Postavení ezetimibu v léčbě hyperlipidemií

Souhrn:
Přístup k hypolipidemické terapii zahrnuje vedle dietních opatření a využití již známých a ověřených hypolipidemik vývoj nových léčiv, jež zasahují na různé úrovni do metabolismu cholesterolu, a také vývoj možných léčebných kombinací s cílem zvýšit účinek stávající léčby. Jednu z často využívaných možností představuje v současnosti přidání ezetimibu ke stávající použité léčbě. Ezetimib je prvním zástupcem skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu. Inhibuje vstřebávání cholesterolu ze žluči a ze stravy v tenkém střevě bez ovlivnění absorpce vitaminů rozpustných v tucích, triglyceridů a žlučových kyselin. Místem jeho farmakologického účinku je kartáčový lem tenkého střeva, kde snižuje vstřebávání cholesterolu do enterocytu. Existuje celá řada preklinických i klinických studií, které demonstrují příznivý účinek ezetimibu na plazmatickou koncentraci cholesterolu při monoterapii, ale také jeho synergický účinek při současném podávání inhibitoru 3 hydroxy 3 methyl glutaryl koenzym A (HMG CoA) reduktázy (statinu). Ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statinem, signifikantně snižuje koncentrace LDL cholesterolu a zvyšuje koncentrace HDL cholesterolu. Tento účinek prokázala studie IMPROVE IT, z jejíchž závěrů také vycházejí některé subanalýzy, které jsou zaměřeny na léčbu hyperlipoproteinemie u diabetiků a na účinek kombinované léčby na zánětlivé markery (vysoce senzitivně měřený C reaktivní protein – hsCRP). Léčba ezetimibem je pacienty poměrně dobře tolerována a incidence nežádoucích účinků je podobná jako při podávání placeba. V klinické praxi je ezetimib v monoterapii určen pacientům, u nichž jsou kontraindikována hypolipidemika jiných skupin. Kombinovaná terapie se statinem je indikována pacientům, kteří hůře tolerují vysokou dávku statinu nebo u nichž nelze cílových hodnot LDL cholesterolu dosáhnout maximální dávkou statinu.

Key words:
cholesterol absorption inhibitor – ezetimibe – hypercholesterolaemia – statins.

Summary:
Approaches of lipid lowering therapy include apart from low fat diet and the use of well established treatments the development of the novel agents which interfere with different levels of cholesterol metabolism and also the development of potential drug combinations focused on increasing the efficacy of current therapy. Ezetimibe is the first agent of a class of selective cholesterol absorption inhibitors. Ezetimibe inhibits the absorption of biliary and dietary cholesterol from the small intestine without affecting the absorption of fat soluble vitamins, triglycerides or bile acids. The site of its pharmacological action is the brush border of the small intestine where it decreases cholesterol uptake into the enterocytes. There are many preclinical and clinical studies demonstrating lipid lowering properties of ezetimibe as monotherapy and its synergistic effect in combination with HMG CoA reductase inhibitors (statins). When given in monotherapy or in combination with a statin, ezetimibe significantly reduces LDL cholesterol and increases HDL cholesterol. These effects are currently shown by the study IMPROVE IT and her subanalyses, mainly focused on hyperlipidemia therapy of diabetic patients and effects of combined therapy on inflammatory markers (hsCRP). Ezetimibe is well tolerated with a safety profile similar to that of placebo. In the clinical practice, ezetimibe is indicated for patients who require modest LDL reduction or cannot tolerate other lipid lowering agents. In combination therapy with a statin ezetimibe is used in patients who cannot tolerate high statin doses or in those who need additional LDL reductions despite maximum statin doses.

