některé další klinicky významné vrozené poruchy tyreoidální osy. Další část, věnovaná získaným tyreopatiím, se zabývá především autoimunitními tyreopatiemi a přináší aktuální pohled na léčebné postupy jak u chronické lymfocytární tyreoiditidy, tak u Gravesovy–Basedowovy tyreotoxikózy. Závěrem je shrnuta základní laboratorní diferenciální diagnostika tyreoidálních nálezů a krátce připomenuta také problematika jodového deficitu.

Summary:
Al Taji E. Disorders of thyroid axis in children and adolescents. Remedia 2019; 29: 262–270.
Disorders of thyroid axis and namely disorders of thyroid gland itself belong to the most frequent endocrinopathies in children and adolescents. The article summarizes current knowledge of their pathogenesis, clinical manifestation, diagnostics and treatment. The first part is focussed on congenital hypothyroidism and more rare, nevertheless serious congenital hyperthyroids. The part of the article discussing acquired thyreopaties is focused mostly on autoimmune thyroid diseases, including the latest global knowledge of therapy of chronic lymphocytic thyroiditis as well as Graves–Basedow thyreotoxicosis. Finally, basic differential diagnostics of thyroidological laboratory findings is shown and iodine deficiency briefly mentioned.

Key words: congenital hypothyroidism, chronic lymphocytic thyroiditis,substitution therapy, Graves–Basedow thyreotoxicosis, antithyroid drug therapy, iodine deficiency, goiter.

Klasifikace poruch tyreoidální osy

Hormony štítné žlázy jsou již od prenatálního období a pak po celý život jedince zcela nezbytné pro morfogenezi, diferenciaci, růst, metabolismus a funkci všech tkání celého lidského organismu. Naprosto klíčová je adekvátní tvorba hormonů štítné žlázy a následná schopnost cílových buněk je správně využít pro optimální vývoj a růst během prenatálního a dětského období.

K poruchám tyreoidální osy řadíme tyreopatie, tj. onemocnění štítné žlázy jako takové, a dále poruchy periferního metabolismu a využití tyreoidálních hormonů a také poruchy centrální regulace štítné žlázy. Poruchy tyreoidální osy vznikající na vrozeném podkladě jsou často diagnostikovány hned v novorozeneckém období – primární vrozená hypotyreóza, díky celoplošnému novorozeneckému screeningu v ještě presymptomatickém stadiu, a novorozenecká hypertyreóza na základě klinických příznaků a/nebo anamnézy. Některé vrozené poruchy se klinicky manifestují a následně diagnostikují až později – centrální hypotyreóza, poruchy transportu, metabolismu a periferního využití tyreoidálních hormonů, příp. mírnější formy subklinické hypotyreózy vznikající na vrozeném podkladě. Příčiny vrozených poruch tyreoidální osy mohou být v některých případech exogenní, např. vliv maternální tyreopatie, jodového zásobení matky a plodu, s často tranzientním průběhem. Obvykle se ale jedná o primární morfologické a/nebo funkční postižení tyreoidální osy, mnohdy na známém monogenním podkladě. Pak lze očekávat, že porucha bude permanentní – celoživotní.

Nejčastějšími získanými poruchami tyreoidální osy jsou autoimunitní onemocnění štítné žlázy. Přestože jsou tyto nemoci klasifikovány jako získané tyreopatie, na jejich etiologii se spolu s exogenními a endogenními faktory významně podílejí genetické predispozice. Na opačných pólech tyreoidálních autoimunit stojí chronická lymfocytární tyreoiditida, způsobující převážně hypofunkci štítné žlázy, a Gravesova–Basedowova choroba jako nejčastější příčina hypertyreózy, resp. tyreotoxikózy.

Vrozené poruchy tyreoidální osy

Vrozená hypotyreóza

Vrozená hypotyreóza je nejčastější vrozené endokrinní onemocnění s celosvětovým výskytem 1 : 2 000–3 500 novorozenců [1], v České republice 1 : 2 766 [2]. Nejčastější příčinou kongenitální hypotyreózy je porucha prenatálního vývoje štítné žlázy, jejímž důsledkem je tyreoidální dysgeneze – hypoplazie, ektopie nebo atyreóza. Příčiny dysgeneze štítné žlázy nejsou plně objasněny. V menším procentu případů se podařilo prokázat defekty některých transkripčních faktorů a receptoru pro TSH (tyreostimulační hormon, tyreotropin) [3]. Druhou nejčastější příčinou je dyshormonogeneze, tj. porucha biosyntézy tyreoidálních hormonů. Tyreoidální dyshormonogeneze je převážně monogenně podmíněné onemocnění s autozomálně recesivní dědičností způsobené mutacemi v genech pro jodidové přenašeče, enzymatické systémy nezbytné pro organifikaci a recirkulaci jodu (nejčastěji tyreoidální peroxidázu) nebo genu pro tyreoglobulin [4]. Pro dyshormonogenezi je typická neonatální struma (obr. 1A, B). Dys­geneze a dyshormonogeneze obvykle vedou k permanentní hypotyreóze vyžadující celoživotní léčbu. Tranzientní vrozená hypotyreóza může být vyvolána těžším jodovým deficitem matky, perinatálním nadbytkem jodu nebo transplacentárně přenesenými protilátkami inhibujícími receptor pro TSH od matky s atrofickou formou chronické lymfocytární tyreoiditidy.

