Prevence a léčba žilního tromboembolismu u nemocných s maligními nádory

Žilní tromboembolismus – tromboembolická nemoc (TEN) – je poměrně častou komorbiditou nemocných s nádory. Riziko vzniku závisí zejména na typu nádoru, jeho pokročilosti, způsobech protinádorové léčby a původním trombofilním stavu pacienta. I přes to, že vznik TEN je možnou příčinou úmrtí, není trvalá a rutinní tromboprofylaxe u všech onkologických nemocných indikována, zejména s ohledem na zvýšené riziko krvácení. U nemocných se zvýšeným rizikem vzniku TEN podáváme v různých etapách jejich léčby profylaktické dávky některého z nízkomolekulárních heparinů (LMWH) – enoxaparinu nebo dalteparinu. Již vzniklou žilní trombózu a/nebo plicní embolii léčíme opět zejména LMWH, přičemž preferujeme aplikaci injekcí i po zaléčení akutní fáze, tedy dlouhodobě – po dobu trvání rizika rekurence stavu, tedy po dobu aktivní léčby nádoru. V terminálních stavech nebo při vysokém riziku krvácení však není antikoagulační léčba indikována.

Úvod

Od prvé zmínky v literatuře o souvislosti žilní trombózy a nádorového bujení uplynulo již více než sto let. Autorem tohoto pozorování byl francouzský lékař Armand Trousseau (1801–1867), který souvztažnost popsal v době, kdy diagnostika těchto stavů byla obtížná a léčba trombózy ještě nebyla známá. Podnětem vzniku žilní trombózy v přítomnosti nádoru je silně vyjádřený hyperkoagulační stav, méně často jde o poruchu žilního proudění útlakem žíly nebo prorůstáním nádoru s poškozením žilní stěny. Prokoagulační stav je ale na druhou stranu provázen vyšším rizikem krvácení po podání antitrombotik, čímž se léčba již vzniklé žilní trombózy u onkologického nemocného může komplikovat. A v neposlední míře existuje vyšší riziko recidivy tromboembolické nemoci (TEN) při trvajícím, léčeném nádorovém procesu, přičemž sama léčba riziko vzniku TEN umocňuje.

Incidence a rizikové faktory

U onkologicky nemocných je riziko vzniku žilní trombózy 4–7násobné oproti nemocným bez přítomnosti nádoru. Výskyt TEN lze vyčíslit jak u nemocných s různými typy nádorů, tak naopak lze u prvotně zjištěného žilního tromboembolismu mluvit o počtu následně odhalených nádorů. Je nepochybné, že nemocní s idiopatickou venózní trombózou mají vyšší riziko výskytu malignity oproti pacientům se sekundárně vzniklou flebotrombózou. Řada studií (Olmsted County Study, Worcester Venous Tromboembolism Study, RIETE Registry, Tromsø Study) ukazuje, že přibližně 20 % prvých žilních trombóz a plicních embolií je spojeno s přítomností nádoru. Běžně proto provádíme základní screening k odhalení maligního procesu u nemocných s prvou flebotrombózou, nezjistíme-li žádný z predisponujících faktorů jejího vzniku a posuzujeme-li ji jako tzv. primární – idiopatickou. Extenzivní vyšetření (například pomocí CT hrudníku a břicha apod.) se však ukázalo jako málo přínosné a ekonomicky neefektivní. V případě rekurentní trombózy je podezření ještě naléhavější, zejména jde-li o jedince mladšího 50 let, případně navíc s pozitivní familiární anamnézou onkologického onemocnění.

U nemocných s již prokázaným nádorovým onemocněním dochází ke vzniku tromboembolismu přibližně v 10 %. Celkově závisí výskyt TEN zejména na typu nádoru, jeho lokalizaci, stadiu choroby a typu léčby. Rizika vzniku TEN tedy lze dělit podle následujících kritérií:

• Typ nádoru (a jeho stadium): nejvyšší riziko TEN hrozí u pacientů s adenokarcinomy pankreatickými, ovariálními, plicními nebo střevními, také u nádorů žaludku, dále tumorů mozku, lymfomů a myelomů.
• Lokalizace nádoru: zde hraje roli možnost útlaku žíly nádorem (mediastinální tumory, postižení uzlin v axile, komprese žil hepatocelulárním karcinomem), případně dojde přímo k invazi nádoru do žil – rizikové jsou např. nádory jater nebo ledviny.
• Druh léčby nádoru: největší riziko vzniká postoperačně v souvislosti s velkými resekčními výkony (gastrektomie, hemipankreatektomie, hysterektomie, resekce plic apod.). Komplikace jsou postoperačně vyšší u starších nemocných, obézních, u těch s případnými komplikacemi ve smyslu infekcí, oběhové nedostatečnosti nebo nutnosti prolongované hospitalizace. Některé chemoterapeutické léky výrazně disponují ke vzniku trombózy – jsou to L-asparagináza, thalidomid a jeho analoga (lenalidomid; bývají často kombinovány s dexamethasonem, doxorubicinem), tamoxifen a raloxifen, cisplatina a antiangiogenní léky (cílící na VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor), jakými jsou bevacizumab, sunitinib, sorafenib a další.
• Pacientův rizikový profil ve smyslu trombofilie před vznikem nádoru (věk, přítomnost hereditárních trombofilií, anamnéza již prodělané žilní trombózy nebo plicní embolie, léčba kortikoidy, obezita, další onemocnění disponující k TEN – např. srdeční nebo plicní nedostatečnost apod.).

Celkově lze říci, že riziko TEN u nemocných s některými nejrizikovějšími typy nádorů je až 10násobné oproti zdravé populaci a je nejvyšší během prvého roku po stanovení diagnózy. Tromboembolická příhoda je spojena s vyšším rizikem úmrtí u těchto nemocných, přičemž největší morbidita ve spojení s TEN provází zřejmě karcinom pankreatu. Hyperkoagulační stav u nemocných s nádory však může způsobit i trombózu tepennou, takže příčinou úmrtí může být také infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda [1, 2].

Prevence TEN u pacientů s maligními nádory

Preventivní postupy nejsou užívány rutinně v souvislosti se stanovením diagnózy zhoubného nádoru. Při vyhodnocení výše rizika se lze opřít o některý z prediktivních modelů, např. Khoranův, kde jde o stratifikaci rizika dle převážně laboratorních parametrů u nemocných léčených chemoterapií [3], viz tab. 1. V indikovaných případech pak krátkodobě podáváme některé z antikoagulancií, zejména enoxaparin (40 mg jedenkrát denně subkutánně) a dalteparin (5000 IU jedenkrát denně subkutánně); možno užít i fondaparinux (2,5 mg jedenkrát denně subkutánně) nebo nefrakcionovaný heparin (5000 IU třikrát denně subkutánně nebo intravenózně).

Perioperační období

V perioperačním období je nutná farmakoprofylaxe nízkomolekulárním heparinem (LMWH), jejíž délka se řídí okolnostmi stavu – rozsahem výkonu, možností aktivní rehabilitace, přidruženými riziky pacienta. Studie ENOXACAN porovnávala standardní délku farmakoprofylaxe oproti prodloužené (28denní) po velkých abdominálních výkonech pro malignitu a shledala, že při delší profylaktické medikaci došlo ke snížení počtu tromboembolických událostí, aniž by se přitom zvýšilo riziko krvácení [4]. Doba podávání preventivní dávky antikoagulancia postoperačně není jednoznačně určena, ale měla by být jistě delší než u nemocných operovaných z jiných důvodů. Běžná doba medikace je 14 dní – do plné mobilizace a minimálně po dobu nutné hospitalizace, lépe však s jistým přesahem. U nemocných s extenzivními výkony v oblasti břicha a pánve nebo při vzniku postoperačních komplikací prodlužujeme tromboprofylaxi až na 4 týdny.

Hospitalizace pacienta s malignitou

V případě nutné hospitalizace nemocného s aktivním nádorem z nechirurgických důvodů podáváme obvykle farmakoprofylaxi antikoagulancii v preventivních dávkách. Tento postup se opírá o vyhodnocení podskupin nemocných s nádory ve studiích MEDENOX, EXCLAIM i MAGELLAN – podávání LMWH nebo rivaroxabanu vedlo ke snížení počtu tromboembolických příhod, nicméně v posledně jmenovaných dvou studiích byl zaznamenán i vzestup velkých krvácení (0,8 % vs. 0,3 % při podávání enoxaparinu a 0,6 % vs. 0,3 % při podávání rivaroxabanu) [5–7]. Je tedy nutné obezřetné individuální vyhodnocení rizik krvácení u daného nemocného.

Ambulantní léčba

Většina léčby v onkologii v současnosti probíhá v ambulantním režimu. Nemocným podstupujícím malé výkony nebo těm, kteří dostávají chemoterapii jednorázovými infuzemi, farmakoprofylaxi rutinně nepodáváme. Nicméně existuje řada studií farmakoprofylaxe TEN u pacientů v pokročilých onkologických stavech léčených chemoterapií ambulantně, které zahrnují nemocné s nejrizikovějšími typy nádorů (plicní, gastrointestinální, ovariální, lymfomy, myelomy), kde došlo aktivní léčbou (semuloparinem, nadroparinem, enoxaparinem, dalteparinem nebo certoparinem) k poklesu výskytu tromboembolických příhod. Malá frekvence příhod a současně jistý trend k vyššímu krvácení však brání, aby podávání LMWH u tohoto typu pacientů bylo zavedeno plošně.

