Postavení blokátorů kalciových kanálů v současné farmakoterapii ischemické choroby srdeční a arteriální hypertenze

Blokátory kalciových kanálů se v posledním desetiletí staly velmi oblíbenými v řadě indikací. Nejčastěji jsou podávány při léčbě vysokého krevního tlaku a v kombinaci s dalšími skupinami jako léčiva antianginózní. Článek podává přehled základních vlastností blokátorů kalciových kanálů a jejich postavení v léčbě ischemické choroby srdeční (ICHS) a arteriální hypertenze ve světle výsledků klinických studií.

Úvod

Blokátory kalciových kanálů se v posledním desetiletí staly velmi oblíbenými léky v řadě indikací (tab. 1). Nejčastěji jsou podávány při léčbě vysokého krevního tlaku a v kombinaci s dalšími skupinami jako léčiva antianginózní.

Pozicí blokátorů kalciových kanálů do jisté míry otřásla v roce 1995 metaanalýza Furberga a kol., která prokazovala na dávce závislé zvýšení rizika u nemocných s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) léčených krátkodobě působícím nifedipinem [1]. Ačkoliv se ukázalo, že tato metaanalýza měla značné formální i faktické nedostatky [2], byla díky ní široce akceptována teze o nutnosti nahradit krátkodobě působící dihydropyridiny léčivy s delším biologickým poločasem eliminace nebo používat galenické formy umožňující dosáhnout prolongovaného účinku. V následujících letech došlo skutečně k prudkému poklesu užívání krátkodobě působících látek. Od té doby byla provedena řada studií, které prokázaly, že dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů s prolongovaným účinkem vedou k příznivému ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality.

Cílem tohoto sdělení je rekapitulovat základní vlastnosti blokátorů kalciových kanálů a jejich postavení v léčbě ischemické choroby srdeční (ICHS) a arteriální hypertenze ve světle výsledků klinických studií.

Základní charakteristiky blokátorů kalciových kanálů

Rozdělení blokátorů kalciových kanálů

V léčbě arteriální hypertenze a ICHS se dnes uplatňují téměř výlučně tři základní skupiny blokátorů kalciových kanálů (tab. 2), a to dihydropyridiny, jejichž klasickým představitelem je nifedipin, benzothiazepiny, které jsou reprezentovány diltiazemem, a fenylalkylaminy, zastoupené verapamilem. Otázka délky účinku se promítá i do mnoha navržených rozdělení blokátorů kalciových kanálů. Jako druhá generace se označují blokátory s prodlouženým účinkem, přičemž je možné odlišit, zda je tato vlastnost charakteristická  pro účinnou látku samotnou, či ji získala galenickou úpravou do různých lékových forem s řízeným uvolňováním. Někdy se jako třetí generace vyčleňují léčiva se silnou vazbou na membrány (danou kladným nábojem či lipofilitou molekuly), která vede k pomalému obsazování kalciových kanálů na jedné straně a k pomalému uvolňování z nich na straně druhé. Pomalý a plynulý nástup účinku je výhodný zejména tím, že prodlužuje dobu působení léku, avšak ovlivňuje také do určité míry frekvenci nežádoucích účinků.

Zástupce fenylalkylaminů druhé generace (diarylaminopropylaminů) bepridil se sice také v některých zemích k léčbě anginy pectoris užívá, avšak jeho indikace je omezena na nemocné refrakterní na ostatní terapii. Léčba vyžaduje důslednou monitoraci pro riziko prodloužení intervalu QT. V ČR se bepridil nepoužívá.

Benzimidazolyltetraliny byly první skupinou blokátorů kalciových kanálů typu T (na rozdíl od ostatních skupin, které blokují kanály typu L). Byly uvedeny do praxe – zástupcem byl mibefradil. Jeho účinky se zdály být velmi slibné, ale především četné lékové interakce dané intenzivní blokádou cytochromu P-450, izoenzymu 3A4, vedly ke stažení z trhu.