Novorozenecký screening a diagnostika

Léčba vrozené hypotyreózy tyreoidálním extraktem byla dostupná již od konce 19. století. Zásadním negativním faktorem pro prognózu dětí s vrozenou hypotyreózou však zůstávalo pozdní stanovení diagnózy. In utero je hypofunkce fetální štítné žlázy kompenzována transplacentárním přenosem tyroxinu od matky, u novorozence je proto klinický obraz nenápadný, obvykle bývá přítomna jen protrahovaná novorozenecká žloutenka, příp. otevřená malá fontanela [5]. Nápadnější příznaky u neléčené vrozené hypotyreózy nastupují v prvních měsících života (nezájem při krmení, neprospívání, snížený svalový tonus, obstipace, pupeční kýla, makroglosie, anémie, poruchy termoregulace), plně vyjádřený klinický obraz bývá ve věku 3–6 měsíců. Před zavedením screeningu byla diagnóza u některých dětí stanovena až v batolecím nebo předškolním věku, kdy byl již vývoj mozku nevratně poškozen. Důsledkem byla těžká mentální retardace s řadou neurologických a somatických symptomů a s poruchou sluchu – historicky tzv. sporadický kretenismus (obr. 2) [6].

V 70. letech 20. století studie potvrdily, že na základě klinických symptomů lze v prvním měsíci života diagnózu stanovit jen u 10 % dětí a v prvních třech měsících života jen u jedné třetiny dětí. Současně ukázaly, že při zahájení substituční léčby do věku tří měsíců dosáhne až 80 % dětí IQ vyššího než 85, ale této hodnoty nebylo dosaženo při zahájení léčby po šestém měsíci života [7]. Tyto poznatky spolu s možností rutinního stanovení koncentrace TSH, stanovení hodnoty T4 (tyroxinu) ze suché krevní kapky a moderní léčby syntetickým levotyroxinem celosvětově vedly k postupnému zavedení novorozeneckého screeningu vrozené hypotyreózy.

V České republice zahájila pilotní studie profesorka Olga Hníková hned v polovině 70. let, celoplošný novorozenecký screening vrozené hypotyreózy se jí podařilo značným úsilím prosadit v roce 1985 [8]. Nejprve se prováděl stanovením koncentrace T4, od roku 1996 jsou v suché krevní kapce z vpichu do patičky hodnoceny koncentrace TSH. Překročení hranice cut off, tj. hodnoty TSH vyšší než 15 mIU/l ve 48.–72. hodině života, vyžaduje okamžité vyšetření koncentrací TSH a fT4 (volný tyroxin) z venózního vzorku krve.

Od roku 2002 funguje rescreening novorozenců ohrožených falešně negativními výsledky primárního screeningu (např. novorozenci s velmi nízkou porodní hmotností vyžadující intenzivní péči) mezi 8.–14. dnem po narození [9]. I když je v našich podmínkách naprostá většina dětí s vrozenou hypotyreózou diagnostikována v rámci novorozeneckého screeningu, na klinický obraz hypotyreózy je třeba nezapomínat. Novorozeneckým screeningem založeným na hodnocení sérové koncentrace TSH není diagnostikovatelná centrální vrozená hypotyreóza, možné jsou také případy úniku ze screeningu (děti migrantů, porod doma).

Po záchytu ve screeningu a potvrzení diagnózy na základě koncentrace žilního fT4 a TSH následují další kroky s cílem určit příčinu vrozené hypotyreózy, stanovit její závažnost (indikátorem stupně hypotyreózy in utero je zejména opoždění kostního zrání), časně diagnostikovat případné sdružené vrozené vývojové vady a odlišit permanentní a tranzientní formu (např. u přenesených maternálních autoprotilátek). Podrobnější laboratorní vyšetření zahrnuje kromě stanovení hodnot fT4 a TSH také zjištění koncentrace fT3 (volný tri­jod­ty­ro­nin), TG (tyreoglobulin), antityreoidálních protilátek (aTSHR – proti receptoru pro TSH, aTPO – proti tyreoidální peroxidáze, ahTG – proti tyreoglobulinu) a jodurie. Ultrazvukové vyšetření štítné žlázy spolehlivě rozliší, zda je in situ přítomná štítná žláza normální velikosti, struma, nebo zda je štítná žláza hypoplastická. Pokud se ultrazvukem nepodaří štítnou žlázu in situ zobrazit, může se jednat o atyreózu, častěji je ale příčinou ektopie štítné žlázy, nejlépe diagnostikovatelná scintigrafickým vyšetřením.

