Registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS – význam dat u chronických onemocnění

Souhrn:
Horáková D. Registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS – význam dat u chronických onemocnění. Remedia 2019; 29: 519–523.
Roztroušená skleróza (RS) je závažné neurologické onemocnění. Odhaduje se, že v České republice trpí tímto onemocněním 20 000 pacientů. Bez léčby vede RS u většiny nemocných k významné disabilitě. Nemoc dnes díky moderní, bohužel nákladné terapii umíme u podstatné části pacientů zpomalit. Nové léky přinášejí nepochybně vyšší efektivitu, současně ale i větší riziko možných nežádoucích účinků, které je třeba velmi pečlivě monitorovat. Základem pro správný management péče o pacienta jsou vedle dat z registračních studií data o účinnosti a bezpečnosti léčby z reálné klinické praxe. Tato data lze získat cestou kvalitních registrů. V České republice od roku 2013 sbírá data registr ReMuS, který je zřizován neziskovým subjektem Nadačním fondem IMPULS ve spolupráci s odbornou společností. Za šest let trvání se počet pacientů zvýšil více než devětkrát, k 31. prosinci 2018 jsou v registru vložena data téměř 15 000 pacientů ze všech 15 specializovaných center v České republice. Registr poskytuje pravidelně důležitá průřezová data o demografii, tíži nemoci, typu léčby, práceschopnosti pacientů, začíná poskytovat i první významné longitudinální výstupy. Více informací lze nalézt na stránkách www.multiplesclerosis.cz.

Summary:
Horakova D. ReMuS registry of patients with multiple sclerosis – the importance of data in chronic diseases. Remedia 2019; 29: 519–523.
Multiple sclerosis is a serious neurological illness affecting approximately 20,000 patients in the Czech Republic. Without treatment, the majority of patients develops a severe disability. Although there is still no cure for the disease, we can at least slow down its progress thanks to modern, but costly therapy. The modern drugs are undoubtfully more effective; however, they also pose a higher risk of developing various adverse events that must be carefully monitored. The basics of proper patient treatment management primarily rely on the data from the registration studies as well as the data regarding the treatment effectivity and safety obtained from real clinical practice. The latter data can be collected via high‑quality registries. In the Czech Republic, the registry ReMuS founded and run by a non‑governmental organization the Endowment Fund IMPULS together with the scientific community has been collecting the data since 2013. Over the six years of its existence, the number of patients monitored by ReMuS has increased more than ninefold; the registry contained data of almost 15 thousand patients from all 15 specialized centers in the Czech Repulic as of December 31, 2018. The registry regularly provides important cross‑sectional data on the demographics, the severity of the disease, the type of treatment, and the ability to work, and has also started to provide first longitudinal analysis. More information can be obtained at HYPERLINK "http://www.multiplesclerosis.cz/"www.multiplesclerosis.cz.

Key words: multiple sclerosis,  registries,  ReMuS,  IMPULS.

Proč potřebujeme u roztroušené sklerózy dlouhodobá data?

Roztroušená skleróza (RS) je chronické neurologické onemocnění postihující převážně mladé osoby, typický začátek nemoci je mezi 20.−40. rokem života, 2−3krát častěji jsou postiženy ženy. Na úvod je dobré zmínit některá fakta [1]:

• Nemoc postihuje centrální nervový systém, zánětlivá ložiska jsou v mozku a míše „roztroušená“ v prostoru a čase, což způsobuje poměrně velkou variabilitu klinických příznaků a progresivní charakter nemoci.
• Bez léčby nemoc u většiny pacientů vede k rozvoji závažné disability, existuje však malé procento pacientů, kteří i bez léčby zůstávají dlouhodobě stabilní.
• Nemoc neumíme vyléčit, umíme ji ale léčit. Všechny v současnosti používané léky jsou protizánětlivé, cílem je potlačit autoimunitní zánětlivé procesy a ochránit nervové buňky; pokud léky podáme pozdě, efekt léčby se výrazně snižuje.
• Problémem je individuální odpověď pacienta na konkrétní přípravek, proto musí být pacient celoživotně monitorován a léčba musí být „ušita každému pacientovi na míru“.
• Mimo efektivitu léčby je nutné celoživotně sledovat její bezpečnost.
• Léčba je nákladná.

Vzhledem ke složitosti celé problematiky je dnes jednoznačně preferována péče ve specializovaných centrech [2], která jediná mohou zajistit komplexní péči, tj. péči nejen lékaře specializujícího se na danou problematiku, ale i vyškolených sester, psychoterapeutů a fyzioterapeutů, sociálních pracovníků a dalších navazujících odborností. Tato centra vznikala v České republice již v 90. letech, tehdy ovšem byla hlavním důvodem jejich vzniku možnost kontroly nákladné terapie.