Úvod

Zvýšené koncentrace LDL (low density lipo­proteins, lipoproteiny o nízké hustotě) cholesterolu v plazmě jsou dobře známým rizikovým faktorem vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Jejich snížení, zejména léčbou statiny, prokazatelně omezuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin [1,2]. Výsledky řady klinických studií však upozornily na potřebu dosáhnout ještě nižších hodnot LDL cholesterolu, což vedlo skupiny odborníků k přehodnocení dosavadních doporučení [2–4]. Nejnovější společná doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (European Atherosclerosis Society, EAS) a Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) pro léčbu dyslipidemií (Guidelines for the management of dyslipid­aemias) dokonce doporučují snížení hodnoty LDL cholesterolu na méně než 1,8 mmol/l u velmi rizikové skupiny pacientů [5]. Vzhledem k tomu, že i nejagresivnější léčba statiny může snížit koncentrace LDL cholesterolu maximálně o 60 % a pouze 52,5 % pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), kteří byli zařazeni do studie EUROASPIRE III, dosáhlo cílových hodnot LDL cholesterolu, je zjevně potřeba vyvíjet účinnější hypolipidemika [2,6] pro monoterapii nebo kombinovanou léčbu. Právě možnost kombinace léčiv se jeví jako účinná cesta k dosažení cílových hodnot cholesterolu.

První selektivní inhibitor absorpce cholesterolu ezetimib, dnes užívaný hlavně v kombinaci se statiny, byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) k užívání v roce 2002. Ezetimib je přidáván do kombinace, pokud je léčba statinem v monoterapii nedostatečná pro dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu, nebo je podáván jako monoterapie u nemocných, kteří netolerují statiny. Kombinovaná léčba ezetimibem a statinem vede tedy nejen ke snížení endogenního cholesterolu (produkce játry), ale snižuje i hodnoty cholesterolu exogenního (absorpce z trávicího ústrojí). Přidání ezetimibu vede k dalšímu snížení koncentrace LDL cholesterolu přibližně o 20 % ve srovnání s tím, jakých hodnot je dosahováno při podání statinu v monoterapii [7,8]. Obdobného snížení koncentrace LDL cholesterolu až o 15 % dosahujeme při podávání ezetimibu v monoterapii, což je důležité zejména pro pacienty, kteří netolerují statiny [1,9]. Přestože snížení hodnot LDL cholesterolu reprezentuje nejvýraznější účinek ezetimibu na lipidové spektrum, pozorujeme rovněž další pozitivní změny, jakými jsou významný pokles koncentrace triglyceridů a mírné zvýšení koncentrace HDL (high density lipoproteins, lipoproteiny o vysoké hustotě) cholesterolu [10]. Přidání ezetimibu k léčbě statinem vede k obdobnému snížení koncentrace LDL cholesterolu jako tříkroková titrace statinu [11]. U pacientů se smíšenou dyslipoproteinemií je možné použít kombinaci ezetimibu a fibrátu, která je také účinná a bezpečná [12].

Ezetimib

Ezetimib je syntetická organická sloučenina, která byla vyvinuta jako derivát monobaktamového jádra a popsána v roce 1998 skupinou Schering‑Plough. Míra absorpce/biologické dostupnosti léčiva v tenkém střevě je kvůli praktické nerozpustnosti ve vodě obtížně stanovitelná, nicméně se odhaduje na 35–65 %. Maximální koncentrace v plazmě (c_max) je málo ovlivnitelná dieteticky (zvýšení při konzumaci stravy vysoce bohaté na tuky). Ezetimib je vstřebáván enterocyty v tenkém střevě, kde podléhá glukuronidaci, a tím proměně na aktivní ezetimib‑glukuronid. Další konjugace probíhá v játrech, odkud se ezetimib/ezetimib‑glukuronid dostává krevním oběhem zpět do enterocytů a kde dochází k navázání na střevní epitel [13,14]. Blokáda je selektivní a vysoce účinná, takže absorpce je inhibována až z 92–96 % interakcí s Niemannovým‑Pickovým proteinem (Nie­mann‑Pick C1‑like protein 1, NPC1L1), který je zodpovědný za přenos cholesterolu z lumen střeva do cytoplazmy buněk.

