Postavení cetuximabu v léčbě kolorektálního karcinomu

Souhrn:
Cetuximab patří mezi významné představitele cílené léčby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem – onemocněním, jež je vzhledem k počtu nemocných závažným problémem nejen medicínským. V České republice je cetuximab podáván v klinické praxi u pacientů s touto diagnózou již déle než deset let. Za tuto dobu byly dokončeny výstupy množství klinických studií a byly provedeny různé subanalýzy, které nám dále přinesly mnoho nových dat, jak cílenou léčbu cetuximabem více individualizovat a dosáhnout lepších terapeutických výsledků. Přehledový článek se zabývá postavením cetuximabu v léčbě metastatického onemocnění na podkladě aktuálních poznatků a zmiňuje rovněž možnosti použití přípravku v neoadjuvantní terapii karcinomu rekta.

Key words: colorectal carcinoma – targeted therapy – metastases – chemotherapy.

Summary:
Cetuximab is a very important representative of the targeted treatment in patients with metastatic colorectal cancer, which is not only a medical problem due to the number of patients. In the Czech Republic, cetuximab has been administered in clinical practice for this diagnosis for over 10 years. During this time, data from a number of clinical trials matured and follow‑up analyses were performed. The new data enable us to individualize more any targeted treatment with cetuximab and to achieve better therapeutic outcomes. This review article evaluates the position of cetuximab in the treatment of metastatic disease and on also in the neoadjuvant treatment of rectal carcinoma.

Mechanismus účinku, dávkování a přehled klinických studií

Receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR; receptor 1 pro lidský epidermální růstový faktor, HER1; ErbB1) je transmembránový glykoprotein o molekulové hmotnosti 170 kDa složený z 1 186 aminokyselin. Jeho produkce je kódována genem EGFR1, který je uložen na krátkém raménku sedmého chromozomu (7p12). Receptor pro epidermální růstový faktor patří do rodiny ErbB tyrozinkinázových receptorů, kam dále řadíme také HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) a HER4 (ErbB4). Skládá se z extracelulární domény sloužící pro vazbu ligandu, z transmembránové lipofilní domény a z intracytoplazmatické domény, jež vykazuje tyrozinkinázovou aktivitu [1]. Mezi ligandy EGFR patří epidermální růstový faktor (EGF), amfiregulin, epiregulin, neuregulin, transformující růstový faktor alfa (transforming growth factor alpha, TGFα), betacellulin, heparin vázající EGF (heparin binding EGF, HB EGF) [2]. Receptor pro EGF může být aktivován i ionizujícím zářením. Po navázání ligandů nebo po ozáření dochází k homodimerizaci dvou extracelulárních domén EGFR nebo k heterodimerizaci EGFR domény s jiným z členů rodiny ErbB. Po internalizaci dimerů nastává autofosforylace intracelulární tyrozinkinázové domény aktivující cytoplazmatické transdukční proteinové kaskády. Tato doména rovněž indukuje buněčnou proliferaci i akceleraci buněčné repopulace a inhibuje apoptózu [3]. Mezi nejdůležitější signální dráhy řadíme Ras/Raf/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT nebo PLC/PKC. Cílem onkologické terapie je inhibice dráhy EGFR, v níž se v případě metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer, mCRC) nejvíce uplatňují dvě monoklonální protilátky ‒ cetuximab a panitumumab. Cetuximab (Erbitux) je chimérická IgG1 monoklonální protilátka a její oblast vázající antigen (Fab) je myšího původu. Cetuximab se podává v nasycovací dávce 400 mg/m² a dále v týdenní aplikaci v dávce 250 mg/m². Alternativou je praktičtější podání ve dvoutýdenních intervalech v dávce 500 mg/m², bez zhoršení tolerance či léčebných výsledků [4]. Nežádoucí účinky cetuximabu jsou odlišné od chemoterapie, dominují kožní projevy (akneiformní exantém, suchost kůže, paronychia apod.), dále se mohou vyskytovat mukozitida, průjem, nevolnost, únava, ale objevují se i projevy hematologické toxicity. Asi u 2–3 % případů dochází po podání cetuximabu k rozvoji anafylaktické reakce, vhodná je proto premedikace kortikoidy a antihistaminiky. Pilotní studie BOND prokázala, že přidání cetuximabu k irinotekanu u nemocných s mCRC po předchozí terapii irinotekanem prodlužuje mediány přežití bez známek progrese (progres­sion free survival, PFS) a celkového přežití (overall survival, OS) [5]. Tento výsledek naznačuje, že cetuximab může způsobovat „obnovení“ senzitivity k irinotekanu. Proběhlo dále několik klinických studií fáze II a III, které hodnotily cetuximab v léčbě mCRC. Přehled nejvýznamnějších uvádíme v tabulce 1.