Děti s vrozenou hypotyreózou mají ve srovnání s ostatní populací 2–5krát vyšší riziko sdružených vrozených vývojových vad [10]. Častější jsou srdeční vady, vady uropoetického systému, rozštěpy rtu a patra. Je proto vhodné doplnit ultrazvukové vyšetření uropoetického traktu, srdce a případně centrálního nervového systému (CNS). Žádoucí je také co nejčasnější identifikace vrozené hypotyreózy jako součásti syndromů, např. u pseudohypoparatyreózy, Downova syndromu nebo syndromické vrozené hypotyreózy při defektu transkripčních faktorů. Nejčastějším asociovaným postižením je senzorineurální porucha sluchu. Vzniká v důsledku prenatální a perinatální hypotyreózy nebo i jiných mechanismů (např. defekt pendrinu – iontového přenašeče ve štítné žláze a vnitřním uchu). Vyšetření sluchu metodou otoakustických emisí je povinné u všech dětí s vrozenou hypotyreózou ve věku do tří měsíců.

Terapie

Lékem volby k substituční léčbě vrozené hypotyreózy jsou syntetické přípravky s levotyroxinem. Doporučená dávka při zahájení léčby u novorozence je 10–15 μg/kg/den [11]. Tableta požadované síly nebo její část se podává čerstvě rozdrcená v malém množství vody nebo mateřského mléka na lžičce nebo stříkačkou v jedné denní dávce a vždy za stejných podmínek. Striktní požadavek podávání ráno nalačno již není v aktuálních doporučených postupech zahrnut, nicméně u dětí je návyk podávání levotyroxinu hned ráno nalačno 30 minut před prvním ranním krmením, posléze před snídaní, vhodné vytvořit. Je doporučeno preferovat originální přípravky. Je třeba se vyvarovat tekutých forem připravovaných magistraliter a současně nepodávat z důvodů zhoršené absorpce přípravky obsahující železo nebo vápník. U manifestní hypotyreózy má být léčba zahájena do 14 dnů věku dítěte [11]. Cílem léčby je co nejrychlejší normalizace hodnot fT4 (v horní polovině normy dle věku) a posléze TSH, jejichž koncentrace se pravidelně sledují. Dávka se upravuje s růstem a věkem dítěte (tab. 1). U subklinické hypotyreózy jsou dávky individuálně redukovány. V některých případech (např. u vrozené hypotyreózy s normální štítnou žlázou in situ) se po třetím roce života diagnóza permanentní hypotyreózy potvrzuje přerušením nebo snížením dávky substituční léčby na 3–4 týdny s následným posouzením dynamiky TSH.

Zvýšení koncentrace TSH při zavedené substituční léčbě je nežádoucí, ukazuje na nedostatečnou kompenzaci hypotyreózy při příliš nízké substituční dávce nebo nepravidelném užívání levotyroxinu. V léčbě je nutné se vyvarovat i předávkování a déletrvající suprese TSH s rizikem urychlení kostního zrání, negativního vlivu na kostní denzitu a nejspíše i na neurokognitivní vývoj. Kromě monitorace hormonálních koncentrací jsou součástí dispenzarizace pravidelné ultrazvukové kontroly štítné žlázy (zejména u dyshormonogeneze), sledování somatického (růstová a hmotnostní křivka, růstová rychlost, prořezávání a výměna chrupu, pubertální vývoj, případně kostní věk) a psychomotorického vývoje dítěte [11].

Časná a adekvátní substituční terapie spolu s dobrou spoluprací rodiny je hlavním limitujícím faktorem psychomotorického, mentálního a somatického vývoje většiny dětí s vrozenou hypotyreózou. Více než 90 % těchto dětí se dnes vyvíjí a roste srovnatelně se zdravým sourozencem [12,13].

Z globálního hlediska zůstává v péči o děti s vrozenou hypotyreózou nadále hlavním cílem zavedení celoplošného novorozeneckého screeningu ve všech zemích. Screening vrozené hypotyreózy je totiž celosvětově realizován jen u 29,3 % novorozenců: 84,2 % narozených v Evropě, 82,3 % narozených v Americe, 37,8 % narozených v Africe a Oceánii a 24,4 % narozených v Asii. Každoročně tak má šanci na případnou časnou diagnózu a léčbu jen asi 37 ze 127 milionů narozených dětí. Mezi 90 miliony dětí, které tuto šanci nemají, je bohužel i ve 21. století (při incidenci vrozené hypotyreózy 1 : 3 000) kolem 30 000 dětí s pozdně léčenou nebo vůbec neléčenou vrozenou hypotyreózou [1].

Vrozená hypertyreóza

Mnohem vzácnějším, ale velmi závažným akutním stavem je vrozená hypertyreóza. Nejčastější příčinou je transplacentární přenos protilátek stimulujících TSH receptor (aTSHR neboli TRAK) od matky s floridní Gravesovou–Basedowovou tyreotoxikózou – nediagnostikovanou a neléčenou, nebo i léčenou. Zvýšené riziko hrozí ale také u matek, které pro tuto diagnózu v minulosti podstoupily tyreoidektomii či léčbu radiojodem, protože tvorba protilátek může přetrvávat. U rizikových těhotných žen je nezbytné hodnoty protilátek proti TSH receptoru monitorovat a následně vyhodnotit riziko pro plod a novorozence [14–16].

