Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku

Problematika používání psychofarmak u pacientů vyššího věku je poměrně složitá. Určité skupiny psychofarmak jsou ve vyšším věku užívány podstatně častěji než ve věku nižším a středním – farmaka ovlivňující kognitivní funkce (kognitiva) a farmaka používaná proti poruchám paměti (nootropika). U jiných skupin psychofarmak je třeba brát v úvahu jistá omezení – u hypnotik, anxiolytik, antipsychotik a antidepresiv.

Úvod

Užívání psychofarmak ve vyšším věku, podobně jako je tomu u jiných skupin léčiv, je určitým způsobem limitované. Staří pacienti mají nižší vylučovací schopnost ledvin i nižší detoxikační schopnost jater. Snadněji u nich dochází ke kumulaci farmak v organismu, a tím k výskytu vedlejších nežádoucích účinků. Některá farmaka snášená poměrně dobře v nižším a středním věku jsou ve vyšším věku snášena velmi špatně, např. centrálně působící anticholinergika.

Určité skupiny psychofarmak jsou ve vyšším věku užívány podstatně častěji než ve věku nižším a středním. Je to dáno jejich indikačním spektrem. Především jsou to farmaka ovlivňující kognitivní (poznávací) funkce, působící proti demencím a obecně proti poruchám paměti.

Látky používané proti poruchám poznávacích funkcí u pacientů vyššího věku

Cílovou skupinou těchto farmak jsou pacienti trpící demencí nebo tzv. lehkou poruchou poznávání (jsou přítomny subjektivní i objektivní poruchy paměti, ale mírného stupně, a nejsou porušeny aktivity denního života).

Kognitiva jsou látky ovlivňující pozitivně centrální acetylcholinergní transmisi. Acetylcholinergní systém hraje významnou roli v procesech paměti a vědomí, jeho narušení (včetně experimentálního přechodného narušení pomocí centrálních anticholinergik) vede především k poruše krátkodobé a střednědobé paměti (zvláště je porušena konsolidační fáze paměti – vštípení nových paměťových obsahů). Centrální anticholinergika také mohou způsobit anticholinergní deliria. Acetylcholinergní systém je zvláště porušen u nejčastější demence – Alzheimerovy nemoci, dále u demence s Lewyho tělísky (diffuse Lewy body disease), u parkinsonských demencí, ale také u ischemicko-vaskulárních demencí. Je porušena syntéza acetylcholinu a jeho uvolnění z presynaptických zakončení – především v důsledku nedostatku syntetizujícího enzymu cholinacetyltransferázy a poruchy zpětného vychytávání cholinu jako substrátu pro syntézu acetylcholinu.

Nejpoužívanější farmaka ze skupiny kognitiv jsou inhibitory cholinesteráz. Cholinesterázy jsou enzymy odbourávající acetylcholin; jejich inhibicí se dosáhne prodloužení životnosti molekul acetylcholinu na synapsích a jejich vazby na muskarinové i nikotinové acetylcholinergní receptory. Za normálních okolností se uplatňuje především acetylcholinesteráza, u Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tělísky také butyrylcholinesteráza, jejíž molekuly jsou u těchto neurodegenerativních onemocnění tvořeny v oblasti plaků – akumulací degenerativního proteinu

b-amyloidu. Cholinesterázy se však v mozku pacientů s uvedenými chorobami vyskytují i jinde než acetylcholinergní neurony. Podílejí se rovněž na tvorbě b-amyloidu. Proto inhibice cholinesteráz příznivě zasahuje i do základních mechanismů neurodegenerace.

U všech v praxi používaných inhibitorů cholinesteráz byla zjištěna řadou kontrolovaných klinických studií na velkých souborech pacientů statisticky signifikantní účinnost jednak v testech kognitivních funkcí (např. Mini-Mental State Examination, Alzheimer’s Disease Assessment Scale aj.), jednak v dotaznících nekognitivních funkcí včetně aktivit denního života. Toto zlepšení oproti výchozí hodnotě přetrvává průměrně půl roku až jeden rok. Ve srovnání s placebem je však sestup pod výchozí úroveň mnohem pomalejší, a to jak ve složce poznávacích funkcí, především paměti, tak i ve složce nekognitivní včetně aktivit denního života a chování. 

Od podání inhibitorů acetylcholinesteráz lze očekávat především oddálení těžkých stadií demence, spojených s nesoběstačností a s odkázaností na péči okolí. Toto oddálení trvá průměrně  2 roky [1,2].

