Postavení fixní kombinace antidiabetik v terapii

Adherence pacientů k doporučené léčbě kolísá. Počet skutečně užitých dávek léku oproti doporučení ovlivňuje zejména počet předepsaných tablet, frekvence užívání, věk, délka léčby a nežádoucí účinky terapie. Diabetes mellitus 2. typu je typickou modelovou situací, ve které se adherence pacienta k léčbě snižuje. Non-adherence zvyšuje počet hospitalizací, mortalitu a velmi pravděpodobně i ekonomické náklady při terapii diabetu 2. typu. Antidiabetika ve fixní kombinaci zvyšují adherenci k terapii a zlepšují kompenzaci diabetu. Jednou z ideálních kombinací je z hlediska doplňujícího se účinku metformin a gliptiny. Fixní kombinace perorálních antidiabetik jsou, i přes jistá omezení, efektivním rozšířením možností farmakologické terapie diabetu 2. typu.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu je chronické onemocnění progresivního charakteru. Základním příznakem je hyperglykemie, která vzniká v souvislosti s manifestací zejména inzulinové rezistence, kvalitativní a kvantitativní poruchy sekrece inzulinu, případně porušené účinnosti inkretinů [1]. Se základními poruchami metabolismu souvisí etiologicky rozvoj arteriální hypertenze a diabetické dyslipidemie (snížení hladiny HDL cholesterolu a zvýšení hladiny triacylglycerolů). Důsledkem neléčené nebo nedostatečně léčené hyperglykemie, hypertenze a dyslipidemie je vysoké riziko vzniku cévních komplikací. Od této skutečnosti se odvíjejí současné přísné cíle terapie diabetu 2. typu, jichž lze dosáhnout v praxi pouze intenzivní farmakoterapií [2].

Význam adherence pacienta k terapii

Klinické studie zahrnují v protokolu obvykle hodnocení adherence pacientů k léčbě; pokud účastníci neužívají studijní medikaci, jsou vyřazeni z hodnocení. Publikované výsledky se tak blíží ideálnímu stavu, kdy množství užitého přípravku není nižší než 85–90 % předepsaných dávek. V reálných podmínkách běžné klinické praxe je však situace odlišná. Adherence pacientů k doporučené léčbě kolísá. Počet skutečně užitých dávek léku oproti doporučení ovlivňuje celá řada faktorů (tab. 1). Přesně provedená studie [3] doložila, že významným prvkem, který ovlivní počet skutečně užitých dávek předepsaného léku, je počet denních dávek. Při doporučení užívat lék jednou denně byl užit v 79 % dnů sledovaného období, při doporučení užívat lék třikrát denně bylo užito pouze 38 % dávek. Podrobná analýza databáze pacientů léčených jedním či dvěma perorálními antidiabetiky prokázala vysoce významnou souvislost mezi počtem předepsaných tablet a snížením jejich skutečně užitého počtu [4]. Podobně se snižovala adherence k terapii s počtem dalších předepsaných léků.

Diabetes 2. typu jako modelová predispozice non-adherence

Onemocnění postihuje jedince vyššího věku. Snižuje kognitivní funkce. U většiny nemocných je asymptomatické. Je provázeno komorbiditami (hypertenze, ischemická choroba srdeční, dyslipidemie), které vyžadují další farmakologickou léčbu. Terapie je chronická, může být často provázena nežádoucími účinky (dyspepsie, hypoglykemie). Toto vše staví problematiku a význam non-adherence k farmakologické terapii u pacientů s diabetem 2. typu do pozice modelové situace, které je věnována velká pozornost [5].

Význam non-adherence pro klinickou praxi

Non-adherence k farmakoterapii má prokazatelně závažné dopady zdravotní a velmi pravděpodobně i ekonomické. Jestliže je farmakologická léčba indikována uvážlivě, snižuje morbiditu i mortalitu pacientů s diabetem. Non-adherence zvyšuje počet hospitalizací [6], mortalitu [7] a velmi pravděpodobně i ekonomické náklady [8], i když důkazy pro toto tvrzení jsou sporné (úspora za nespotřebovanou medikaci musí být nižší než náklady na indukovanou péči o pacienty s komplikacemi). Z výše uvedených důvodů je třeba hledat cesty zlepšení adherence k farmakoterapii diabetu 2. typu. Jednou z možností je využití fixních kombinací antidiabetik.

Důvody pro používání fixní kombinace v terapii diabetu 2. typu

V současnosti jsou registrovány kombinace metforminu a sekretagog (registrována je kombinace s deriváty sulfonylurey, testuje se kombinace s glinidy), metforminu a inkretinové terapie (inhibitory dipeptidylpeptidázy 4), metforminu a látek ovlivňujících inzulinovou rezistenci (pioglitazon), pioglitazonu a léčiv ze skupiny derivátů sulfonylurey [10]. Registrované kombinace jsou přehledně uvedeny v tab. 2. Objevují se i zprávy o zkoušení kombinace tří účinných látek v jedné tabletě (metformin, glimepirid a pioglitazon) [11]. Speciální problematikou, které bude věnováno samostatné sdělení, je fixní kombinace inzulinů s rozdílnou farmakokinetikou a nově inzulinů a agonistů receptoru pro GLP-1 (glucagon-like peptide 1).