In utero se hyperfunkce fetální štítné žlázy v důsledku její stimulace maternálními protilátkami proti TSH receptoru nejčastěji projevuje tachykardií, arytmiemi, strumou a intrauterinní růstovou retardací. Hrozí předčasný porod. Pokud má matka pozitivní protilátky proti TSH receptoru, plod musí být zejména v druhé polovině těhotenství pečlivě ultrazvukově sledován. U novorozence se hypertyreóza manifestuje kromě strumy nápadnou dráždivostí, neprospíváním i přes zvýšenou chuť k jídlu, řídkými stolicemi, hypertermií, exoftalmem a menší velkou fontanelou. V závažných případech může dojít k hepatomegalii, splenomegalii, srdečnímu selhání nebo k metabolickému rozvratu. U každého novorozence rizikové matky (ať už má protilátky pozitivní, nebo nebyly v těhotenství vyšetřeny) je doporučeno vyšetření funkce štítné žlázy a hodnot protilátek z pupečníkové krve a poté jeho opakování během prvního a druhého týdne života. Neonatální tyreotoxikóza má sice tranzientní charakter odpovídající postupnému vymizení transplacentárně přenesených protilátek z cirkulace novorozence, ale vzhledem k její závažnosti a mortalitě představující 12–25 % je zcela nezbytné co nejčasnější stanovení diagnózy a zahájení okamžité a adekvátní léčby na specializovaném pracovišti [17].

Terapie

Lékem první volby jsou tyreostatika – thiamazol (methimazol), obvykle 0,4–0,8 mg/kg/den podávaných per os nebo nazogastrickou sondou ve 2–3 dávkách. Tyreostatika podávaná matce lze využít i k ovlivnění fetální tyreotoxikózy. Ke zvládnutí tachykardie a adrenergní stimulace bývají potřebné betablokátory (propranolol), v závažných případech se přidávají kortikoidy. Délka léčby se řídí normalizací hodnot tyreoidálních hormonů a vymizením protilátek z cirkulace, obvykle je nezbytná několik týdnů až 3–4 měsíce. Dítě je nutné dlouhodobě komplexně sledovat i po skončení léčby.

Vrozené poruchy periferního využití tyreoidálních hormonů

Kromě adekvátní tvorby hormonů štítné žlázy jsou nezbytným předpokladem jejich optimálního a efektivního využití v cílových buňkách správně fungující mechanismy v periferii. K závažnému klinickému obrazu vedou vrozené poruchy transportních proteinů pro tyreoidální hormony lokalizované na plazmatické membráně cílových buněk.

Geneticky podmíněné defekty transportéru MCT8 jsou zodpovědné za AHD (Allanův–Herndonův–Dudleyové) syndrom s X vázanou dědičností. MCT8 funguje jako transportér T3 (trijodtyroninu) do neuronů. V důsledku jeho defektu dochází k hyposaturaci CNS tyreoidálními hormony, a naopak k hypersaturaci tkání, které nejsou závislé na MCT8. U postižených chlapců dominuje těžká psychomotorická retardace, centrální hypotonie progredující do spasticity, poruchy řeči, hubnutí, tachykardie. Laboratorně jsou charakteristické normální až mírně zvýšené hodnoty TSH, snížené hodnoty fT4 a zvýšené hodnoty fT3. V léčbě se nově zkoušejí analoga tyreoidálních hormonů, diagnóza je však bohužel většinou stanovena až ve fázi ireverzibilního poškození mozku [18].

Geneticky podmíněný defekt β jaderného receptoru pro hormony štítné žlázy (obvykle s autozomálně dominantní dědičností) je příčinou generalizované rezistence periferních tkání na tyreoidální hormony. Důsledkem je významné zvýšení hodnot tyreoidálních hormonů, koncentrace TSH přitom ale není snížená – je mírně zvýšená nebo normální. Diagnóza je obvykle stanovena při vyšetření pro strumu nebo tachykardii, typickým projevem u dětí je také hyperaktivita. Řada jedinců je asymptomatických a léčba u nich není nutná. V ostatních případech je postup individuální podle převažujících klinických projevů, v případě známek hypertyreózy se preferuje symptomatická léčba (např. betablokátory). Podávání tyreostatik, nebo dokonce indikace tyreoidektomie je u této diagnózy postupem non lege artis.

Získané poruchy štítné žlázy

V této skupině u dětí a dospívajících dominují autoimunitní onemocnění štítné žlázy (AITD) – chronická lymfocytární tyreoiditida (CLT) a Gravesova–Basedowova tyreotoxikóza (GB). V našich podmínkách jsou autoimunitní tyreopatie nejčastější příčinou strumy a poruch funkce štítné žlázy. Na jejich rozvoj mají vliv faktory genetické (rizikové typy HLA genetické výbavy, non HLA imunoregulační geny), endogenní (např. hormonální změny v období puberty) a exogenní (např. endokrinní disruptory, infekce, zevní ozáření). Důsledkem je jejich negativní působení na imunologickou toleranci. AITD se vyskytuje častěji u dívek, výskyt stoupá v období dospívání. Rizikovou skupinou pro vznik AITD jsou děti s již existujícím autoimunitním onemocněním (diabetes mellitus 1. typu, celiakie), s genetickými syndromy (Downův, Turnerův, Klinefelterův, Noonanové), po radioterapii v oblasti hlavy, krku a hrudníku a při léčbě některými farmaky (např. lithium, amiodaron, biologická léčba). U rizikových skupin má být prováděn pravidelný laboratorní, případně i ultrazvukový screening AITD. Vyšší výskyt AITD mají také děti s pozitivní rodinnou anamnézou [19].