Inhibitory acetylcholinesterázy jsou určeny především pro lehká až střední stadia Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky, u těžkých stadií je již účinek poměrně malý. Hlavními kontraindikacemi podání inhibitorů cholinesteráz jsou, kromě individuální přecitlivělosti, těžší převodní poruchy srdeční a vředová choroba gastroduodenální. Nejčastější nežádoucí vedlejší účinky léčby jsou pak nechutenství, nauzea, zvracení, křeče, neklid v nohou, cefalgie, sinusová bradykardie.

V ČR (podobně jako v USA a většině evropských zemí) jsou používány 3 inhibitory acetylcholinesteráz – donepezil, rivastigmin a galantamin.

Donepezil (Aricept, Pfizer) je piperidinový derivát s poměrně silně specifickým účinkem pro inhibici acetylcholinesteráz. Podání vede k reverzibilnímu typu inhibice – účinek trvá, pokud jsou látka nebo její aktivní metabolit přítomny v plazmě. Je odbouráván systémem jaterního cytochromu P-450, přesto však má velmi málo lékových interakcí. Donepezil je dobře snášen, nežádoucí účinky jsou poměrně řídké a vyskytují se většinou při zahájení terapie nebo při zvýšení dávky. Řada klinických studií přinesla důkazy o jeho účinnosti jak na kognitivní funkce (paměť, motivace, intelekt a další), tak na funkce nekognitivní (aktivity denního života, chování, emotivita). Donepezil má poměrně dlouhý biologický poločas eliminace – 72 hodin, což umožňuje dávkování 1x denně; první měsíc se podává 5 mg, od druhého měsíce 10 mg 1x denně [3].

Rivastigmin (Exelon, Novartis) je karbamátový derivát s pseudoreverzibilním typem inhibice – látka je odbourávána vlastní molekulou cholinesterázy, a proto je její účinnost delší, než je přítomnost v plazmě. Rivastigmin je centrální cholinergní dualista, jenž kromě acetylcholinesterázy blokuje také butyrylcholinesterázu. Tento enzym, který je za normálních podmínek v mozku člověka minoritní, se ve značné míře vytváří v mozcích postižených Alzheimerovou nemocí, a to v oblasti plaků, kde je vytvářen transformovanými gliovými elementy. Podílí se pak na odbourávání acetylcholinu. Dávka rivastigminu musí být titrována: první měsíc se podává 1,5 mg 2x denně, druhý měsíc 3 mg 2x denně, třetí měsíc 4,5 mg 2x denně a dále 6 mg 2x denně. Při projevech nesnášenlivosti se zůstává na nejvyšší snášené dávce. Rovněž u rivastigminu byla řadou studií prokázána dobrá účinnost na kognitivní i nekognitivní funkce. Velmi dobrá účinnost byla prokázána u demence s Lewyho tělísky [4].

Galantamin (Reminyl, Janssen-Cilag) náleží mezi alkaloidy (byl izolován z některých druhů sněženek a narcisů).  Je to acetylcholinergní dualista, který kromě reverzibilní inhibice cholinesteráz (především acetylcholinesteráz) alostericky moduluje pre- i postsynaptické acetylcholinergní receptory. Tím dochází k zesílení acetylcholinergní transmise a do jisté míry i desenzitizaci muskarinových acetylcholinergních receptorů. Schéma podávání je první měsíc 4 mg 2x denně, druhý měsíc 8 mg 2x denně a dále 12 mg 2x denně, při nesnášenlivosti  nejvyšší dávky se zůstává trvale na dávce 8 mg 2x denně. Rovněž u galantaminu zjistily kontrolované klinické studie dobrou účinnost.

Co lze očekávat od podávání inhibitorů cholinesteráz? Nelze očekávat vyléčení demence. Lze však očekávat zmírnění progrese demence až přechodnou stabilizaci stavu. Studie s velkými soubory ukázaly, že podávání těchto látek zpomaluje průměrně o 2 roky přechod demence do těžkých stadií, která jsou spojena s velmi těžkými poruchami aktivit denního života, s nesoběstačností, s velkou zátěží na pečovatele pacientů a s institucionalizací [5].

Kdy použít inhibitory cholinesteráz? Je to především u lehkých až středních forem Alzheimerovy choroby a u demencí s Lewyho tělísky. Další indikace, které však nejsou hrazeny našimi zdravotními pojišťovnami, jsou lehká porucha poznávacích funkcí (mild cognitive impairment – často latentní, preklinické stadium Alzheimerovy nemoci), smíšené alzheimerovsko-vaskulární demence a čisté vaskulární demence.