Základní účinky blokátorů kalciových kanálů

Základní hemodynamické účinky shrnuje přehledně tab. 3. Všechny blokátory kalciových kanálů mají vazodilatační účinky. Nejselektivnější jsou u dihydropyridinů, které mají ostatní, tj. negativně dromotropní (zpomalení vedení vzruchu), chronotropní (bradykardizující účinek) a inotropní (snížení kontraktility) účinky vyjádřeny nejméně. I dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů však v pokusu in vitro negativně inotropní účinky mají. Ty jsou ale in vivo překryty reflexní aktivací sympatiku. Nejvíce jsou negativně inotropní, chronotropní a dromotropní  účinky vyjádřeny u verapamilu, diltiazem má své postavení uprostřed.

Nežádoucí účinky jednotlivých tříd shrnuje tab. 4. Především ty, které jsou spojeny s vazodilatačními účinky blokátorů kalciových kanálů (otoky kotníků, flush), jsou ovlivněny významně rychlostí nástupu účinku jednotlivých látek. Retardované formy či dlouhodobě a pomalu působící léčiva mají lepší snášenlivost než krátkodobě působící látky a rychle účinné lékové formy.

Část nežádoucích účinků je spojena také s jinými farmakodynamickými účinky blokátorů kalciových kanálů, než je vazodilatace. Negativně dromotropní účinky nedihydropyridinových látek tak mohou být příčinou poruch atrioventrikulárního převodu a negativní inotropie může způsobit zhoršení srdečního selhání.

Antianginózní a antiischemické působení blokátorů kalciových kanálů

Antianginózní účinek blokátorů kalciových kanálů je dán jejich přímým vazodilatačním působením. Pokud tepny nejsou postiženy spasmem, je tento vazodilatační účinek pouze mírný, avšak spasmy vyvolané téměř jakýmkoli mechanismem dokáží blokátory kalciových kanálů výrazně oslabit či zrušit. Vazodilatace může být (zejména u látek s rychlým nástupem účinku) i příčinou zhoršení anginy pectoris, a to vyvoláním „steal" fenoménu, kdy vazodilatace nastává v méně postižených segmentech epikardiálních tepen a paradoxně ochuzuje ischemická teritoria.

Další mechanismy účinku jsou spojeny se snížením nároků myokardu na kyslík. Periferní vazodilatace vede ke snížení dotížení. U nedihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů navíc snižuje požadavky myokardu i díky bradykardizujícímu a negativně inotropnímu účinku. Příznivou vlastností blokátorů kalciových kanálů je skutečnost, že po jejich náhlém vysazení nedochází k nežádoucímu zhoršení potíží (chybí rebound fenomén).

V řadě studií byly blokátory kalciových kanálů s prolongovaným účinkem shledány stejně účinné jako b-blokátory (např. studie APSIS – verapamil SR vs. metoprolol nebo TIBET – nifedipin SR vs. atenolol) [3]. Studie s amlodipinem (CAPE I a CAPE II) prokázaly účinnost amlodipinu, která díky jeho dlouhému biologickému poločasu eliminace přesahuje 24hodinový dávkový interval [4]. Navíc podávání amlodipinu bylo spojeno i se snížením epizod němé ischémie a ve studii PREVENT i s poklesem ischemických komplikací včetně nutnosti revaskularizace [5].

U nemocných s vazospastickou anginou pectoris jsou blokátory kalciových kanálů lékem volby, neboť jejich podávání zde vede k jednoznačné symptomatické úlevě.

Blokátory kalciových kanálů byly široce zkoušeny i u nestabilní anginy pectoris. Ve studii HINT bylo podávání krátkodobě působícího nifedipinu spojeno se zvýšeným rizikem IM, pokud byl nifedipin podáván samostatně. Tento negativní jev byl zcela potlačen současným podáváním b-blokátorů [6]. Metaanalýza Helda a kol., zahrnující celkem 6 studií, rovněž neprokázala příznivý účinek dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů u nemocných s nestabilní anginou pectoris [7].

Z bradykardizujících blokátorů kalciových kanálů byl nejvíce u nemocných s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu studován diltiazem. Studie označované jako Dutch a DRS prokázaly snížení recidiv rekurence koronárních příhod a refrakterní anginy pectoris, nikoli však ovlivnění mortality nemocných [8].