Pokud bychom chtěli vyjádřit riziko vzniku tromboembolie u ambulantně léčených nemocných s nádorem přesněji, lze užít některého ze skórovacích systémů. Již zmíněný systém dle Khorany kalkuluje s typem nádoru – respektive s jeho uložením, s hematologickými parametry před začátkem chemoterapie a s hodnotami body mass indexu. Nicméně obdobně jako jiné skórovací systémy v predikci TEN není ani tento kliniky příliš užíván.

Celkově lze shrnout, že v prevenci TEN u onkologických pacientů v době chirurgické léčby užíváme rutinně zejména LMWH. U hospitalizací z jiných důvodů a ambulantních stavů dominují v profylaxi opět LMWH, avšak nejsou podávány rutinně, ale dle individuálních rizik nemocného (např. při léčbě mnohočetného myelomu thalidomidem nebo lenalidomidem nebo u těch nemocných, kteří již v minulosti TEN prodělali apod.). Nová antikoagulancia (rivaroxaban, apixaban nebo dabigatran) nejsou zatím prověřena v prevenci TEN u interních ani onkologických nemocných. Warfarin v prevenci TEN neužíváme vzhledem k pomalému nástupu účinku a nutnosti titrace dávky. Prostředky mechanické tromboprofylaxe zůstávají jediným způsobem prevence u nemocných, kde riziko krvácení převažuje riziko vzniku TEN (například u některých nádorů mozku, u nemocných s koagulopatií nebo cytopenií) [8–10].

Léčba prvé epizody TEN asociované s přítomností nádoru

Léčba pacientů s maligním nádorem a TEN je jistě účinná, ale musíme počítat s vyšší morbiditou, a to jak pro možnost rekurence stavu, tak pro vyšší riziko krvácení. V léčbě nemocných máme k dispozici tři základní antikoagulační přípravky: jednak skupinu LMWH, fondaparinux a nefrakcionovaný heparin (UFH), který je užíván minimálně, s výjimkou pacientů s některými subtypy plicních embolií. Do studií s novými perorálními antikoagulancii (NOAC, new oral anticoagulants) bylo zařazeno jen malé procento onkologických nemocných (např. 6 % ve studiích EINSTEIN léčených rivaroxabanem), zkušeností s NOAC je tedy ještě málo.

Z extrapolací údajů získaných ze studií, do nichž byli onkologičtí nemocní zařazeni, vyplývá, že k největšímu snížení mortality vyhodnocené tři měsíce od začátku nemoci dochází při aplikaci LMWH [11]. Výhody podávání LMWH oproti UFH jsou známy: možnost ambulantní léčby bez nutnosti monitorace a nižší riziko navození heparinem indukované trombocytopenie (HIT). Pouze v případě pokročilé renální nedostatečnosti, kdy ani redukce dávky LMWH nestačí, je vhodné užít léčebně UFH, podávaný venózně.

Možnost léčby fondaparinuxem plyne z post hoc analýzy podskupiny nemocných s nádorem zařazených do studie Matisse [12]. Léčbu fondaparinuxem v České republice neprovádíme z banálního důvodu, že na trhu nejsou dostupné injekce v terapeutické síle (7,5 mg s.c. 1krát denně). Tato léčba je tedy v současnosti využívána pouze pro nemocné s vyjádřeným syndromem HIT, kdy musíme aplikovat dostupné 2,5mg injekce fondaparinuxu (1krát denně 3 injekce o dávce 2,5 mg), což je pro pacienta málo komfortní. Trombolytická léčba pro žilní trombózu u těchto nemocných, ani lokálně aplikovaná, se v naprosté většině případů vzhledem k vysokému riziku krvácení neprovádí.