Od devadesátých let jsme se hodně posunuli a bylo potřeba nově určit personální a technické požadavky, které centrum musí splňovat, aby mohlo být definováno jako Centrum vysoce specializované péče. To nově vymezuje Výzva Ministerstva zdravotnictví [3], která byla vyhlášena v dubnu 2019 a jejíž požadavky naplnilo všech 15 specializovaných RS center v ČR. Nedílnou součástí této Výzvy je trvalý sběr dat z reálné praxe, jež umožnují zpětně vyhodnotit efektivitu a bezpečnost léčby, současně pomáhají odpovědět na celou řadu dalších dotazů spojených s takto komplexním celoživotním onemocněním.

Které skupiny nejvíce potřebují data z reálné praxe?

Zdravotníci, kteří bezprostředně zajištují péči o pacienty, se bez dat z reálné praxe rozhodně neobejdou. Příchod nových přípravků (v současnosti je registrováno více než 10 léků na RS) přináší nové otázky – hodnocení efektivity jednotlivých léků v prostředí reálné klinické praxe, sekvenční terapie, validace nových biomarkerů pro hodnocení aktivity nemoci, dlouhodobá bezpečnostní data a mnoho dalších. Odpovědi na tyto otázky mohou přinést pouze kvalitní dlouhodobě sbíraná data. Pacienti potřebují informace, aby se mohli podílet na rozhodnutí o léčbě. Významnou skupinu představují regulační orgány Evropská léková agentura (EMA, European Medicines Agency) a Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL), jež rozhodují o schválení přípravku pro použití v klinické praxi a na základě farmakovigilance pak poskytují souhlas k prodloužení registrace, nebo rozhodnou o stažení přípravku z trhu. Tito regulátoři taktéž sledují nákladovou efektivitu. Data z reálné praxe samozřejmě potřebují mít k dispozici zdravotní pojišťovny (plátci zdravotní péče), které proto shromažďují velké objemy dat, zejména týkajících se ekonomické nákladnosti. V neposlední řadě jsou pak tato data nezbytná pro farmaceutické společnosti, které neustále vyhodnocují postavení svých přípravků v reálné praxi a získané údaje využívají také při vývoji nových léků.

Kde lze data o chronických onemocněních získat?

Důležitým zdrojem informací jsou registrační studie, které jsou povinné při testování nových léků. Jde o přesně definovaný proces a i do budoucna tyto studie zřejmě zůstanou zlatým standardem ověřování účinnosti a krátkodobé bezpečnosti nových léčivých přípravků i porovnání efektu léčivých přípravků mezi sebou (randomizované, zaslepené head to head studie). Po vstupu nového léku na trh požaduje regulační orgán v řadě případů od farmaceutických společností další data o bezpečnosti a účinnosti léku v reálné klinické praxi. Jde o klinické studie fáze IV (post authorisation efficacy and safety studies), které však sledují jen jeden léčivý přípravek po omezenou dobu.

Vzhledem k tomu, že chronická onemocnění jako RS jsou celoživotním problémem, je jasné, že data z registračních studií musejí být doplněna daty z reálné klinické praxe, tzv. real world evidence (RWE) data [4]. Jejich zdroj je různý, lze využít systematický sběr dat ve zdravotnických zařízeních s propojením do celostátních databází, dále to jsou data putující do pojišťoven a následně kompletovaná v předdefinované centrální databázi. V případě chronických onemocnění jsou pak s výhodou tzv. disease specific registries, které sbírají komplexní data o nemoci. Registr v tomto případě vytváří infrastrukturu, v jejímž rámci lze shromažďovat a vyhodnocovat velmi rozmanité informace o dané nemoci (výskytu, tíži, efektu a bezpečnosti léčby, kvalitě života pacientů, farmakoekonomice atd.). Klíčovými podmínkami vzniku registru jsou: 1. souhlas všech zúčastněných stran se sběrem stejných proměnných, 2. zajištění nástroje pro sběr dat, 3. zajištění udržitelnosti chodu registru, 4. kvalita dat a zajištění ochrany dat.