Klinický přínos fixní kombinace v terapii diabetu 2. typu

Fixní kombinace by měla vést ke zvýšení adherence k léčbě (zvýšení počtu užitých dávek předepsané léčby) a následně ke zlepšení kompenzace diabetu. Tento předpoklad potvrzuje řada studií. Analýza databáze zahrnující 9170 osob prokázala zlepšení adherence k léčbě o 13 % (vyjádřeno poměrem dnů, na které byly léky dle preskripce na receptu předepsány) při porovnání pacientů užívajících metformin a derivát sulfonylurey separátně a ve fixní kombinaci [12]. Přidání dalšího perorálního antidibetika k základní léčbě může být provedeno formou převedení na fixní kombinaci či přidáním dalších samostatných tablet. Ve skupině 1815 pacientů, kteří byli léčeni monoterapií (metformin nebo glibenklamid), vedlo následné použití fixní kombinace k lepší adherenci k léčbě v porovnání s předepsáním léků odděleně (77 % vs. 54 %, opět vyjádřeno podílem z počtu dnů, na které byla medikace předepsána ve sledovaném období) [13]. V obecné rovině lze kvantifikovat vliv adherence k léčbě na výslednou kompenzaci. Zlepšení adherence k léčbě o 10 % sníží hodnotu glykovaného hemoglobinu v průměru o 0,1 % [14].
Pro tvrzení, že zlepšení adherence k terapii při použití fixní kombinace vede ke zlepšení kompenzace, jsou k dispozici důkazy. Jeden z nich přinesla práce s dnes již neužívaným rosiglitazonem [15]. Analýza databáze zahrnující 16 490 osob prokázala, že fixní kombinace rosiglitazonu s glimepiridem vede k významnějšímu poklesu hodnoty glykovaného hemoglobinu v porovnání s oddělenou aplikací (absolutní pokles hodnot glykovaného hemoglobinu o 0,51 % oproti 0,06 %). Tomuto výsledku odpovídá rozdíl ve výsledném snížení hodnot glykovaného hemoglobinu při kombinované terapii metforminem a glibenklamidem v oddělených tabletách nebo ve fixní kombinaci při iniciaci farmakologické intervence u pacientů s diabetem 2. typu (graf 1), rozdíl v adherenci k léčbě byl statisticky významný, fixní kombinace přitom obsahovala nižší průměrné dávky účinných látek [16].

Pacienti, kteří jsou převedeni z monoterapie na duální terapii perorálními antidiabetiky, sníží adherenci k léčbě v průměru o 10 %, pokud jsou však převedeni na fixní kombinaci, průměrné snížení činí 1,5 % [17].
Pro léčbu diabetu 2. typu fixní kombinací antidiabetik zřejmě platí, že je méně finančně nákladná v porovnání s odděleným podáváním [17]. Což znamená, že adherence k terapii hraje z hlediska farmakoekonomického přínosu významnější roli v porovnání s obecnými údaji [8]. V literatuře nejsou dostupná data o vlivu použití fixní kombinace terapie perorálními antidiabetiky na mortalitu. Lze tak usuzovat pouze nepřímo – že zlepšení kompenzace diabetu v dlouhodobém horizontu sníží taktéž morbiditu a mortalitu v souladu s vlivem adherence k léčbě [6, 7].

Nové fixní kombinace perorálních antidiabetik

V souladu s poznatkem o vzájemně se doplňujícím účinku metforminu a sitagliptinu, výsledkem čehož je větší zlepšení kompenzace při podávání kombinované terapie v porovnání s pouhým součtem samostatných účinků [18], se nabízí idea vývoje fixní kombinace gliptinů a metforminu. Podstatnou výhodou této kombinace je skutečnost, že léčbu gliptiny provází minimální riziko nežádoucích účinků, zejména hypoglykemie [19]. Výsledkem je situace, kdy jsou registrovány fixní kombinace s metforminem pro sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin [20]. Tato fixní kombinace je velmi dobře akceptována i pacienty [21].

Nevýhody fixní kombinace antidiabetik

Je s podivem, že přes zřejmé výhody je fixní kombinace perorálních antidiabetik v praxi stále málo rozšířená [12]. Tato skutečnost je obvykle zdůvodňována tím, že lze pouze obtížně titrovat dávku. S tímto argumentem lze stěží souhlasit, naprostá většina výrobců nabízí diferencované poměry fixních kombinací. Krom toho nic nebrání titraci optimální dávky separátně a poté jejímu nahrazení fixní kombinací. Další překážkou, která může hrát u některých pacientů významnou roli, je velikost tablet, v případě kombinované terapie jsou obvykle větší. Námitka ohledně vyšší ceny není oprávněná, standardně úhrady nepřevyšují součet úhrad obou složek. Nedostatečná flexibilita podávání je dalším argumentem. Může být smysluplná v případě nově zkoušené fixní kombinace metforminu s glinidy (ty je třeba požít krátce před jídlem). Požadavek odlišné farmakokinetiky je řešen pomocí úpravy povrchu tablet, který ovlivňuje rychlost uvolňování jednotlivých složek [22]. Málo pozornosti se věnuje také vlivu osobnosti lékaře na výslednou adherenci pacienta k terapii. Že lze diferencovat podle lékaře, prokazuje celkem recentní práce [23]; zvyklostmi a osobností lékaře lze jistě vysvětlit i vztah mezi kompenzací a používáním fixní kombinace vyjádřené v procentech, graf 2 [21].

Závěr

Fixní kombinace antidiabetik prokazatelně zvyšuje adherenci pacientů k terapii, zlepšuje tak výsledky léčby. Fixní kombinace antidiabetik také zjednodušují terapii, což je důležité v souvislosti se zvýšeným rizikem kognitivního deficitu (demence) u pacientů s diabetem [24]. S výhodou lze využít takových fixních kombinací, které zahrnují léčiva s různým mechanismem účinku a které tak intervenují diabetes mellitus 2. typu na různých patofyziologických úrovních. Fixní kombinace perorálních antidiabetik představují, i přes jistá omezení, efektivní rozšíření možností farmakologické terapie diabetu 2. typu.