Blokátory kalciových kanálů u nemocných po akutním infarktu myokardu

Účinek blokátorů kalciových kanálů u nemocných po prodělaném infarktu myokardu (IM) byl testován ve studiích s krátkodobě působícím nifedipinem, diltiazemem a verapamilem.

Studie s nifedipinem prokázaly spíše negativní dopad léčby. Studie TRENT byla provedena u souboru 4 081 nemocných. Ve srovnání s neretardovaným nifedipinem v dávce 4x denně 10 mg byla mortalita nemocných léčených placebem mírně nižší (6,7 vs. 6,3 %) [9]. Rovněž obě studie SPRINT neprokázaly příznivý účinek ani nízké (30 mg), ani vysoké (60 mg) dávky, ani bezprostředního či oddáleného podání (za 7–22 dnů) [10]. Potenciálním vysvětlením je jednak vyvolání reflexní tachykardie, jednak potenciální indukce steal fenoménu.

Účinky diltiazemu se v provedených studiích jevily odlišně. Ve studii MDPIT byl srovnáván  diltiazem v celkové dávce 240 mg oproti placebu u 2 466 nemocných 3–15 dnů po IM. Celkový výsledek studie vyzněl neutrálně. Pokud byla retrospektivně analyzována skupina nemocných bez známek srdečního selhání, bylo prokazatelné snížení relativního rizika o 33 % při terapii diltiazemem. Naproti tomu ve skupině nemocných se známkami městnání došlo ke zvýšení rizika až o 41 % [11].

Studie INTERCEPT analyzovala účinnost diltiazemu 300 mg u 874 nemocných 36–96 hodin po trombolyzovaném IM bez známek srdečního selhání. Výsledky prokázaly téměř významné snížení rizika kombinovaného cílového ukazatele účinnosti (o 21 %, p = 0,07). Výrazný přínos se týkal omezení výskytu refrakterní ischémie [12]. Ve světle těchto výsledků se sice příznivý účinek diltiazemu u nemocných po IM jeví jako možný, ale nedostatečně prokázaný. Ani diltiazem tedy v této indikaci nemá své pevné místo.

Terapie verapamilem u nemocných po IM byla zkoušena ve studii DAVIT I a II. Studie DAVIT I neprokázala vliv časné léčby verapamilem (mortalita 7 % vs. 8,3 % s placebem). Ve studii DAVIT II byl verapamil v celkové dávce 120 mg 3x denně podáván u celkem 1 775 nemocných za 7–15 dnů po IM. Současné podávání b-blokátorů nebylo povoleno. Po 18 měsících léčby došlo ke statisticky nevýznamnému snížení mortality ve skupině s verapamilem (11,1 %) oproti placebu (13,8 %). I zde byl v podskupině nemocných se známkami srdečního selhání pozorován negativní vliv léčby verapamilem.

Ve světle těchto výsledků rozhodně nelze blokátory kalciových kanálů doporučit jako léčbu volby u nemocných po IM [11]. Některá zahraniční doporučení pro léčbu nemocných po non-Q IM i přes formální nedostatek jednoznačných důkazů připouštějí terapii diltiazemem nebo verapamilem, pokud pacienti nemají žádné známky srdečního selhávání a nemohou být léčeni b-blokátorem.

Antihypertenzní účinky

Blokátory kalciových kanálů jsou všeobecně velmi účinná antihypertenziva. Výhodou zejména dihydropyridinových derivátů je velmi dobrá dlouhodobá snášenlivost terapie a minimální a zpravidla nezávažné nežádoucí účinky. Navíc, jak ukázaly studie PRAISE s amlodipinem a VHeFT III s felodipinem, je podávání těchto dihydropyridinů bezpečné i u nemocných se srdečním selháním [13]. Další zásadní výhodou je možnost jejich kombinace se všemi lékovými třídami první volby bez nebezpečí závažných interakcí.