Chronická lymfocytární tyreoiditida

Chronická lymfocytární tyreoiditida (CLT) je nejčastější formou AITD a nejčastější příčinou získané hypofunkce štítné žlázy. U dětí a dospívajících typicky probíhá pod obrazem Hashimotovy tyreoiditidy se strumou, vzácně jako atrofická tyreoiditida. V patogenezi hrají hlavní roli destruktivní vlivy buněčné imunity zprostředkované Th1 lymfocyty, typická je lymfocytární infiltrace štítné žlázy. Až u 90 % pacientů jsou detekovatelné protilátky proti tyreoidální peroxidáze (aTPO), případně proti tyreoglobulinu (ahTG). Význam těchto protilátek je zejména diagnostický. Primárně nemají přímý podíl na destrukci štítné žlázy, až později hrají roli v sekundárním poškození (na protilátkách závislá cytotoxicita, aktivace komplementu). Jejich titr nemá zásadnější prognostický význam, po stanovení diagnózy ho není nutné opakovaně vyšetřovat. Pro atrofickou formu CLT jsou typické protilátky proti TSH receptoru s inhibičním účinkem. Negativita autoprotilátek CLT zcela nevylučuje, protože mohou být namířeny i proti jiným antigenům, které se běžně nevyšetřují. Průběh CLT je u dětí a dospívajících individuální a obtížně predikovatelný. Spontánní remise iniciální fáze CLT je u dětí častější než u dospělých – až u třetiny případů. U další třetiny je stav stacionární, u třetiny po fázi eutyreózy (normální hodnoty fT4 a TSH, pozitivita protilátek aTPO, ahTG) přechází do subklinické (zvýšené hodnoty TSH, normální fT4) až manifestní hypotyreózy (zvýšené hodnoty TSH, snížené u fT4), tabulka 2 [20].

Diagnóza je v dnešní době mnohdy stanovena ještě presymptomaticky, v rámci laboratorního nebo ultrazvukového vyšetření primárně indikovaného z jiných příčin nebo indikovaného bez jednoznačného klinického korelátu (např. nález pozitivity tyreoidálních autoprotilátek při komplexním imunologickém vyšetření). V některých případech bývá CLT diagnostikována až ve fázi, kdy je spojena se sníženou produkcí tyreoidálních hormonů a manifestuje se klinickými symptomy, např. zvýšenou únavností, obstipací, suchou kůží, lámavými vlasy, nevýkonností ve škole, zhoršením prospěchu a snížením fyzické zdatnosti. Postupně se snižuje růstová rychlost a stoupá tělesná hmotnost. Puberta se může opožďovat, nebo naopak nastává předčasná pseudopuberta (zkřížená afinita vysoké hodnoty TSH s LH receptorem), u dívek se objevují poruchy menstruačního cyklu. Typická je struma, ale nemusí být vždy přítomna. U závažné hypotyreózy bývá patrný myxedém s prosáknutím v obličeji a s otokem víček, bradykardie, hypotenze, perikardiální výpotek. Subjektivní tolerance příznaků hypotyreózy je individuální, u dětí bývá vyšší než u dospělých. Laboratorně jsou časté poruchy lipidogramu, elevace aktivity aminotransferáz, anémie, hyperprolaktinemie.

Terapie

Podle aktuálních doporučení je jednoznačnou indikací k zahájení léčby CLT manifestní hypotyreóza (zvýšení hodnot TSH a jejich snížení u fT4) [20]. Léčbu se doporučuje zahájit také v případě CLT a jasného ultrazvukového nálezu strumy (i eufunkční). Léčba incipientních fází CLT u pacientů s pouhou elevací hodnot autoprotilátek (eufunkční štítná žláza, bez strumy) již není doporučována. V případě mírné subklinické hypotyreózy u CLT bez strumy (TSH 5–10 mIU/l, tzv. hypertyreotropinemie) je u dětí starších tří let upřednostňováno sledování bez léčby. U dětí ve věku do tří let je s ohledem na vývoj a dozrávání CNS léčba většinou indikovaná. U CLT a potvrzené významné subklinické hypotyreózy (TSH > 10 mIU/l) je doporučeno zahájení léčby ve všech věkových skupinách [21,22].

Lékem volby je levotyroxin podávaný v jedné denní dávce ráno nalačno (optimálně 30 minut před snídaní). Požadavek podávání levotyroxinu ráno nalačno nemusí být nejspíše tak striktní, protože např. u dětí s vrozenou hypotyreózou je doporučeno „podávání za stále stejných podmínek“, u dospělých byl popsán adekvátní léčebný efekt při podávání levotyroxinu večer před spaním [11,23]. Vstřebání levotyroxinu se zhoršuje při současném požití sójového mléka, vlákniny, přípravků s kalciem, železem a při malabsorpci. Dávkování levotyroxinu je individuální, obvyklá substituční dávka je kolem 80–100 μg/m²/den; orientačně 4–6 μg/kg/den u dětí ve věku 1–5 let, 3–4 μg/kg/den u dětí ve věku 6–10 let, 2–3 μg/kg/den u starších 11 let. U subklinické nebo mírné hypotyreózy postačují dávky 1–2 μg/kg/den i nižší. V případě dlouhodobé adaptace na těžkou hypotyreózu zahajujeme léčbu pouze třetinou až polovinou plánované dávky a dávku navyšujeme postupně, abychom zabránili rozvoji psychických obtíží (neklid, nespavost), případně vzniku pseudotumoru cerebri (cave: na rozdíl od substituce vrozené hypotyreózy, kdy léčbu zahajujeme ihned plnou substituční dávkou i u nejtěžších forem).