Účinek a působení

Zvýšená plazmatická koncentrace celkového a zejména LDL cholesterolu je jedním z hlavních nezávislých rizikových faktorů pro rozvoj a progresi aterosklerózy a jejích následných klinicky manifestních forem včetně ICHS. Mnoha klinickými studiemi bylo prokázáno, že snížení koncentrace LDL cholesterolu vede ke snížení výskytu různých akutních klinických manifestací ICHS (např. infarktů myokardu) nebo cerebrovaskulární ischemické choroby (ischemické cévní mozkové příhody) o 25–60 % a ke snížení celkové mortality o přibližně 30 % [24].

Plazmatická koncentrace cholesterolu je udržována ze dvou zdrojů – endogenní syntézou v játrech a v malé míře i v jiných tkáních a vstřebáváním z tenkého střeva. Cholesterol, který je vstřebáván ze střeva, pochází z reabsorpce ze žluči a z absorpce z potravy. Snížení syntézy cholesterolu při léčbě statiny způsobuje kompenzační zvýšení reabsorpce cholesterolu, které snižuje účinnost léčby statiny. Tato skutečnost naznačuje význam kombinace léků typu statiny s ezetimibem a rovněž širokou škálu farmakologických aplikací této duální léčby.

Zkřížená studie provedená u mužů s hyperlipidemií, kteří užívali atorvastatin v dávce 40 mg/den nebo placebo, ukazuje, že atorvastatin významně zvýšil koncentrace střevní mRNA NPC1L1, stejně jako 3‑hydroxy‑3‑methyl‑glutaryl‑koenzym A (HMG‑CoA) reduktázy, receptoru pro LDL cholesterol, proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9), sterolového regulačního elementu vázajícího protein 2 (SREBP‑2) a koncentrace hepatocytárního nukleárního faktoru 4‑alfa (HNF‑4α) [15]. Pozitivní korelace byla nalezena mezi lipogenetickými markery SREBP‑2 a HNF‑4α a expresí NPC1L1 na střevní úrovni mužů s hyperlipidemií. Tedy když podávání statinů snižuje syntézu cholesterolu, tělo se přizpůsobí tím, že zvyšuje vstřebávání cholesterolu.

Byl zdokumentován příznivý vliv ezetimibu podávaného v kombinaci se statiny, s fibráty i v monoterapii nejen u osob s hypercholesterolemií, ale i u pacientů s diabetickou dyslipidemií nebo s dyslipidemií v rámci metabolického syndromu [1,2]. Bylo prokázáno, že právě osoby s diabetes mellitus 2. typu vstřebávají více cholesterolu ze střeva než nediabetici [18], dále že právě duální inhibice ezetimibem a statinem je u pacientů s diabetes mellitus 2. typu účinnější ve snižování koncentrace LDL cholesterolu ve srovnání s nediabetiky [18]. Také v případě rezistence na inzulin a obezity bylo zjištěno, že jsou spojeny se zvýšenou syntézou cholesterolu a s nízkou absorpcí cholesterolu v průřezové studii [19,20].

Navzdory těmto pozorováním, která jsou založena většinou na nepřímých markerech metabolismu cholesterolu, se diabetická dyslipidemie obvykle vyznačuje zvýšením koncentrace VLDL (very low‑density lipoproteins – lipoproteiny o velmi nízké hustotě) cholesterolu a snížením HDL cholesterolu, ale překvapivě k žádné změně nedochází v hodnotách LDL cholesterolu [19]. Přišlo se na to, že zvýšení sekrece jaterních VLDL a apolipoproteinu B (apoB), které je charakteristické pro diabetes mellitus 2. typu a metabolický syndrom, je vyrovnáno zvýšeným katabolismem LDL alespoň ve stadiu časného diabetu 2. typu, pokud se vyskytuje hyperinzulinemie [18]. Tento účinek je zprostředkován částečně inzulinovým receptorem, který ovlivňuje katabolismus LDL pomocí regulace koncentrace LDL receptoru. Inzulinový receptor potlačuje jaterní expresi LDL receptoru prostřednictvím mechanismu, který zahrnuje savčí cílový rapamycinový komplex 1, hepatocytární nukleární faktor 1α a PCSK9.