Z dalších kognitiv jsou v klinické praxi někdy používány prekurzory tvorby acetylcholinu – látky uvolňující cholin – především sójové lecitiny. U těchto látek však klinické studie neprokázaly očekávaný účinek, použití není vždy racionální. Použití těchto kognitiv nebylo zatím podpořeno výsledky rozsáhlých kontrolovaných klinických studií nebo je zatím spíše předmětem klinického výzkumu (např. stimulátory muskarinových receptorů typu M1).

K inhibitorům acetylcholinesterázy je často přidávána další farmakoterapie, od níž je očekáváno pozitivní ovlivnění poznávacích funkcí, nebo je tato terapie používána samostatně. Ne vždy však je tato terapie podpořena výsledky kontrolovaných klinických studií (evidence based medicine).

Hypnotika

Poruchy spánku ve vyšším věku a u pacientů s organickými mozkovými poruchami jsou velmi časté a někdy terapeuticky obtížně zvladatelné. Ve stáří se u někoho absolutně zkracuje doba spánku, u někoho však dochází spíše k posunu cyklu spánek–bdění, což může vyústit až ve spánkovou inverzi. To bývá přítomno zejména ve spojení se syndromem demence nebo s lehčími organickými mozkovými poruchami. Zkracuje se délka IV. stadia non-REM spánku.

Podání „klasických" hypnotik je do určité míry omezeno skutečností, že tato farmaka působí prostřednictvím stimulace GABAA receptorů (receptorů užívajících jako neurotransmiter kyselinu

g-aminomáselnou). Nadměrný výdej tlumivého neurotransmiteru kyseliny

g-aminomáselné pak vede k tomu, že je tlumen výdej acetylcholinu, dochází ke sníženému výkonu centrálního acetylcholinergního systému, a tím může dojít ke zhoršení paměti nebo k provokaci anticholinergních delirií. Proto se nemají používat u pacientů vyššího věku ani u nemocných s organickými psychickými poruchami barbiturátová nebo benzodiazepinová hypnotika. Z benzodiazepinových hypnotik je zvláště nevhodný flunitrazepam – Rohypnol.

Moderní nebenzodiazepinová hypnotika mají tu výhodu, že ovlivňují poměrně specificky tzv. omega-3 subjednotku benzodiazepinových receptorů (působí alostericky na GABAA receptoru). Tím nedochází k ovlivnění jiných funkcí jako u benzodiazepinů, především k ovlivnění úzkosti, křečového prahu a svalového napětí. Proto také mnohem méně dochází k návyku, po náhlém vysazení nehrozí rebound fenomén. Zolpidem (Stilnox, Synthélabo; Hypnogen, Léčiva; Stilnoct, Sanofi Winthrop) je derivát imidazopyridinu. Způsobuje především rychlé usnutí a zlepšení nočního probouzení, účinek přetrvává 5–6 hodin. Zopiclon (Imovane, Rhône-Poulenc Rorer; Zopiclon-SL, Slovakofarma) je derivát pyrrolopyrazinu. Účinkem se podobá zolpidemu, působí opět především proti poruchám usínání a probouzení v první polovině spánku, účinnost je do 6 hodin po podání. Obě léčiva jsou výhodná tím, že podstatně neovlivňují paměť a riziko vzniku závislosti je velmi malé.

Zvláště u syndromu demence se však v indikacích hypnotik užívají i jiná farmaka, především neuroleptika. Toto je velmi výhodné, např. při současném výskytu tranzitorních delirií (noční stavy dezorientace, sundown syndrom) nebo při poruchách chování, ke kterým dochází u dementních pacientů i v průběhu noci. Výhodný svým účinkem i minimem nežádoucích vedlejších účinků je tiaprid (Tiapridal, Sanofi Winthrop); někdy se používá pouze 100–200 mg na noc. V případě, že tiaprid nemá účinek a/nebo se vyskytují přidružené psychotické příznaky (bludy, halucinace), je možné podat risperidon (Risperdal, Janssen-Cilag; Rispen, Léčiva) v dávce 0,5–1 mg na noc. Je také možné použít jiná atypická neuroleptika, např. olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly), 2,5–5 mg na noc. Velmi výhodný je také melperon (Buronil, Lundbeck), který náleží k butyrofenonovým derivátům, zpravidla se podává v dávce 25 mg na noc.