Po zahájení léčby nebo po změně dávky levotyroxinu je vhodné zkontrolovat koncentraci fT4 a TSH za 6–8 týdnů, jinak je doporučeno provádět kontroly ve tří  až šestiměsíčních intervalech podle věku dítěte. Nutné jsou pravidelné ultrazvukové kontroly (alespoň v ročních intervalech), vzhledem ke zvýšenému riziku neoplazie v uzlu štítné žlázy a vzniku lymfomu štítné žlázy. Doporučený je screening celiakie, protože u CLT je vyšší riziko rozvoje asociovaných autoimunitních chorob. CLT může být také součástí polyglandulárních autoimunitních syndromů. U mírných forem CLT je po určité době vhodné ověřit nutnost substituční léčby, u těžších forem lze očekávat nutnost celoživotní léčby.

Gravesova–Basedowova choroba

Hlavním patofyziologickým mechanismem u Gravesovy–Basedowovy choroby je produkce autoprotilátek stimulujících TSH receptor (aTSHR neboli TRAK). Stimulace TSH receptoru způsobuje růst strumy a nadměrnou tvorbu hormonů štítné žlázy (obr. 3). Gravesova–Basedowova choroba je u dětí a dospívajících nejčastější příčinou hypertyreózy. Na klinickém obraze se podílí exces tyreoidálních hormonů a zkřížený autoimunitní proces na extratyreoidálních tkáních. Nadbytek hormonů štítné žlázy způsobuje hypermetabolický stav a zvyšuje tonus sympatiku. Typickým projevem je hyperkinetická cirkulace – tachykardie (subjektivně palpitace), systolická hypertenze, dále pokles tělesné hmotnosti i při zvýšené chuti k jídlu, návaly horka, průjmy, třes rukou. U dětí se často zhoršuje školní prospěch, jsou dráždivé, neklidné, trpí nespavostí. U dívek nastupují poruchy mens­truačního cyklu. Při dlouhodobé nadprodukci tyreoidálních hormonů se urychluje růstová křivka a kostní zrání, zhoršuje se mineralizace skeletu.

Laboratorní nález u manifestní GB tyreotoxikózy je jednoznačný – vysoké koncentrace fT4 a fT3, snížené (suprimované) hodnoty TSH a zvýšené aTSHR. Ve fázi subklinické hypertyreózy jsou hodnoty TSH suprimované a hodnoty fT4 v normě (tab. 2). Důležité je odlišení GB tyreotoxikózy od ostatních vzácnějších stavů, kdy je zvýšena koncentrace fT4 (tab. 3). Nejčastější chybou je záměna generalizované rezistence na tyreoidální hormony za GB tyreotoxikózu, a v důsledku toho zbytečná a potenciálně riziková léčba tyreostatiky u dětí s rezistencí na tyreoidální hormony.

Terapie

Stanovení diagnózy manifestní GB tyreotoxikózy vyžaduje okamžité zahájení tyreostatické léčby, při závažné tyreotoxikóze je nutná hospitalizace. Lékem první volby je methimazol (thiamazol) [15,16]. Obvyklá dávka methimazolu je 0,2–0,5 mg/kg/den (dávka by neměla překročit 30 mg/den), postačuje podávání v jedné denní dávce (u vyššího dávkování ev. rozděleně do dvou dávek s ohledem na nauzeu), tabulka 4. Některé nežádoucí účinky závisejí na výši dávky, proto je doporučeno používat co nejnižší dávku, která je schopna normalizovat koncentrace tyreoidálních hormonů. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří kopřivka, svědění, bolesti kloubů a svalů, mírné reverzibilní poškození jaterních funkcí (není zvýšené riziko jaterního selhání). Agranulocytóza je vzácná, v případě možných symptomů (nejasná teplota, obraz angíny, afty) je nutné ihned vyšetřit krevní obraz. Rodina musí být poučena o možných nežádoucích účincích tyreostatik a o nutnosti přerušení léčby v případě jejich projevů. Z důvodu zvýšeného rizika těžkého ireverzibilního postižení jater nemá být u dětí a dospívajících až na zcela výjimečné situace používán propylthiouracil [15,16]. Zejména na začátku tyreo­statické léčby se s výhodou přidávají betablokátory (atenolol, propranolol, metoprolol), které snižují tonus sympatiku a také periferní konverzi T4 na T3. Léčba typu „block and replace“ (vyšší dávka tyreostatika a současné podávání levotyroxinu) není v současné době pro vyšší riziko nežádoucích účinků bez zvýšeného přínosu oproti „titrační“ léčbě doporučována.

