Role dlouhodobých inzulinových analog v terapii diabetu

Dlouhodobě působící inzulinová analoga – inzulin detemir a inzulin glargin – jsou nové a účinné léky. Umožňují účinnější kompenzaci nemocných s diabetes mellitus 1. i 2. typu inzulinem zejména proto, že léčba těmito přípravky je spojena s menším rizikem vzniku hypoglykémií. Oba dostupné preparáty se od sebe liší jen málo. Větší mitogenní efekt inzulinu glarginu nemá pravděpodobně klinický význam. Inzulin detemir má nepochybně kratší dobu trvající účinek a o něco častěji než inzulin glargin musí být podáván 2krát denně. Inzulin detemir má také o něco příznivější menší variabilitu účinku a jeho efekt je více předvídatelný. U inzulinu detemiru se jako u prvního inzulinu prokázal příznivý vliv na hmotnost, což je uvedeno i v SPC. Nově byl i po podávání inzulinu glarginu prokázán pokles hmotnosti u diabetiků 2. typu. Vyšší cena inzulinových analog je vyvážena jejich efektem a snížením počtu komplikací.

Úvod

Diabetes 1. i 2. typu je onemocnění vyžadující komplexní přístup. Dieta a režimová opatření jsou nezbytnou podmínkou úspěšné léčby. Farmakoterapie je však obvykle ještě významnější. Diabetes 1. typu je nutno léčit trvalou inzulinoterapií a jedinou alternativou je zatím transplantace pankreatu či Langerhansových ostrůvků. V léčbě diabetu 2. typu je naopak inzulin stále nedoceněn. Studie NHANES III například ukázala, že během 12 let (1998–2000) se ve Spojených státech nezvýšilo procento diabetiků léčených inzulinem a činí stále kolem 27 % [1]. Je přitom známo, že perorální antidiabetika dokáží snížit hodnoty glykovaného hemoglobinu maximálně o 1–2 %. Efekt podávání inzulinu, podobně jako efekt velké redukce hmotnosti, např. u bariatrických chirurgických výkonů, je mnohem vyšší [2]. Průměrný diabetik je u nás bohužel špatně kompenzován a jeho glykovaný hemoglobin činil podle tzv. epidemiologické studie výboru České diabetologické společnosti v průměru 8 % staré kalibrace (dle DCCT) a 6 % nové kalibrace (IFCC) [3]. Větší využití inzulinoterapie je důležitou cestou, jak kompenzaci diabetu zlepšit. Zvyšování dávek inzulinu hrozí hypoglykémiemi a vzestupem hmotnosti a právě užití tzv. dlouhodobých analog inzulinu v léčbě diabetes mellitus je cestou, jak tato rizika snížit.

Historie léčby inzulinem a vývoj inzulinových analog

Léčba inzulinem má již více než 80letou historii (tab. 1). Každá změna technologie přípravy inzulinu byla provázena změnou jeho farmakokinetiky, farmakodynamiky i klinického užití. Inzulinová analoga vznikají modifikací molekuly inzulinu a jsou to látky nevyskytující se v přírodě. Příprava krátkodobých analog znamenala např. možnost aplikace inzulinu těsně před jídlem a omezení nutnosti jíst až 6krát denně. Tato léčba tedy přinesla především uvolnění režimových opatření. Situace s užitím dlouhodobých analog je v mnohém nejasnější a složitější.

Dlouhodobá inzulinová analoga

V současné době jsou k léčbě diabetu k dispozici inzulin glargin a inzulin detemir. Oba inzuliny se liší v mnoha aspektech. Inzulin glargin je inzulin připravený změnou primární aminokyselinové sekvence (obr. 1).

Změněné vlastnosti molekuly vedou k precipitaci po aplikaci (obr. 2) a výhodné postupné uvolnění vede k dlouhodobému vyrovnanému účinku. Inzulin detemir má jinou změnu molekuly.

Na B řetězec inzulinu je návázán 14uhlíkový zbytek mastné kyseliny (kyselina myristová) (obr. 1). To vede k vazbě nejen do hexamerů, ale k vytváření dihexamerů (obr. 3), resp. řetízků hexamerů. Prodloužení účinku je navíc dosaženo vazbou na albumin.

Oba inzuliny lze považovat za léčiva s prolongovaným a velmi stabilním účinkem, která dokonale substituují bazální sekreci inzulinu.

Z uvedené struktury, farmakokinetiky a farmakodynamiky vyplývají dvě otázky:

1. Liší se oba inzuliny ve svém efektu?

2. Jaká je indikace těchto typů inzulinu?

Existují odlišnosti v účinnosti detemiru a glarginu?

Lepore a kol. prokázali při léčbě inzulinem glarginem účinek trvající v průměru asi 23 hodin [4]. Při léčbě inzulinem detemirem je účinek také velmi vyrovnaný a stabilní, ale jeho délka závisí na velikosti dávky (graf 1) od 12 do 20 hodin (v extrémních případech od 5 do 23 hodin) [5]. Tento fenomén závislosti účinku na dávce je u inzulinu glarginu méně vyjádřen. Je tedy pravděpodobné, že aplikaci 2krát denně potřebuje o něco více pacientů léčených inzulinem detemirem nežli inzulinem glarginem. Oba typy inzulinu jsou podle SPC indikovány u diabetiků starších 6 let indikovaných k léčbě inzulinem. Nejsou zatím dostatečné zkušenosti s podáním obou analog v graviditě.

Inzulin glargin je v léčbě doporučován k dávkování 1krát denně, inzulin detemir 1krát či 2krát denně podle potřeby.