Výjimečně se u pacientů, u nichž je spánek rušen výskytem nočních delirií, používá látka clomethiazol (Heminevrin, AstraZeneca), většinou v dávce 300 mg na noc. Tato látka, která nenáleží ani k hypnotikům, ani k neuroleptikům, působí opět prostřednictvím ovlivnění receptoru typu GABAA, kde zasahuje na tzv. pikrotoxinovém místě.

Látky používané u poruch paměti

Nootropní farmaka a příbuzné látky (zvyšovače cerebrálního metabolismu) jsou používány jednak u počínajících stadií demencí, jednak u lehkých organických psychosyndromů (lehkých poruch poznávacích funkcí), postkomočních, postkontuzních, postintoxikačních a  postencefalitických syndromů. Použití nootropik není vždy racionální. Nootropní farmaka obecně bývají poddávkovávána. V současnosti se doporučuje u lehkých poruch poznávacích funkcí podávat 4 800–9 600 mg/den piracetamu (Cerebryl, Kwizda; Geratam, UCB; Kalicor, Lek; Nootropil, UCB; Oikamid, Pliva; Pirabene, Merckle; Piracetam AL, Aliud; Piracetam-Egis, Egis). Stejné dávkování se používá i v dalších indikacích. Kontrolovanými klinickými studiemi však nebyl prokázán výraznější účinek u středních a těžkých demencí. Jiné nootropikum, pyritinol (Enerbol, Pliva; Encephabol, Merck), má i určité protizánětlivé působení, což by se mohlo příznivě uplatňovat u Alzheimerovy choroby. Nicergolin (Ergotop, Ivax; Nilogrin, Polfa; Sermion, Pharmacia) se může podílet kromě léčby lehčích organických psychosyndromů jako doplňkový lék na léčbě lehké až střední formy Alzheimerovy nemoci – předpokládá se, že zlepšuje uvolnění acetylcholinu z presynaptických neuronů.

Blokátory ionotropních receptorů excitačních aminokyselin mají své opodstatnění jako neuroprotektiva – nadměrná stimulace ionotropních receptorů zvyšuje vstup kalcia do neuronů, což pak vede k destabilizaci vnitřního buněčného prostředí a nakonec k aktivaci patologických genů včetně genu pro apoptózu – programovanou buněčnou smrt. Statisticky signifikantní pozitivní výsledky u těžkých demencí Alzheimerova typu byly prokázány při podání memantinu (není v ČR registrován) [6,7].

Extractum ginkgo bilobae, zejména jeho speciálně upravená forma EGb 761 (Tanakan, Beaufor; Tebokan, Austroplant a Dr. Willmar Schwabe), obsahuje více účinných látek různého působení – scavengery (vychytávače) volných kyslíkových radikálů, metabolicky aktivní složky, inhibitory ionotropních receptorů excitačních aminokyselin a vazoaktivní složky. Používá se k terapii počínajících demencí vaskulárních, smíšených, a především v kombinaci s inhibitory cholinesteráz i u alzheimerovských demencí, k léčbě počínajících poruch kognitivních funkcí i jiných organických psychických poruch [8].

Vychytávače (scavengery) volných kyslíkových radikálů jsou používány jako součást terapie organických psychických poruch i jako určitý druh prevence. Používán je např. vitamin E – a-tokoferol. Tvorbu volných kyslíkových radikálů do jisté míry snižují inhibitory monoaminoxidázy B typu. Používán je selegilin (Apo-Seleg, Apotex; Cogniv, Ebewe Arzneimittel; Jumex, Chinoin; Niar, Knoll; Segalin, Galena; Selegilin-Ratiopharm, Merckle; Selegilin-Chinoin; Sepatrem, Léčiva).

Prekurzory tvorby nervových růstových hormonů mají zvýšit obsah těchto látek, nezbytných mimo jiné pro neuronální plasticitu, a tedy pro poznávací funkce. Používán je cerebrolysin – hydrolyzát vepřové mozkové tkáně s optimálním složením aminokyselin a krátkých peptidů pro tvorbu růstových faktorů. Tato látka se podává v i.v. infuzích.

Zkoušena je celá řada dalších látek, u kterých zatím neprokázaly klinické studie dostatečný účinek, tyto studie vůbec chybí nebo v současnosti probíhá ověřování účinku – např. blokátory kalciových kanálů závislých na potenciálu neuronální membrány, nesteroidní antirevmatika procházející hematoencefalickou bariérou (u Alzheimerovy choroby), estrogeny u postklimakterických žen a další. Nadějná je vakcinace b-amyloidem u Alzheimerovy choroby spolu s podáváním monoklonálních protilátek vůči b-amyloidu.