I nedihydropyridinové deriváty mají velmi dobrý antihypertenzní účinek. Vzhledem k jejich negativně inotropním a dromotropním účinkům však nejsou vhodné pro nemocné se sníženou systolickou funkcí levé komory ani pro pacienty s bradykardií a poruchami atrioventrikulárního vedení. Opatrnost vyžaduje zejména současné podávání b-blokátorů, které může tyto nežádoucí účinky výrazně potencovat. Na druhé straně je možné využít negativní inotropie verapamilu s výhodou například u nemocných s dynamickou obstrukcí výtokového traktu levé komory.

Již zmíněná kontroverze kolem krátkodobě působícího nifedipinu vedla k realizaci řady klinických studií u různých typů nemocných s vysokým krevním tlakem. Přehled již dokončených studií přináší tab. 5. Dosud probíhají některé velké studie, jako například ALLHAT s amlodipinem.

Výsledky těchto studií prokázaly, že ve srovnání s placebem vede podávání dihydropyridinů k jednoznačně příznivému ovlivnění kardiovaskulární morbidity a u populací s vysokým rizikem mozkových příhod i k redukci mortality celkové. Srovnání s dalšími lékovými třídami přineslo rovněž příznivý výsledek ve smyslu srovnatelného vlivu na kardiovaskulární mortalitu a kombinované ukazatele účinnosti zahrnující navíc i mozkové a koronární příhody. Na základě těchto poznatků je možné říci, že se blokátory kalciových kanálů právem řadí mezi léky první volby.

Bylo by ovšem nesprávné pominout některé kontroverzní prvky ve výše uvedených výsledcích. Ve studii INSIGHT, i přes celkově příznivý výsledek, byla incidence fatálního IM a srdečního selhání vyšší ve skupině léčené nifedipinem GITS [14]. Podobně ve studii STOP-Hypertension 2 ve srovnání s inhibitory ACE byly právě tyto cílové ukazatele méně ovlivněny podáváním felodipinu ER a isradipinu SRO [15]. Konečně ve dvou malých a velmi kritizovaných studiích FACET a ABCD bylo riziko koronárních příhod vyšší při léčbě dihydropyridiny než při terapii inhibitory ACE [16].

To vše dalo vznik další kontroverzi vyprovokované metaanalýzou Pahora a kol. [17], kteří poukázali na horší prognózu nemocných léčených blokátory kalciových kanálů stran výskytu srdečního selhání a koronárních příhod. Tyto výsledky byly do značné míry zpochybněny autory sdruženými do pracovní skupiny nazvané Blood Pressure Treatment Trialist’s Collaboration, kteří sice připouštějí poněkud odlišný účinek blokátorů kalciových kanálů na jednotlivé komplikace arteriální hypertenze, avšak označují je nejvýše jako hraničně významné [18]. Podobně autoři další metaanalýzy sdružení kolem J. A. Staessena nenalezli žádné přesvědčivé argumenty, proč by u nemocných s vysokým krevním tlakem nemohly být blokátory kalciových kanálů považovány za léky první volby, naopak poukázali na jejich potenciálně výraznější účinnost v ovlivnění výskytu CMP [19]. Tuto příznivou vlastnost potvrdila i nedávno publikovaná (a od té doby již také co do přesnosti výsledků korigovaná) metaanalýza Opieho a kol. [20]. Podle těchto výsledků se zdá, že mírně nižší účinnost blokátorů kalciových kanálů v redukci koronárních příhod je vyrovnána právě jejich vyšší účinností na snížení rizika CMP.

Organoprotektivní účinek u nemocných s arteriální hypertenzí

Vedle ovlivnění kardiovaskulárních komplikací je u nemocných s vysokým krevním tlakem často sledována schopnost jednotlivých účinných látek ovlivnit orgánové změny, jako například navodit regresi hypertrofie levé komory či zpomalit progresi mikroalbuminurie a renálního poškození.