Ačkoli přímý důkaz u lidí stále chybí, je zajímavé spekulovat o tom, že v počátcích diabetu, které se vyznačují mírnou inzulinovou rezistencí, je hyperinzulinemie schopna udržovat normální tvorbu LDL receptoru a katabolismus LDL při udržení plazmatické koncentrace celkového cholesterolu ve fyziologickém rozmezí [20]. To může vysvětlovat fakt, že na počátku diabetu jsou pozorovány normální hodnoty celkového cholesterolu. Naopak v pokročilém stadiu onemocnění, kdy chronická rezistence na inzulin vede k selhání buněk beta a k relativní hypoinzulinemii, je pozitivní korelace inzulinového receptoru/LDL receptoru ztracena, což vede ke snížení exprese LDL receptoru a ke snížení katabolického poměru u LDL. To pak může vysvětlit hypercholesterolemii pozorovanou u pacientů s dlouhotrvajícím diabetem [15,21]. Závěry učiněné z těchto pozorování podporují podávání ezetimibu se statiny u nemocných s diabetem. Klinické údaje ukazují, že kombinovaná léčba statiny s přidáním ezetimibu má pozitivní vliv na lipidový profil, a to zejména na hodnoty apoB. Ruggenenti a kol. zjistili, že přidání ezetimibu ke stávající léčbě simvastatinem zlepší proaterogenní lipoproteinový profil u pacientů s diabetem 2. typu, kteří nedosáhli doporučených cílových hodnot při léčbě samotnými statiny. Koncentrace LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a apoB se významně snížily (o 30,9 %, o 21,6 % a o 19,6 %) u pacientů užívajících ezetimib ve srovnání s placebem [18].

Diabetes mellitus 2. typu je spojen se změnami aterogenních postprandiálních lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Bozzetto a kol. zjišťovali, zda je inhibice intestinální absorpce cholesterolu ezetimibem ovlivňována chylomikrony a VLDL částicemi při lačnění a po standardním jídle u pacientů s diabetem léčených statiny [19]. Výsledky získané po šesti týdnech léčby silně naznačují, že inhibice intestinální absorpce cholesterolu má vliv na složení lipoproteinů. Ezetimib ovlivnil všechny parametry analyzované ve studii, což má za následek tvorbu méně aterogenních, na cholesterol chudých chylomikronů a VLDL. Takže ezetimib je schopen zlepšit postprandiální lipoproteinový profil u osob s diabetem 2. typu. V tomto výzkumu ale jiné výživové aspekty nejsou obecně analyzovány, což může vést ke zkreslení výsledků získaných při farmakoterapii, například zejména v důsledku výživových postojů části pacientů s diabetem 2. typu.

Morrone a kol. hodnotili účinnost faktorů, které ovlivňují lipidy a jsou spojeny s léčebnou odpovědí na podávání ezetimibu v kombinaci se statiny a na statinovou monoterapii v souhrnné analýze 27 randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem (n = 21 794) [15]. Robustní data vyplývající z těchto studií potvrzují, že kombinovaná léčba přináší vynikající výsledky, pokud jde o snížení hodnot lipidů a počtu lipoproteinových částic. Ezetimib a statin způsobují podstatně výraznější snížení koncentrace LDL cholesterolu, celkového cholesterolu, non‑HDL cholesterolu, apoB, triglyceridů, lipidového indexu, hsCRP (vysoce senzitivně měřený C‑reaktivní protein), jakož i významně výraznější zvýšení koncentrace HDL cholesterolu a apolipoproteinu A1. Kombinovaná léčba byla spojena s výrazně vyšší úspěšností při dosahování terapeutických cílů pro LDL cholesterol (13–50 %), non‑HDL cholesterol (12–45 %) a pro apoB (10–26 %) v porovnání se statinem v monoterapii. Účinek ezetimibu byl větší ve skupině pacientů s diabetem.