Anxiolytika

Nejčastěji používaná anxiolytika jsou deriváty benzodiazepinu. Při jejich užití v léčbě u pacientů vyššího věku a s organickými duševními poruchami je třeba brát v úvahu to, co bylo zdůrazněno u hypnotik, totiž že zvýšení GABAergního tonu snižuje výkonnost acetylcholinergního systému, nezbytného pro správný průběh poznávacích funkcí a pro kvalitativní úroveň vědomí. Velké dávky benzodiazepinů, zvláště s dlouhým biologickým poločasem eliminace, by vedly ke zhoršení těchto funkcí (např. diazepam).

Proto jako anxiolytika volíme benzodiazepiny s kratším biologickým poločasem eliminace a menším výskytem nežádoucích vedlejších účinků. Je možné použít např. oxazepam (Oxazepam Léčiva, Léčiva) nebo lorazepam (Tavor, Wyeth; Loram, Slovakofarma). Poměrně často je používán i bromazepam (Lexaurin, Krka) nebo clonazepam (Rivotril, Hoffmann-LaRoche; Antelepsin, Arzneimittelwerk Dresden), ale tato léčiva mají delší biologický poločas eliminace a mohou způsobit nežádoucí útlum. K rychlému zvládání úzkosti je možné použít alprazolam (Neurol, Léčiva; Xanax, Pharmacia Upjohn; Frontin, Egis; Helex, Krka). Pro minimum tlumivého účinku a dobrou snášenlivost je nedoceněn u věkově starší populace tofisopam (Grandaxin, Egis). Benzodiazepiny by se neměly podávat delší dobu, rozhodně by se neměla překročit délka 8 týdnů.

Jiná možnost je podávání parciálních agonistů 5-HT1A receptorů. Tyto látky neovlivňují nepříznivě aktivitu ani kognitivní funkce. V ČR je k dispozici buspiron (Buspar, Bristol-Myers Squibb; Anxiron, ICN; Buspiron-Egis, Egis). Účinek nastupuje za 2–3 týdny, dávka se musí postupně zvyšovat z obvyklé počáteční dávky 2x denně 5 mg na dávku až 3x denně 10 mg.

V anxiolytických indikacích jsou používána také jiná farmaka, především malé dávky některých atypických neuroleptik nebo některá antidepresiva.

Antipsychotika

Antipsychotika 1. generace

Konvenční neuroleptika (antipsychotika 1. generace) mají relativně malý vliv na negativní symptomatiku a mohou způsobit řadu nežádoucích účinků, a to zejména u starších pacientů. Jejich hlavním místem působení jsou D2 receptory.

Nežádoucími účinky těchto neuroleptik (antipsychotik) jsou sedace, anticholinergní toxicita, která vede k močové retenci, zácpě, xerostomii a zmatenosti. Extrapyramidová symptomatika (parkinsonismus, akatizie, dystonie) je zapříčiněna blokádou D2 receptorů (relativní nedostatek dopaminu) v nigrostriatální oblasti. Ta je zodpovědná za motorickou aktivitu. Starší pacienti jsou citliví k rozvoji tardivních dyskinezí, které se vyskytují v pozdějších fázích léčby, ale u starších pacientů se mohou vyskytnout již během prvního měsíce terapie. Mohou přetrvávat po vysazení léčby. Jsou to choreatetoidní pohyby, většinou lokalizované v orofaciální oblasti, ale mohou zasáhnout celé tělo. Tyto projevy mohou ve velké míře ovlivnit kvalitu života. Anticholinergní účinek se může u starších pacientů projevit postižením kognitivních funkcí. Antihistaminové působení může vést k hypotenzi, útlumu a s tím spojeným komplikacím (pády, fraktury, imobilita, dekubity, hypostatitická pneumonie atd.). Fenothiazinová antipsychotika, ale také haloperidol, mohou způsobit srdeční arytmie, prodloužení PR, QT, QRS intervalů. Proto například k podávání haloperidolu se přistupuje až v momentě, kdy není dostatečná terapeutická odpověď na antipsychotika 2. generace. Většinou je dostačující dávka do 5 mg pro die. U starších pacientů nebývá po haloperidolu zvýšený výskyt extrapyramidové symptomatiky.