Regrese hypertrofie LK byla studována snad s každým léčivem snižujícím účinně krevní tlak. Tento fakt vedl k opakovanému provedení rozsáhlých metaanalýz. Cruikshank v roce 1992 [21] publikoval metaanalýzu, která ukazuje, že nejúčinnější je kombinační antihypertenzní léčba. Prakticky srovnatelných výsledků je dosaženo při použití inhibitorů ACE a jen o málo menší účinek je prokazatelný právě s blokátory kalciových kanálů. V témže roce publikují obdobnou metaanalýzu Dahlöf a kol. [22] a velmi rozsáhlá metaanalýza pochází od Schmiedera a kol. [23] z roku 1996. Ačkoli v obou těchto pracích byla nalezena největší účinnost ve skupině inhibitorů ACE, účinnost blokátorů kalciových kanálů byla vždy jen o málo a statisticky nevýznamně nižší (obr. 2).

Ovlivnění mikroalbuminurie a renálních funkcí dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů je do určité míry sporné. Zdá se, že tato terapie může vést dokonce ke zhoršení renálních funkcí. Naproti tomu nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů mají na proteinurii příznivý vliv.

Ovlivnění progrese aterosklerózy

Blokátory kalciových kanálů mají v experimentu jednoznačně antiaterogenní účinky. To vedlo k provedení řady studií sledujících progresi či regresi aterosklerózy při terapii různými účinnými látkami. Vývoj aterosklerózy byl sledován buď angiograficky, nebo pomocí ultrazvukového měření tloušťky intimy a médie (IMT) na karotických tepnách.

Angiografické sledování zahrnovaly především studie INTACT s nifedipinem, MHIS s nicardipinem a v nedávné době dokončená studie PREVENT s amlodipinem. Jak ve studii INTACT, tak ve studii MHIS byl prokázán určitý vliv na progresi aterosklerózy, ten však byl poněkud znevážen vyšším počtem úmrtí v aktivně léčené skupině studie INTACT. Na rozdíl od těchto výsledků nepřineslo angiografické sledování nemocných ve studii PREVENT žádný přesvědčivý výsledek. To však bylo do značné míry vyváženo příznivým vlivem amlodipinu na klinické příhody, a především ovlivněním progrese aterosklerózy hodnocené ultrazvukem na karotických tepnách [5].

Studie s blokátory kalciových kanálů, v nichž byla progrese aterosklerózy hodnocena měřením IMT na karotických tepnách, shrnuje tab. 6 [24,25]. S výjimkou studie MIDAS byl dosud potvrzen příznivý účinek těchto léčiv ve všech studiích, a to jak dihydropyridinů, tak verapamilu. K tomu je nutné uvést, že studie MIDAS měla řadu problematických prvků v použitých metodách, především však zde byl podáván krátkodobě působící isradipin, který byl v klinické praxi od té doby nahrazen retardovanou lékovou formou [26].

Závěr

Na základě dostupných klinických dat se ukazuje, že blokátory kalciových kanálů mají své oprávněné místo v řadě indikací.

U nemocných s ICHS dominuje především jejich antianginózní účinek. Podle některých studií (např. PREVENT) se zdá, že vedle symptomatické úlevy dochází i k příznivému ovlivnění morbidity. Naproti tomu se podávání blokátorů kalciových kanálů vesměs neosvědčilo u nemocných po prodělaném IM. V praxi však budou výjimku tvořit zejména ti nemocní, kteří trpí reziduálními anginózními potížemi vyžadujícími kombinační léčbu.

U nemocných s vysokým krevním tlakem bylo jednoznačně prokázáno, že blokátory kalciových kanálů jsou právem řazeny mezi léky první volby. Dostupná data naznačují, že snížení rizika CMP je při terapii blokátory kalciových kanálů oproti jiným lékovým skupinám první volby lepší a snížení rizika IM o něco slabší. Kombinované ukazatele morbidity a mortality jsou nicméně ovlivněny srovnatelně.

Příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti vynesl zejména blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu mezi nejvíce užívaná léčiva vůbec. Při výběru ze široké nabídky těchto léčiv je však nutné mít na mysli nepříznivé výsledky některých časných studií provedených s krátkodobě působícími lékovými formami. Proto je na místě volit vždy přípravky s prodlouženým a plynulým účinkem (lékové formy s řízeným uvolňováním).