Dříve bylo podání cetuximabu doporučováno spíše s režimy obsahujícími irinotekan, rovněž vzhledem k výsledkům klinických studií uvedených v tabulce. V posledních letech však proběhlo několik sledování, jež prokázala, že cetuximab lze s účinností podat i s režimem FOLFOX. V minulém roce byly prezentovány výsledky čínských autorů dosažené v prospektivní randomizované studii fáze III TAILOR, která porovnávala účinnost a bezpečnost režimu FOLFOX4/cetuximab versus samotný FOLFOX4 v první linii léčby nemocných s mCRC s nemutovaným genem RAS. Primárním cílovým ukazatelem bylo prodloužení PFS v případě kombinačního režimu, což tato studie potvrdila (9,2 měsíce vs. 7,4 měsíce, HR [poměr rizik] 0,69; p = 0,004), podobně významné bylo také prodloužení OS (20,7 měsíce vs. 17,8 měsíce; p = 0,002) a objektivní odpovědi na léčbu (objective response rate, ORR) (61,1 % vs. 39,5 %). Toto hodnocení je specifické, neboť pouze méně než polovina pacientů byla následně léčena dalšími liniemi terapie, i vzhledem k omezené úhradě této léčby v Číně [11]. Podobně také další studie – CALGB/SWOG 80405 – prokázala efekt režimu FOLFOX s cetuximabem. Výsledky tohoto sledování budou diskutovány níže. Cetuximab není vhodné podávat s kapecitabinem.

Predikce účinku anti EGFR terapie

S rozvojem poznání molekulární biologie dochází k hledání prediktivních faktorů anti EGFR terapie s cílem lépe individualizovat tuto finančně náročnou léčbu. Vzhledem k mechanismu účinku cetuximabu, který spočívá v blokádě EGFR, byla právě exprese EGFR kritériem zahájení ­anti EGFR terapie. Klinické studie v sub­ana­lý­zách však neprokázaly prediktivní význam exprese EGFR v léčbě cetuximabem [12]. Tuto skutečnost nakonec opožděně přijal i plátce zdravotní péče, který již stanovení exprese EGFR k proplacení anti­ EGFR terapie nevyžaduje. V roce 2006 byla publikována práce, která prokázala vliv stavu mutace v exonu 2 genu KRAS na léčebnou odpověď cetuximabu [13]. Geny KRAS patří do skupiny RAS, jejíž členové se vyskytují buď v nemutované formě (wild type – wt), nebo ve formě mutované, kdy je signální dráha EGFR/Ras/Raf/MAPK trvale aktivovaná bez ohledu na inhibici EGFR. Negativní efekt na anti EGFR terapii, jako je tomu v případě mutace v exonu 2 genu KRAS, prokázaly i další mutace KRAS (v exonech 3 a 4), následně se pak projevil také u pacientů s mutovaným genem NRAS. Celkem se mutace RAS vyskytuje přibližně u poloviny pacientů s mCRC. Testování uvedené mutace je aktuálně rutinním vyšetřením u pacientů s mCRC a je jednoznačně definovaným kritériem podání anti EGFR terapie. Součástí by mělo být i vyšetření mutace BRAF^V600E, která je spíše negativním prognostickým faktorem. Prediktivní vliv mutace BRAF není jednoznačný, její přítomnost indikuje podání režimu FOLFOXIRI [13‒15]. Jako zajímavý klinický prediktivní faktor u cetuximabu byl pozorován stupeň kožní toxicity. U pacientů s vyjádřenou kožní toxicitou stupně 3‒4 jsou pozorovány ve většině klinických studií lepší léčebné výsledky. Při absenci akneiformního exantému je naopak nízká šance na dosažení léčebné odpovědi.