Antipsychotika 2. generace

Jejich místo v gerontopsychiatrii je nezastupitelné právě pro minimum nežádoucích účinků extrapyramidových akutních i tardivních dyskinez. Pro pacienty s demencí se staly léky první volby také pro vliv na pozitivní i negativní symptomatiku a minimální vliv na kognitivní funkce. Jejich přínos spočívá v účinku na depresivní symptomatiku a na agresivitu. Pro tato antipsychotika je charakteristická afinita k 5-HT2

a D2 receptorům. Nežádoucí účinky jsou dány působením na další receptory. Teprve v případě, že je jejich účinek nedostatečný, používá se některé ze skupiny antipsychotik 1. generace, a i zde je výběr omezený. K antipsychotické medikaci se přistupuje v momentě, kdy pacient má projevy výrazného neklidu, agitovanosti, agresivity a rovněž jsou přítomny poruchy vnímání, myšlení a deliria. Také se však používají v indikaci anxiolytické a antidepresivní nebo k navození spánku (tab. 1, 2).

Tiaprid (Tiapridal, Sanofi Winthrop) je řazen do skupiny substituovaných benzamidů (D2/D3 antagonista). Dávka při terapii poruch chování se obvykle pohybuje v rozmezí 100 mg až 500 mg pro die, rozdělená do několika dávek. Jeho velkou výhodou je, že dokáže pacienta zklidnit, neztlumí ho, zachovává vigilitu, nenarušuje kognitivní procesy. Má minimum lékových interakcí. Je vhodný k tlumení úzkostí. Někteří dementní pacienti s poruchami chování nereagují ani na dávky vyšší než 600 mg pro die a přetrvává agitovanost, neklid, poruchy vnímání atd. Pak je nutné přistoupit ke změně medikace i za cenu rizika nežádoucích účinků, neboť stavy neklidu jsou spojeny s energetickým výdejem, kardiovaskulární zátěží, rizikem úrazu sebe nebo lidí v okolí.

Risperidon (Risperdal, Janssen-Cilag; Rispen, Léčiva) blokuje D2 a 5-HT2 receptory. Studie uvádějí, že je charakterizován minimálním výskytem extrapyramidové symptomatiky do dávky 6 mg pro die a má nízkou anticholinergní aktivitu. Dávka 0,5–4 mg pro die je geriatrickými pacienty velmi dobře snášena. Díky nízké anticholinergní aktivitě je risperidonu přisuzována vlastnost zlepšování kognitivních funkcí.  Je málo sedativní ve smyslu, že nevyvolává ortostatickou hypotenzi v porovnání například s olanzapinem. Některé prameny udávají, že risperidon je spojen s vyšším výskytem akatizie v porovnání s jinými novými antipsychotiky. Dávkování je vhodné titrovat od 0,5 mg pro die, podávané zejména na noc, po 24 hodinách o 0,5 mg. Průměrná dávka pro geriatrické pacienty se pohybuje mezi 1–3 mg pro die v jedné nebo dvou denních dávkách. Risperidon je antipsychotikum, které se používá zejména u agitovaných, úzkostných, depresivních, dementních pacientů s poruchou spánku, u pacientů s bludy nebo halucinacemi. U pacientů s delirii se jeho účinek nezdá být zcela optimální.

Olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly) blokuje řadu receptorových subtypů. Proto je řazen do skupiny MARTA, neboli multireceptorových antagonistů. In vitro receptorové vazebné studie ukazují, že má vysokou afinitu k D4, D3, D1, D2

a 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, muskarinovým, histaminovým a a-adrenergním receptorům, přičemž má podstatně větší afinitu

k 5-HT2A/2C než k D1 receptorům, zároveň má větší vazebnou afinitu k D1 a D4 než k D2 receptorům. Olanzapin není na rozdíl od clozapinu spojován s rizikem záchvatů a hematologickými abnormitami. Problematika hmotnostního přírůstku u starších pacientů není tak aktuální, neboť řada z těchto pacientů má naopak pod vlivem poruch chování příjem potravy snížený a zvýšená chuť k jídlu by u nich byla mnohdy žádoucí. Na druhou stranu pro geriatrické pacienty je nutné pamatovat na receptorový profil, jehož důsledkem je např. vyšší výskyt sedace a poklesu krevního tlaku. Olanzapin je poměrně dobře snášen, avšak v porovnání s risperidonem je u něj častější útlum, ortostatická hypotenze, někdy dysartrie. Podávání je vhodné zahájit jednou dávkou 2,5 mg na noc a během dalších 24–48 hodin zvýšit dávku na 5 mg pro die v jedné denní dávce nebo rozdělené do dvou denních dávek. Vzhledem k možné sedaci a hypotenznímu účinku jej podáváme s maximem na noc.