Ezetimib působí také na koncentrace oxidovaného LDL cholesterolu, který je považován za lepší prediktivní negativní kardiovaskulární faktor než standardní parametry lipidů. V randomizované studii 100 pacientů s onemocněním koronárních tepen byli porovnáni pacienti užívající kombinaci atorvastatin a ezetimib (40 mg/den + 10 mg/den) nebo atorvastatin v dávce 40 mg/den a placebo. Skupina s ezetimibem prokázala větší snížení hodnot celkového LDL cholesterolu ve srovnání s placebem, a co je důležité, úroveň oxidovaného LDL cholesterolu se ve skupině s ezetimibem snížila, a to z 51 U/l ± 13 U/l na 46 U/l ± 10 U/l (p = 0,01) u léčených, zatímco ve skupině s placebem se nezměnila [16,17].

Další studie srovnávala účinek ezetimibu na různé lipoproteinové třídy a na kinetiku apolipoproteinu B100 u obézních. Účinek ezetimibu na apolipoprotein B100 je nezávislý na simvastatinu a je silnější při kombinované terapii. Oba parametry úbytku tělesné hmotnosti bez ezetimibu a s ezetimibem vedly k významnému snížení koncentrace VLDL cholesterolu a apolipoproteinu B100 (–13 % a –19 %, v uvedeném pořadí) [20].

Je rovněž pozoruhodné, že kombinovaná léčba je spojena se snížením produkce zánětlivých faktorů monocytů, což ukazuje na spojení s aktivací zánětlivého procesu. U pacientů s hypercholesterolemií může kombinace simvastatinu s ezetimibem snížit také membránovou expresi toll‑like receptorů, klíčových hráčů vrozeného imunitního systému [15]. To, jak léčba ezetimibem ovlivňuje endoteliální funkci, je dále studováno v kontrolních větvích více studií. Další analýzy také budou dále studovat souvislosti léčby ezetimibem u nemocných s diabetem [20,23]. Účinky ezetimibu shrnuje tab. 1.

IMPROVE‑IT

Největší studií zabývající se přínosem ezetimibu v klinické praxi byla IMPROVE‑IT [22]. Do této studie bylo zařazeno 18 144 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS). Pacienti byli rozděleni do dvou větví, v první byl podáván simvastatin 40 mg v monoterapii, ve druhé byla jako duální léčba použita kombinace simvastatinu s ezetimibem 40 mg/10 mg.

Výsledky studie IMPROVE‑IT prokázaly, že výraznější snížení koncentrace LDL cholesterolu kombinací ezetimibu se 40 mg simvastatinu v porovnání s monoterapií 40 mg simvastatinu snižuje také kardiovaskulární riziko. Významná je skutečnost, že tento výsledek platí i pro podskupinu pacientů s diabetes mellitus. Výsledky tak jsou potvrzením tří základních skutečností:

• Snížení koncentrace LDL cholesterolu ezetimibem v kombinaci se statinem (duální inhibice) zmírňuje kardiovaskulární riziko.
• Terapie ezetimibem je bezpečná.
• „LDL hypotézu“ posouvají tyto výsledky na úroveň „LDL principu“: podstatou účinku léčby statiny není pleiotropní působení jejich molekul, ale snížení koncentrace LDL cholesterolu, což také představuje vlastní terapeutický cíl.

Závěr

Jednotlivé studie a metaanalýzy prokázaly účinnost duální léčby kombinací statin/ezetimib. Ezetimib snižuje hodnoty LDL cholesterolu o dalších 20–25 % a má příznivý vliv na morbiditu a mortalitu ve spojitosti s kardiovaskulárními onemocněními, jak prokázala studie IMPROVE‑IT. Závěry studií rovněž ukazují, že léčba ezetimibem má stále mnohočetný příznivý vliv na lipoproteinový profil a redukuje některé zánětlivé markery. Lze říci, že přínos léčby ezetimibem je možné očekávat u široké škály hyperlipidemických onemocnění, jak u dyslipidemie jako samostatné jednotky, tak jako komorbidity k jiným onemocněním, tam, kde je cílem úprava lipidemického profilu pacienta.