V současnosti je široce diskutován prog­nostický i prediktivní význam lokali­za­ce primárního tumoru. Pravostranná a levo­stran­ná část tlustého střeva pocházejí z vý­vo­jově odlišných zárodečných listů (midgut versus hindgut). Obě části se liší cévním zásobením, inervací, lymfatickou drenáží [16]. Hranici mezi oběma částmi lze definovat na rozhraní proximálních dvou třetin a distální třetiny příčného tračníku. Často je tato hranice nesprávně určena do oblasti hepatálního ohbí. Vliv lokalizace na prognózu onemocnění a predikci efektu cílené terapie hodnotily většinou retrospektivní analýzy dříve publikovaných klinických studií. Zmíníme analýzu studie CALGB/SWOG 80405 [17]. Analýza prokázala delší OS u pacientů s levostranným postižením (33,3 měsíce ver­sus 19,4 měsíce; p < 0,001). Z hlediska predikce účinku cetuximabu byl prokázán jeho významný vliv na OS v porovnání s bevacizumabem u levostranných karcinomů (39,3 měsíce versus 32,6 měsíce), naopak v léčbě pravostranných karcinomů dosáhl lepších výsledků bevacizumab (13,6 měsíce vs. 29,2 měsíce). Podobné výsledky prokázaly i další analýzy.

Horší prognóza pravostranných karcinomů ve srovnání s levostrannými může být způsobena vyšším výskytem mutace RAS, BRAF, hypermetylačním stavem, molekulárními subtypy CMS1 a CMS3, což je asociováno s horšími výsledky terapie cetuximabem. Do popředí se proto dostává otázka, zda u pacientů s wtRAS lze anti EGFR terapii indikovat i ve vztahu k lokalizaci primárního karcinomu. Dosud uskutečněné subanalýzy dokazují, že anti EGFR terapii je nutno upřednostnit v případě levostranných tumorů, v případě pravostranných je její indikace sporná. Situaci komplikuje skutečnost, že zatím nemáme k dispozici výsledky prospektivních studií, jež by pomohly vyřešit tuto problematiku.

Na druhé straně proběhla subanalýza kli­nické studie CRYSTAL, která prokázala vyš­ší procento celkové ORR u pacientů s pravostranným tumorem léčených kombinací ­FOLFIRI/cetuximab než u pacientů lé­če­ných samotnou chemoterapií. Není tedy chybou podat anti EGFR terapii u pacientů s wtRAS a pravostranným karcinomem v případě konverzní léčby jaterních metastáz, kde přidání cetuximabu může zvýšit procento ORR. V poslední době se diskutuje i prediktivní význam sekvence anti­ EGFR a anti VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor, vascular endothelial growth factor) léčby. Zdá se, že anti EGFR terapie je méně účinná při zahájení po předchozí anti­ VEGF léčbě, která může vyvolat v tumoru biologické změny vedoucí ke vzniku rezistence na cetuximab či na panitumumab. Naopak cetuximab může v první linii léčby zvýšit citlivost k následné terapii bevacizumabem [18].

Terapie anti EGFR versus anti VEGF

Jedním z diskutovaných problémů je nalezení optimální sekvence cílené terapie u pacientů s nemutovaným genem RAS, hlavně lépe v první linii léčby, kde lze předpokládat největší terapeutický přínos. Aktuálně máme k dispozici kromě inhibitorů EGFR i možnost inhibice VEGF pomocí bevacizumabu. Anti EGFR terapie je cílena primárně na nádorové buňky, kdežto anti VEGF terapie je zaměřena na mikroprostředí nádorové tkáně inhibicí angiogeneze. Kombinace obou typů terapie se nedoporučuje pro horší léčebné výsledky, než přináší její samostatné použití v kombinaci s chemoterapií [19].

Na podkladě nepřímých srovnání různých klinických studií se zdá, že u pacientů s genem wtRAS má větší vliv na prodloužení OS použití anti EGFR terapie v první linii. Přímé srovnání obou možností cíle­né léčby bylo hodnoceno ve dvou sle­do­vá­ních fá­ze III. Studie AIO/FIRE 3 hodnotila u nepředléčených pacientů s mCRC s genem ­wtKRAS kombinaci ­FOLFIRI/cetuximab versus ­FOLFIRI/bevacizumab. Primárním cílovým ukazatelem bylo stanovení ORR, která neprokázala statisticky významný rozdíl (62 % vs. 58 %; HR 1,18; p = 0,18). Medián OS byl vý­znam­ně delší u pacientů léčených cetuximabem než u nemocných léčených bevacizumabem (28,7 měsíce vs. 25,0 měsíce; HR 0,77; p = 0,017) [20]. V další analýze této studie byli hodnoceni pacienti nejen s nemutovaným genem KRAS, ale i pacient s ne­mu­to­va­ným genem NRAS. Tato skupina prokázala ještě významnější prodloužení mediánu OS (33,1 měsíce versus 25,0 měsíce; HR 0,7; p = 0,0059) [21].