Clozapin (Leponex, Novartis; Clozapin-Desitin, Synthon) je první atypické neuroleptikum zavedené do praxe v USA v roce 1990. Jde o dibenzodiazepinový derivát, který blokuje dopaminové

i 5-HT2 receptory. Je silný D1, D4 antagonista, více než D2 antagonista. Proto je charakterizován nízkou frekvencí extrapyramidových syndromů. Působení přes 5-HT2 receptory je příčinou vlivu na negativní symptomatiku. Také působí přes a-adrenergní receptory, muskarinové a histaminové receptory. Je považován za tzv. „špinavé" antipsychotikum. Je řazen do skupiny MARTA. Nevýhodou clozapinu je riziko vzniku agranulocytózy a snižování záchvatovitého prahu (závislost na dávce). Větší výskyt agranulocytózy byl zjištěn u žen. Příčinou většího výskytu záchvatů a epilepsie u starých pacientů je cerebrovaskulární onemocnění, nádory, degenerativní změny, amyloidová angiopatie, toxicko-metabolické syndromy (nonketonová hyperglykémie) a srdeční zástava. Jsou dva vrcholy záchvatovitého onemocnění: v dětství a druhý je po 60.–65. roce života. Clozapin toto riziko vzniku může ještě zvýšit. Clozapin se používá zejména u pacientů s Parkinsonovou chorobu, kteří jsou léčeni dopaminergními antiparkinsoniky. Průměrně dávka bývá 50–100 mg pro die (jde o udržovací dávku). Dávku je třeba vytitrovat – začíná se většinou 25 mg pro die a titrace se uskutečňuje po 25 mg asi po 5 dnech do maximálně 100 mg pro die. Nevýhodou clozapinu je potřeba monitorování krevního obrazu. Toto se provádí v intervalech podle systému LEX-SYS, to znamená, že v prvních 18 týdnech se provádí odběr krve každý týden. Dále je odběr prováděn jednou za měsíc. Clozapin by měl být u geriatrických pacientů lékem až další volby.

Hlavním místem působení quetiapinu  (Seroquel, AstraZeneca) jsou histaminové a a1- a a2-adrenergní receptory. Má relativně malou účinnost na dopaminové a serotoninové receptory, proto se více podobá olanzapinu a clozapinu. Stejně tak je řazen do skupiny MARTA. Ve studiích je uváděna průměrně dávka 75–125 mg pro die, která je dostačující pro zvládnutí psychopatologie u geriatrických pacientů.

Quetiapin a ziprasidon (Zeldox, Heinrich Mack) jsou antipsychotika v ČR užívaná zatím relativně krátce, vzhledem ke svému receptorovému profilu by mohly být přínosem pro starší pacienty, to však ukáže až dlouhodobější klinická zkušenost.

Doporučovaný algoritmus při léčbě antipsychotiky u geriatrických pacientů by mohl být následující:

– Lékem první volby je tiaprid.

– V případě nedostatečného účinku by měl být triaprid zaměněn za jiné antipsychotikum. Nejčastěji to bývá risperidon nebo olanzapin.

– V případě, že ani tato léčiva nejsou účinná, pak je na místě zkusit léčbu melperonem (Buronil, Lundbeck), který je řazen mezi butyrofenony (konvenční antipsychotika). Jeho velkou výhodou je relativně málo extrapyramidových nežádoucích účinků, též sedativních, nesnižuje tolik záchvatovitý práh jako jiná klasická antipsychotika a vliv na kardiovaskulární systém je též minimální. Dávka většinou nepřekročí 200 mg pro die.

Jestliže i melperon selže, je nutné přistoupit k podávání haloperidolu (Haloperidol-Richter, Gedeon Richter; Apo-haloperidol, Apotex), promethazinu (Prothazin, UCB) nebo periciazinu (Neuleptil, Aventis).

Vzhledem ke změněné farmakokinetice i farmakodynamice geriatrických pacientů je snaha medikovat v co nejnižších a co nejúčinnějších dávkách. Je třeba se vyhnout podání léčiv, jako je thioridazin, levomepromazin, chlorpromazin, chlorprothixen a perfenazin. Někdy je neklid pacientů velký a je nutné kombinovat antipsychotickou a sedativní benzodiazepinovou medikaci.

Antidepresiva

Volí-li se antidepresivum u geriatrického pacienta, pak je třeba mít pamatovat na obecné zásady léčby antidepresivy – nežádoucí účinky, dlouhodobou bezpečnost a bezpečnost při předávkování, úspěšnost určitého antidepresiva v případě předchozí depresivní epizody a v neposlední řadě somatický stav pacienta a další medikaci.