V případě chronického závažného onemocnění, jakým je RS, je problematika registrů diskutována dlouhodobě. Nejdéle fungující registry jsou vedeny ve Skandinávii. V Dánsku je zadávání dat do registrů povinné od 50. let minulého století, svůj národní registr mají Švédsko, Norsko, Itálie, Francie [5]. Příkladem úspěšné mezinárodní databáze je MSBase [6], která je řízena z Austrálie (www.msbase.org). Hlavními faktory stojícími za úspěchem MSBase jsou 1. sdílení společného softwaru jednotlivými investigátory a 2. základní principy fungování uvnitř MSBase − každý investigátor zůstává majitelem svých dat a svobodně rozhoduje o tom, ve kterých projektech bude svá data sdílet. Důležitou informací je, že RS centra v ČR od roku 2013 významně přispívají do této mezinárodní databáze a podílejí se na důležitých výzkumných projektech [7,8].

„EMA & BigMS & Pharma“

V posledních letech vidíme pozitivní posun v chápání významu dat z reálné klinické praxe i ze strany regulátorů. Od roku 2016 se již několikrát sešli zástupci EMA, zástupci pěti hlavních registrů (BigMS) v oblasti RS (švédský, dánský, francouzský, italský a MSBase, s níž spolupracuje i český národní registr ReMuS) a farmaceutických společností (v letech 2016 a 2017 v Londýně; v únoru 2018 v Miláně; v únoru 2019 ve Stockholmu). Regulační orgány opakovaně vyjádřily vstřícný postoj a připravenost k akceptování dat z reálné praxe, registry ale musejí prokázat kvalitu a spolehlivost sbíraných dat. Nezbytnou podmínkou takového kroku je, aby prošly certifikačním procesem, který bude garantovat kvalitu těchto dat. Prvních pět registrů (BigMS) již vytvořilo společné koordinační centrum, jež by mělo pomoci v procesu sjednocení sběru dat a zlepšení jejich kvality a následně v procesu certifikace. Pokud se tento záměr podaří naplnit, pak je plánem podpořit i další registry v oblasti RS, aby prošly tímto p

rocesem certifikace.

V prosinci 2018 navíc EMA vydala důležitý metodický pokyn, Discussion paper: Use of patient disease registries for regulatory purposes – methodological and operational considerations, který popisuje, jak pracovat s daty z reálné klinické praxe.

Situace v ČR – registr ReMuS

V České republice jsme naštěstí nezaspali. Díky úzké spolupráci dvou subjektů − Nadačního fondu IMPULS (www.multiplesclerosis.cz), který je zřizovatelem, a Sekce klinické neuroimunologie ČNS ČLS JEP (https://www.czech neuro.cz/sekce/), jež je odborným garantem, budujeme od roku 2013 celostátní registr ReMuS (obr. 1). Ten v současnosti sleduje téměř 15 000 pacientů s RS z odhadovaného počtu 20 000 pacientů s tímto onemocněním v České republice (graf 1). Jednotný sběr dat je umožněn díky softwaru iMed (www.ime

d.org) – společnému nástroji pro sběr dat implementovanému ve všech 15 RS centrech. Pro zaregistrování pacienta je podmínkou podpis informovaného souhlasu pacientem, jeho data jsou pak zadávána prospektivně při každé návštěvě. Pok

ud začátek jeho nemoci sahá před rok 2013, jsou do registru vkládána i vybraná retrospektivní data. Tato data jsou pak pravidelně dvakrát ročně (v červnu a v prosinci) exportována do Nadačního fondu IMPULS. Zde je provedena kontrola a po doplnění/opravě údajů jsou data zpracována do finálního agregovaného výstupu. Celý projekt je schválen Úřadem pro ochranu osobních údajů, etickými komisemi v jednotlivých nemocnicích a je v souladu se současnou českou legislativou. Další informace o struktuře registru lze nalézt v článcích o ReMuS z let 2016 a 2018 [9,10].

Průřezová data z výstupu k 31. 12. 2018

Data o pacientech léčených tzv. léky modifikujícími přirozený průběh nemoci (DMD, disease modifying drugs) v současnosti pravidelně zasílá všech 15 center (graf 2). Těmito pacienty jsou ze 71,6 % ženy, průměrný věk v době poslední návštěvy byl 42,3 roku a v době počátku onemocnění 31,3 roku. Méně než 1 % (29) pacientů bylo v době poslední návštěvy mladších 18 let. Průměrná hodnota stupně disability popsaná hodnotou EDSS (Expanded Disability Status Scale) byla 2,7, nejpočetněji jsou zastoupeni pacienti s EDSS stupně 1,5–2. Průměrný počet relapsů za jeden rok (ARR, annualized relapse rate) je 0,22, více než polovina relapsů (54,8 %) za posledních šest měsíců byla středně závažná a většina z nich byla léčena ambulantně. Z hlediska typu DMD přípravku je nejčastěji užívaným lékem glatiramer acetát (20,9 %). Celkem 32,7 % pacientů bylo v době poslední návštěvy zařazeno k eskalační terapii (fingolimod, alemtuzumab, dimetylfumarát, natalizumab, kladribin, okrelizumab). V posledních 12 měsících porodilo 149 pacientek s RS. Nadále zůstává vysoký podíl pacientů ve věku do 65 let pracujících na plný nebo částečný úvazek (74,9 %), 33,9 % nemocných je v invalidním důchodu 1.−3. stupně.