Výsledky další studie CALGB/SWOG 80405 byly prezentovány na konferenci ASCO v roce 2014. Práce hodnotila celkem 2 344 do­sud neléčených nemocných s mCRC s ge­nem wtKRAS. Podobně jako v předchozí práci byly přímo srovnávány cetuximab s bevacizumabem v první linii, oba s podáním chemoterapie (FOLFOX nebo FOLFIRI). Studie neprokázala statis­ticky významný rozdíl v OS (primární cí­lový ukazatel) mezi rameny s cetuximabem a s bevacizumabem (30 měsíců vs. 29 mě­síců; HR 0,88; 95% CI [interval spolehlivosti] 0,77–1,01; p = 0,8) [22].

V roce 2016 publikoval Heinemann metaanalýzu výše uvedených studií, navíc do ní byla zahrnuta ještě data z klinické studie fáze II PEAK, která srovnávala s bevacizumabem jiný inhibitor EGFR ‒ panitumumab. Metaanalýza prokázala, že u pacientů s genem wtRAS bylo při podávání anti EGFR terapie OS významně delší než při podávání bevacizumabu (HR 0,79; p = 0,0061), hodnota PFS byla bez signifikantního rozdílu (HR 0,93; p = 0,5733). Procento ORR bylo vyšší při použití anti EGFR terapie, ale u této léčby bylo významně častější dosažení tzv. časného zmenšení tumoru v 6.‒8. týdnu od jejího zahájení. Tato skutečnost je důležitá hlavně při výběru režimu v rámci konverzní léčby jaterních metastáz u RAS nemutovaných karcinomů, kde by anti EGFR terapie měla být jednoznačně upřednostněna [23].

Cetuximab versus panitumumab

V současnosti lze v léčbě mCRC podat dva odlišné inhibitory EGFR ‒ cetuximab nebo panitumumab. Zatím nemáme jednoznačně zdokumentováno, která protilátka je výhodnější. V roce 2007 byly publikovány dvě klinické studie, které srovnávaly cetuximab s placebem a panitumumab s placebem u předléčených pacientů s mCRC re­frak­ter­ním na chemoterapii. Cetuximab i panitumumab prokázaly významné prodloužení PFS, nicméně prodloužení OS nastalo jen u pacientů léčených cetuximabem [24,25]. Jedná se však o nepřímé srovnání.

Obě protilátky byly vzájemně hodnoceny v randomizované studii fáze III u nemocných s refrakterním mCRC s genem wtKRAS. Studie neprokázala statisticky významný rozdíl v mediánu OS mezi cetuximabem a panitumumabem (10,4 měsíce vs. 10,0 měsíce; HR 0,97; 95% CI 0,84–1,11) [26]. Cetuximab i panitumumab se liší v nežádoucích účincích. Při podávání cetuximabu je častější vznik anafylaktické reakce, je pozorován nepatrně vyšší výskyt únavy, nevolnosti či zvracení. Léčba panitumumabem je spojena s výraznějšími kožními reakcemi a s hypomagnezemií. K dispozici máme více klinických studií hodnotících cetuximab než panitumumab. Souvisí to s dřívějším vývojem cetuximabu, který dostal povolení Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) k léčbě mCRC v roce 2004, panitumumab až o dva roky později. V českém registru CORECT bylo k datu 15. 9. 2015 evidováno celkem 1 784 pacientů léčených cetuximabem ve srovnání s 1 106 pacienty léčenými panitumumabem.

Odlišnosti mezi oběma přípravky lze vysvětlit různou strukturou. Obě monoklonální protilátky se skládají ze dvou stejných částí Fab, jež slouží k vazbě na nádorový antigen (EGFR), a z jednoho frag­mentu Fc. Cetuximab je chimérická IgG1 protilátka, zatímco panitumumab je plně humánní IgG2 protilátka. Tento rozdíl je důležitý ve vztahu k vyvolání imunitní reakce. Panitumumab se sice váže na EGFR s větší afinitou než cetuximab, má ale výrazně nižší imunogenicitu v důsledku nižší afinity na receptor Fc gama (FcγR) [27]. Po navázání protilátky na cílovou strukturu nádorové buňky dochází k vazbě na složky komplementu s jeho aktivací a s následnou penetrací cytoplazmatické membrány nádorové buňky. Druhým způsobem destrukce nádorových buněk je buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách, kdy po navázání protilátky na antigen nádorové buňky dochází k aktivaci makrofágů, NK buněk a cytotoxických T lymfocytů. Právě tato stimulace imunitní odpovědi je významně více vyjádřena u cetuximabu. Tuto skutečnost lze využít při kombinaci cetuximabu s protilátkami proti CTLA 4 (cytotoxický T lymfocytární antigen 4) nebo PD 1 (receptor programované buněčné smrti 1), kde probíhá řada klinických studií, zatím však převážně na modelech kolorektálního karcinomu in vitro.