Dlouhodobá antikoagulační strategie po žilní trombóze nebo plicní embolii

V dlouhodobé antikoagulační medikaci, po zvládnutí akutní fáze nemoci, je dosud základem léčby podávání antagonistů vitaminu K, tedy v našich podmínkách užívání warfarinu. I s vědomím, že při správném vytitrování dávky jde o účinný lék, není u onkologických nemocných výhodný. Dokonce i při udržení INR (international normalized ratio) v terapeutických mezích je známo, že riziko rekurence u těchto nemocných je trojnásobné oproti nemocným bez přítomnosti nádoru [13].
Studie CLOT u 672 nemocných s nádory porovnala např. 6měsíční léčbu dalteparinem s warfarinizací, přičemž léčba dalteparinem vedla k významnému snížení rekurence trombózy (9 % vs. 17 %; HR – hazard ratio, poměr rizik: 0,48) [14]. Metaanalýza sedmi studií potvrdila přínos podávání LMWH oproti warfarinu se snížením rizika rekurence TEN o 53 % [11]. Proto jsou také LMWH lékem volby jak pro akutní fázi léčby, tak pro dlouhodobou medikaci, viz tab. 2.

Pokud by však nemocný odmítal aplikaci injekcí, je léčba warfarinem lepší než žádná medikace. Při dlouhodobé aplikaci LMWH musíme pravidelně kontrolovat renální funkce a při snížení clearance kreatininu pod hodnotu 30 ml/min dávku redukovat a kontrolovat dále hladinu antiXa; kontrola INR u warfarinizovaných je samozřejmostí (po 3–4 týdnech, vždy po nasazení nového léku apod.). Kumulativní incidence rekurence TEN po deseti letech se uvádí 25 %, přičemž riziko u nemocných s malignitami může být ještě vyšší. U každého onkologického nemocného po zaléčení akutní a subakutní fáze nemoci, tedy nejdéle po 3–6 měsících, je nutno zvážit, zda v antikoagulační medikaci pokračovat, nebo ji ukončit, což je možné, případně nutné. Měli bychom sice optimálně léčit po celou dobu „aktivní fáze nádoru“ a po dobu specifické protinádorové léčby, nicméně stále je nutno zvažovat prospěch z léčby (snížení rizika rekurence) vůči riziku léčby (navození významného krvácení). U nemocných, které léčíme takto „dlouhodobě“, tedy déle než šest měsíců, opakovaně přehodnocujeme poměr přínosu léčby a stupně rizik, která z léčby plynou [15, 16].

Rekurence tromboembolismu i při antikoagulační medikaci vede k nutnosti zvýšení dávky (pokud nebyla podávána plná terapeutická), ke změně medikace (například k přechodu z léčby warfarinem na LMWH) nebo k implantaci kaválního filtru. Riziko krvácení se odvíjí od rozsahu nádoru, jeho umístění a histologické charakteristiky a současně od nutnosti diagnostických a terapeutických intervenčních výkonů. Důležitým faktorem je trombocytopenie navozená chemoterapií. Dále zvažujeme přítomnost renální insuficience, koagulopatie (např. při jaterním postižení) nebo infekční komplikace (sepse). Antikoagulační léčbu lze bezpečně podávat, pokud je počet trombocytů vyšší než 50 × 109/l. Nemocným v terminálních stavech, s paliativní léčbou, antikoagulancia nepodáváme [17–21].

Léčba trombózy vzniklé v souvislosti se žilními katétry

Pokud vznikne otok končetiny a následně je prokázána trombóza v místě inzerce žilního katétru (portu), je namístě léčba LMWH po dobu 5 dnů, následovaná buď warfarinizací, nebo pokračováním v léčbě LMWH. Katétr rutinně neodstraňujeme, pokud je funkční a není přítomen projev infekce. Délka následné antikoagulační medikace bývá obvykle 3 měsíce [17]. Riziko vzniku potrombotického syndromu na horní končetině je malé [18].

Závěr

Ze zkušenosti i studií je jisté, že nemocní s maligními procesy mají ve srovnání s jedinci bez přítomnosti nádoru vyšší incidenci TEN, a obráceně, že nemocní bez zjevné příčiny vzniku trombózy jsou častěji nositeli dosud okultně probíhajícího tumoru. Farmakologická profylaxe vzniku trombózy u onkologicky nemocných se opírá o podání některého z LMWH, stejně tak léčba již vzniklé trombózy nebo plicní embolie, přičemž jako účinnější a bezpečnější se jeví jejich podávání i v subakutní fázi a v následné sekundární prevenci po dobu několika měsíců. Farmakologicky je nutno léčit účinně i s vědomím vyššího rizika krvácení a bránit tak recidivě, optimálně po celou dobu přítomnosti nádorového procesu v organismu.

U léčby LMWH se objevily i názory, že delší přežití nemocných není jen důsledkem prevence rekurence TEN, ale že by LMWH mohly disponovat antitumorózním působením. Vzhledem k nekonzistentním datům z různých studií však není v současnosti antikoagulační léčba v onkologii indikována s cílem delšího přežití.