Během léčby je třeba v kratších časových intervalech sledovat hodnoty fT4 a TSH a případně fT3 (T3 toxikóza při normální koncentraci fT4 a při supresi TSH). Suprese TSH je často dlouhodobá a trvá až měsíce. Vhodné jsou občasné kontroly titru aTSHR jako ukazatele aktivity nemoci. Jakmile se projevy hypertyreózy zmírní, dávku tyreostatik lze snížit – cílem je udržení eutyreoidního stavu, který má příznivý vliv také na samotný autoimunitní proces. Dlouhodobé remise lze během dvouleté léčby tyreostatiky dosáhnout asi v 15–30 % případů. U dětí je pravděpodobnost dosažení remise nižší a riziko relapsu vyšší než u dospělých. K nepříznivým prognostickým faktorům patří nižší věk dítěte, objemná struma a vyšší hodnoty tyreoidálních hormonů a aTSHR v době manifestace. Při nedosažení remise konzervativní léčbou, při relapsech tyreotoxikózy, při toxicitě tyreostatik, nespolupráci v medikamentózní léčbě nebo při trvající závažné endokrinní orbitopatii je indikováno chirurgické řešení – totální ty­reoid­ek­to­mie s následnou celoživotní substitucí levotyroxinu [15,16]. Není jednoznačné, zda tyreostatická léčba trvající déle než dva roky zvyšuje procento remisí, při dobrém efektu a bezproblémové toleranci je v individuálních případech akceptovatelná [15,24]. U dívek po totální tyreoidektomii pro GB chorobu je vhodné před předáním do péče pro dospělé zkontrolovat protilátky aTSHR, které mohou perzistovat a znamenat případné riziko pro budoucí graviditu.

Projevy endokrinní orbitopatie nejsou u dětí vzácné, ale jsou ve většině případů mírné (symetrická retrakce a otok víček, lagoftalmus), méně častý je exoftalmus. Ke zklidnění obvykle dochází po dosažení eutyreoidního stavu při tyreo­sta­tic­ké léčbě. Je vhodné využít lokální oční terapii (lubrikancia, masti na noc). Systémové podání kortikoidů je indikováno pouze v závažných případech.

Problematika jodového deficitu

Jod je základním mikronutrientem nezbytným pro syntézu hormonů štítné žlázy. Jodový deficit je příčinou tzv. chorob z nedostatku jodu (IDD) [25]. Nejrizikovější je období prenatálního vývoje a raného dětství do věku tří let, kdy těžký nedostatek jodu může způsobit až tzv. endemický kretenismus. Nejzávažnější formy deficitu jodu se u nás podařilo vymýtit zahájením programu jodace kuchyňské soli na počátku 50. let 20. století. V oblastech s přetrvávajícím mírnějším deficitem jodu se ještě donedávna vyskytovala tzv. kognitivní endemická dysfunkce a jodopenická difuzní struma. Jodopenická struma byla nejčastější dětskou tyreopatií, dnes je u nás nejčastější příčinou strumy autoimunitní onemocnění štítné žlázy. Mírný nedostatek jodu u těhotné ženy způsobuje tranzientní hypertyreotropinemii, příp. hypotyreózu novorozence. Hodnoty TSH zjištěné při novorozeneckém screeningu jsou dle WHO/UNICEF/ICDD citlivým ukazatelem zásobení populace jodem a monitorují úspěšnost profylaktických programů. Díky komplexnímu programu jodové suplementace byla Česká republika v roce 2004 v oficiální klasifikaci WHO/ICCIDD zařazena mezi státy s dostatečnou jodovou saturací u všech věkových skupin (tab. 5). I nadále je ale třeba zajistit zvýšené dodávky jodu těhotným a kojícím ženám nad rámec běžného příjmu v potravě. Dle České endokrinologické společnosti a České pediatrické společnosti ČLS JEP bylo doporučeno celoplošně saturovat těhotné a kojící ženy dávkou 100 µg/den (ve formě tablet jodidu nebo vitaminovými přípravky pro gravidní a kojící) [26]. Novější doporučení uvádí dávky 150–200 µg elementárního jodu/den podávané nad rámec běžného příjmu v potravě formou přípravku s přesně definovaným množstvím jodu [14,27,28]. Z celosvětového hlediska zůstává i po několika dekádách značné snahy o zvládnutí jodového deficitu ohrožena rizikem jeho vzniku až třetina dětské populace.

Indikace a interpretace vyšetření tyreoidální osy

Zlatým standardem tyreologické diagnostiky a spolehlivým diagnostickým nástrojem i nástrojem pro dlouhodobé sledování a monitoraci např. substituční léčby je současné stanovení hodnot TSH a fT4. Stanovení hodnoty fT3 není běžně nutné, je vymezeno zejména pro monitorování léčby GB tyreotoxikózy a pro diagnostiku, případně monitorování léčby méně častých poruch tyreoidální osy (např. centrální hypotyreózy, některých vrozených defektů tyreoidální osy). K posouzení funkce štítné žlázy není vhodné stanovení celkové koncentrace T3 a T4. Je významně ovlivněna koncentrací vazebných bílkovin, která se mění vlivem netyreoidálních chorob a stavů a při léčbě některými farmaky. Výsledky je třeba posuzovat podle referenčních mezí pro danou laboratorní metodiku a nejlépe i dle věku dítěte. Pokud laboratoř není schopna poskytnout věkovou stratifikaci norem dle laboratorní metodiky a výrobce, lze použít obecné normy získané vyšetřením větších populačních skupin zdravých dětí [29,30]. Ke sledování dynamiky je vhodné stanovení ve stejné laboratoři.