Data o pacientech neléčených DMD (non DMD skupina) byla zatím analyzována z dat zaslaných z 11 center – tito pacienti jsou ve srovnání s DMD skupinou signifikantně starší (55 let vs. 42,3 roku) a mají také vyšší průměrný věk v době začátku onemocnění (35,5 roku vs. 31,3 roku). Výrazně nižší podíl non DMD pacientů ve věku do 65 let je pracovně aktivní. Tito pacienti mají také v průměru vyšší hodnotu EDSS než DMD pacienti (4,8 vs. 2,7), nejčetnější skupinou podle EDSS jsou pacienti s EDSS stupně 6,5–7 (24,8 %). Relapsy byly v posledních šesti měsících zaznamenány u 3,9 % non DMD pacientů. Dvěma non DMD pacientkám se v posledních 12 měsících narodilo dítě.

První longitudinální data (výstup k 31. 12. 2018)

Zajímavé jsou první longitudinální analýzy, které do určité míry vypovídají i o kvalitě péče. Například od roku 2010 se zkrátila doba od prvního příznaku nemoci k zahájení biologické léčby: v počátku sledování byl medián prodlevy 3,0 roku, v posledních pěti letech se pohybuje v rozmezí 0,4–0,5 roku (graf 3). Tento interval sice není špatný, ale je současně výzvou k tomu, abychom se pokusili ho zkrátit. Při typické formě RS totiž může být stanovena diagnóza během několika dní a zahájení léčby může následovat ihned poté.

Od roku 2013 se zvýšil podíl pacientů léčených přípravky 2. linie (eskalační) z 16 na 33 % (graf 4). V porovnání s řadou bohatších zemí, kde je poměr 1. a 2. linie obrácený, je to však stále nedostatečný počet a ukazuje na ekonomické restrikce, které u nás pořád přetrvávají. Přitom je čím dál víc zřejmé, že toto šetření je kontraproduktivní, protože pokud nemoc nestabilizujeme účinnými léky v úvodu, vrátí se nám tyto pseudoušetřené náklady v budoucnu v sociální oblasti.

Rozborem situace v letech 2013‒2017 se zabývá práce, která byla aktuálně publikována v časopise Multiple Sclerosis and Related Disorders [11]. Vychází z dat registru ReMuS, z něhož bylo do hodnocení zařazeno 3 328 pacientů, u nichž byla RS diagnostikována v uvedeném období. U naprosté většiny byla zahájena léčba přípravky první linie a jen jednotlivá procenta (1,8–4,9 %) pacientů dostala jako úvodní terapii přípravek 2. linie. Řada pacientů, u kterých byla zahájena léčba přípravky 1. linie, je poměrně rychle převedena na léčbu s vyšší účinností, otázkou zůstává, proč s eskalací léčby čekat na zhoršení stavu pacienta, je li často již z prvních vyšetření a frekvence relapsů jasné, že se jedná o RS s vysokou aktivitou, u níž není možné předpokládat účinnost léčby první linie.

Co dál?

Softwarový systém iMED používaný v současnosti pro sběr dat plánujeme nahradit novějším softwarem MDS, který umožňuje vyšší úroveň kontroly kvality zadaných dat. Zároveň obsahuje systém MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), což je mezinárodně používaný strukturovaný systém sledování nežádoucích účinků.

Výhledově bude snaha implementovat do MDS výsledky pomocných paraklinických vyšetření (magnetickou rezonanci, optickou koherentní tomografii, výsledky laboratorních vyšetření) a umožnit přímé zadávání tzv. patient reported outcomes, tj. informací o kvalitě života, které reportují přímo pacienti. Je maximální snaha vytvořit jeden systém, ve kterém bude integrována většina dat týkajících se jednoho pacienta. Tento systém musí být přehledný, data musejí být dostupná v reálném čase a umožnit lékaři rychle vyhodnotit aktuální aktivitu nemoci. To je velmi důležité, protože v běžném klinickém provozu lékař nemá čas stahovat data z různých zdrojů, a tak často řada informací zůstává nevyužita.

V budoucnosti by také mělo dojít k většímu zapojení dat z českého registru do mezinárodního výzkumu, a to jak cestou MSBase, tak v rámci evropských projektů.