Další důležitou indikací cetuximabu v kombinaci s chemoterapií je recidivující/metastatický skvamózní karcinom hlavy a krku. Toto tzv. EXTREME schéma je v současné době celosvětovým standardem v první linii léčby u uvedené indikace.

Cetuximmab v kombinaci s předoperační radioterapií

Základem léčby lokálně pokročilého kar­cinomu rekta je konkomitantní che­mo­ra­diote­ra­pie [28]. Výsledky této terapie však stále nejsou uspokojivé. Problémem je hlavně vznik vzdálené diseminace, která se objevuje přibližně u jedné třetiny pacientů [29,30]. Příčinou je zřejmě časné šíření nádorových buněk do vzdálených oblastí již v době stanovení diagnózy. Konkomitantní chemoterapie pravděpodobně nemá dostatečný účinek k eliminaci této subklinické diseminace. Diskutuje se proto možnost zařazení anti EGFR terapie do léčebného algoritmu lokálně pokročilého karcinomu rekta.

Uskutečnilo se několik studií převážně fá­ze I a II, které hodnotily cetuximab v této indikaci v kombinaci s chemoradioterapií. Používanými cytostatiky byly 5 fluoro­uracil, kapecitabin, oxaliplatina nebo irinotekan. Dávka radioterapie se pohybovala v rozmezí 45–50,4 Gy. Hlavním cílem bylo hodnocení patologické kompletní remise (pathological complete response, pCR), která je prediktorem delšího přežití bez známek recidivy (dis­ease free survival, DFS) i OS [31]. V rámci hodnocení klinických studií dosahovala celková průměrná pCR pouze 10,7 % (0–25 %) [32]. Tento výsledek není lepší než procento výskytu pCR (13,5 %) u pacientů léčených neoadjuvantní chemoradioterapií bez podání cetuximabu, jak prokázala rozsáhlá metaanalýza [33]. K ozřejmení problematiky kombinace che­mo­ra­dio­te­ra­pie a anti EGFR léčby bude nutné další studium vzájemné ­interak­ce jednotlivých terapeutických modalit. Například Nyati a spolupracovníci diskutují o tom, zda by příčinou nemohla být suboptimální sekvence podávané léčby, která může vyústit spíše v antagonistický efekt než v efekt potenciační [34]. Další příčinou nižšího procenta pCR po předoperační chemoradioterapii v kombinaci s cetuximabem může být snížení tumorové proliferace po aplikaci inhibitoru EGFR s následnou nižší odpovědí méně proliferujících buněk na ionizující záření [35].

V neoadjuvantní léčbě karcinomu rekta je navíc méně zdokumentován prediktivní význam stavu mutace genu RAS než v paliativním podání. Podle asi nejrozsáhlejší klinické studie fáze II EXPERT C bylo zjištěno významné prodloužení OS u pacientů s genem wtKRAS léčených cetuximabem. Nemocní byli v této studii léčeni indukční chemoterapií v režimu XELOX, následně byla indikována radioterapie v kombinaci s kapecitabinem [36]. Problémem kombinované neoadjuvantní léčby může být i zhoršení toxicity po přidání cetuximabu.

Možností, jak léčbu více individualizovat, je studium dynamiky EGFR během neoadjuvantní chemoradioterapie. Dvě české práce potvrdily významně kratší DFS i OS u pacientů se zvýšením exprese EGFR po podání neoadjuvantní chemoradioterapie. Byla srovnávána exprese EGFR v diagnostické endobiopsii a exprese EGFR v resekátu po chemoradioterapii. Jednalo se přibližně o 25 % pacientů, u nichž došlo ke zvýšení exprese EGFR [37‒39]. Indukované zvýšení EGFR souvisí zřejmě s akcelerovanou repopulací nádorových kmenových buněk, která je zodpovědná za selhání léčby. Je vhodné identifikovat skupinu pacientů se zvýšením exprese EGFR během předoperační radiochemoterapie, jež by mohla mít přínos z další léčby inhibitory EGFR po chirurgickém výkonu, eventuálně na podkladě in vivo vyšetření pomocí ­PET EGFR již s časným zařazením cetuximabu do neoadjuvance. Další klinické studie budou nutné k pochopení této perspektivní možnosti léčby. Aktuálně nepatří podání cetuximabu v neoadjuvantní léčbě v kombinaci s radioterapií mezi terapeutické standardy.