Interpretace základních tyreologických nálezů je uvedena v tabulce 2. Samotná hodnota TSH může sloužit jako základní ukazatel funkce tyreoidální osy, hodnotu fT4 bez znalosti koncentrace TSH ale nikdy neposuzujeme. Nejvhodnější je současné posouzení hodnot TSH a fT4. Nález snížené koncentrace fT4 při zvýšené koncentraci TSH nebo zvýšené koncentrace fT4 se suprimovaným TSH, tedy laboratorní obraz manifestní hypotyreózy nebo hypertyreózy, obvykle nečiní obtíže v diagnostické ani terapeutické rozvaze. Častým, většinou náhodným nálezem je mírně zvýšená koncentrace TSH (TSH 5–10 mIU/l) při normální hodnotě fT4 – tzv. hypertyreotropinemie (mírná subklinická hypotyreóza). Tento nález není nutné řešit urgentně, zkontrolujeme dynamiku TSH a fT4 s časovým odstupem za plného zdraví. U většiny dětí se nález normalizuje nebo neprogreduje [31]. Při trvajícím nálezu doplníme koncentrace protilátek aTPO a provedeme ultrazvukové vyšetření štítné žlázy. Pozitivní autoprotilátky a/nebo suspektní ultrazvukový nález svědčí pro počínající CLT. Pokud není současně přítomna struma, u dětí starších tří let stav sledujeme. Při negativitě protilátek a normálním ultrazvukovém nálezu na štítné žláze se obvykle jedná o neautoimunitní subklinickou hypotyreózu. Etiologie neautoimunitní subklinické hypotyreózy je heterogenní, zahrnuje příčiny vrozené i získané [21,22]. Mírné zvýšení hodnoty TSH je častým nálezem u obézních dětí. Je důsledkem, nikoliv příčinou obezity a pokles tělesné hmotnosti po změně životního stylu vede k poklesu a normalizaci hodnot TSH [32]. Terapeutický přístup k mírné neautoimunitní subklinické hypotyreóze (koncentrace TSH do dvojnásobku horní hranice normy s normální koncentrací fT4) je u dětí starších tří let, bez strumy a bez anamnézy ozařování v současné době zdrženlivý, stav je ale třeba sledovat [21,22,33].

Diagnosticky složitější bývá situace, kdy snížené hodnoty fT4 nedoprovází elevace hodnot TSH, nebo naopak jsou hodnoty fT4 zvýšené při nesuprimovaném TSH. Při nálezu snížené koncentrace fT4 bez adekvátní elevace hodnoty TSH (která je snížená, normální, ev. hraničně zvýšená) zvažujeme centrální etiologii – sekundární (hypofyzární) nebo terciární (hypotalamickou) hypotyreózu [34]. S obdobným nálezem se můžeme setkat i u závažných celkových onemocnění, případně i u chronického stresu. Snížení hodnot fT4 a TSH může provázet také mentální anorexii. Typický pro tuto diagnózu je syndrom nízkého T3 (nízké koncentrace fT3, normální až mírně snížené koncentrace fT4 a TSH). Reaktivita hypotalamo hypofyzární osy bývá narušena u psychiatrických pacientů (např. u bipolární afektivní poruchy, při léčbě některými psychofarmaky), TSH u nich pak často nereaguje ani na pokles hodnoty fT4 při rozvoji periferní hypotyreózy. Pokud zvýšené hodnoty fT4 (a fT3) nejsou provázeny sníženým – suprimovaným – TSH, nejčastěji se jedná o generalizovanou rezistenci na tyreoidální hormony (tab. 3).

Závěr

Široká dostupnost laboratorního vyšetření tyreoidální osy přináší kromě nesporných výhod určitá rizika – správnost jeho indikace ve smyslu nadužívání a jeho následné interpretace. Zhodnocení výsledků laboratorního vyšetření a z toho plynoucí diagnostické, případně terapeutické kroky by měly být v souladu s aktuálními poznatky a doporučeními [11,14–16,22,26,27,34]. V praxi ale preskripce levotyroxinu narůstá a jeho indikace se v rozporu s doporučenými postupy mnohdy naopak posouvá k nižším hodnotám TSH [35]. Je třeba odlišit stavy, které nevyžadují další podrobné vyšetřování, nebo dokonce léčbu (hraniční nálezy bez klinického korelátu, varianty normy), od skutečných tyreopatií, u nichž je naopak frekventní sledování a případně léčba nezbytností. Neopomenutelným nástrojem k racionálnímu posouzení výstupů laboratorního vyšetření by měla nadále zůstat rodinná, osobní a farmakologická anamnéza s důrazem na rizikové faktory, klinický stav, fyzikální nález včetně palpačního vyšetření štítné žlázy, hodnocení funkce kardiovaskulárního aparátu, kvality kůže a kožních adnex a u dětí a dospívajících vždy také posouzení růstové, hmotnostní křivky a pubertálního vývoje