Léky první volby jsou v případě geriatrických pacientů antidepresiva ze skupiny SSRI pro minimum nežádoucích účinků (nejsou kardiotoxická) a dobrou snášenlivost. Nejčastěji podávaný je citalopram (Apertia, Lundbeck; Cipram, Sepram, Seropram, vše Lundbeck;  Citalec, Léčiva), dávka se pohybuje v rozmezí 20–40 mg pro die, a sertralin (Zoloft, Pfizer; Serlift, Ranbaxy), dávkování se pohybuje v rozmezí od 50 mg do 150 mg pro die. Fluoxetin (Apo-fluoxetin, Apotex; Deprenon, Slovakofarma; Deprex, Léčiva; Floxet, Egis; Flumirex, Chinoin; Fluocim, Siegfried, Fluogal, Siegfried; Fluoxetin Generics, Alfapharm; Fluoxetin-Ratiopharm, Mepha; Fluoxin, Salutas Pharma; Fluval, Krka; Fluxonil, Orion; Framex, Gedeon Richter; Magrilan, Medochemie; Mephox, Mepha; Milezin, Léčiva; Portal, Lek; Prozac, Eli Lilly) je jistě pro geriatrické pacienty vhodným antidepresivem, ale je nutné mít na paměti, že má dlouhý biologický poločas eliminace a též řadu interakcí přes cytochromový systém.

Paroxetin (Seroxat, SmithKline Beecham) je zatížen mírným anticholinergním působením. Se SSRI jsou spojovány gastrointestinální obtíže jako nežádoucí účinek zejména na počátku léčby, ale u starších pacientů se vyskytuje zřídka. Jejich snášenlivost je velmi dobrá. SSRI lze též použít v terapii agresivních pacientů a pacientů s úzkostnou poruchou.

V případě kombinací s dalšími farmaky je nutné mít na paměti, že zejména fluoxetin, fluvoxamin a paroxetin mají řadu interakcí vzhledem k metabolizaci přes jaterní cytochromový systém P-450. Z hlediska interakcí se zdají být nejbezpečnější sertralin a citalopram.

Druhou skupinou, která se používá u depresivních pacientů vyššího věku, jsou antidepresiva ze skupina RIMA (reverzibilních inhibitorů monoaminoxidázy A) – moclobemid (Aurorix, Hoffmann-LaRoche), denní dávka je do 600 mg pro die. Léčiva ze skupiny RIMA by měla mít pozitivní vliv na metabolismus v locus coeruleus, s nímž jsou asociovány některé kognitivní funkce. Osvědčuje se u pacientů s úzkostí. V případě, že se zahajuje léčba RIMA, je třeba dodržet doporučované vymývací (wash-out) období, s dalšími generacemi antidepresiv je zatím malá zkušenost.

V naší praxi se dobře osvědčil mirtazapin (Remeron, Organon). Je řazen do skupiny antidepresiv blokujících

a2-adrenergní receptory, ale působí také na serotonergní a noradrenergní receptory. Denní dávka nepřesáhne u gerontopsychiatrických pacientů 45 mg pro die podávaných v jedné dávce na noc. Využívá se tak jeho antagonizujícího účinku na histaminové receptory. Stejně tak je dobře snášen a s dobrým účinkem podáván venlafaxin (Efectin, Wyeth), řazený do 4. generace antidepresiv (SNRI). Užívá se zejména u pacientů rezistentních na SSRI. Podávaná dávka většinou nedosáhne maximální dávky 375 mg pro die. V případě, že terapie těmito antidepresivy není úspěšná, pak je nezbytné přistoupit ke kombinaci antidepresiv. Nejčastější kombinací je SSRI a mianserin (Lerivon, Organon; Miabene, Merckle), který náleží do skupiny antagonistů a2-adrenergních antidepreisv. Podává se na noc v dávce do 30 mg (též blokuje H1-receptory). U pacientů, kteří nemají kardiovaskulární problémy, lze použít maprotilin (Ludiomil, Novartis; Maprotibene, Merckle). Osvědčil se u jinak somaticky nemocných pacientů, s algickými příznaky a larvovanými depresemi.

Používání tricyklických antidepresiv je lépe se vyhnout a prakticky nejsou u geriatrických  pacientů vůbec podávána, snad jen s výjimkou clomipraminu (Anafranil, Novartis; Hydiphen, Arzneimittelwerk Dresden) a dibenzepinu (Noveril, Novartis).

Literatura