Patofyziologicky zajímavé je sledování mitogenní aktivity inzulinů u pacientů starších 6 let [6]. Ta je vyvolávána zejména působením na receptor pro IGF-1 (insulin-like growth factor). Inzulin glargin vykazuje asi 7krát vyšší mitogenní aktivitu než humánní inzulin, inzulin detemir vykazuje naopak asi 10krát nižší mitogenní aktivitu nežli humánní inzulin. Žádný klinický význam těchto změn nebyl zatím zaznamenán.

Ve vztahu k analogům byla sledována dále variabilita glykémie nalačno, postprandiální glykémie, výskyt hypoglykémií, vliv na kompenzaci diabetu a vliv léčby na hmotnost.

Obě dlouhodobá inzulinová analoga mají zcela jistě nižší intraindividuální variabilitu účinku než jiné dlouhodobě působící inzuliny (graf 2).

Heise [7] prokázal, že tato variabilita je ještě nižší u detemiru než u glarginu. Pacient se při léčbě těmito analogy může spolehnout na stabilní působení den po dni. Z této skutečnosti vyplývá nižší variabilita účinku a v mnoha studiích prokázaná nižší frekvence hypoglykémií (např. v metaanalýzách [8, 9]). Palmer [9] ve své metaanalýze prokazuje kromě efektu detemiru na snížení frekvence hypoglykémií i efekt na kompenzaci. Z hlediska kvality života i pravděpodobného efektu na komplikace diabetu tyto účinky vyvažují vyšší cenu tohoto inzulinu [9].

Inzulin detemir má v SPC uvedeno, že dochází k menšímu zvýšení hmotnosti než po podání jiných inzulinů. Studie UKPDS přesvědčivě ukázala, že inzulinoterapie diabetiků 2. typu je provázena významným vzestupem hmotnosti. Proto byl od počátku vývoje detemiru tento efekt sledován. V mnoha studiích byl prokázán buď menší vzestup hmotnosti u diabetiků 2. typu oproti léčbě NPH inzulinem nebo u diabetiků 1. typu minimální vzestup hmotnosti, nebo dokonce její pokles.

Hermansenova práce [10, 14] ukázala, že vzestup hmotnosti je minimální u diabetiků s vyšším BMI a o něco vyšší u diabetiků s normálním BMI (graf 3).

Ve studiích s inzulinem glarginem byla hmotnost málo sledována. V poslední době však rozsáhlé sledování diabetiků 2. typu, které provedl Schreiber [11], ukázalo, že hmotnost štíhlých diabetiků 2. typu se po léčbě inzulinem glarginem zvyšovala, zatímco hmotnost pacientů s nadváhou a obezitou se snižovala. Připomíná to účinky na hmotnost popsané při léčbě psychofarmaky, kdy jsou štíhlí jedinci rovněž ohroženi vzestupem hmotnosti a obézní již netloustnou [12]. Při podávání detemiru byla prokázána lipofilita a větší průnik do mozku. Tento efekt by mohl vysvětlit příznivé změny hmotnosti centrálním anorektickým efektem tohoto inzulinu [13].

Indikace dlouhodobě působících inzulinových analog

V České republice byla dlouhodobě působící inzulinová analoga dlouho pokládána za léky zlepšující kompenzaci diabetu. Dnes je zřejmé, že inzulinoterapie by měla být u dekompenzovaných diabetiků 2. typu více indikována. Výhoda inzulinových analog je zřejmá v situaci, kdy se pokusíme o účinnější kompenzaci inzulinem a hrozí hypoglykémie. Efekt na snížení frekvence hypoglykémií je při podávání obou dlouhodobých analog exaktně prokázán. U diabetiků 1. typu jsou tyto léky namístě v situaci, kdy je diabetes labilní a hrozí časté hypoglykémie.

Obě tyto situace dobře definuje nové preskripční omezení P platné od 1. dubna 2007:

„Analoga inzulinů s dlouhodobým účinkem (inzulin glargin, inzulin detemir) jsou předepisována v diabetologických centrech nebo ambulantními diabetology na doporučení diabetologického centra jen jako 2. volba u nemocných léčených intenzifikovanou léčbou inzulinem, u nichž je indikována léčba inzulinovou pumpou (opakované hypoglykémie, rozkolísaný diabetes s doloženou neuspokojivou kompenzací, nutnost podávat dlouhodobě účinný inzulin vícekrát denně).

Pokud nedojde do 3 měsíců k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu (pokles průměrné hodnoty HbA_1c alespoň o 10 % nebo významné snížení frekvence hypoglykémií), inzulinová analoga nejsou indikována."

Závěr

Dlouhodobě působící inzulinová analoga jsou nová a účinná léčiva. Představují významnou změnu v léčbě inzulinem. Umožňují účinnější kompenzaci diabetiků 1. i 2. typu inzulinem zejména proto, že léčba těmito analogy je spojena s nižším rizikem hypoglykémií. Obě dostupná léčiva se od sebe liší jen málo. Větší mitogenní efekt glarginu nemá pravděpodobně klinický význam. Inzulin detemir působí po kratší dobu a o něco častěji musí být podáván 2krát denně. Pravděpodobně má také o něco menší variabilitu účinku a jeho efekt je více předvídatelný. Inzulin detemir prokázal jako první inzulin nižší vzestup hmotnosti pacientů při léčbě, což je uvedeno i v SPC. Dnes se zdá, že v tomto parametru budou oba inzuliny srovnatelné a nově byl po podávání inzulinu glarginu prokázán dokonce pokles hmotnosti u diabetiků 2. typu. Nové práce ukazují, že vyšší cena inzulinových analog je vyvážena jejich efektem a snížením počtu komplikací.