Role farmakoepidemiologie ve výzkumu léčiv - Summer Course Pharmacoepidemiology and Drug Safety

Farmakoepidemiologie je dynamicky se rozvíjející vědecká disciplína, jejímž cílem je upřesnění terapeutické hodnoty léčiv po jejich uvedení na trh (terapeutická účinnost). V nizozemském Utrechtu se v červnu 2006 konal týdenní interaktivní kurz s názvem Pharmacoepidemiology and Drug Safety, který umožnil účastníkům z řady evropských zemí, aby se podrobně seznámili s metodami moderní farmakoepidemiologie a s nejnovějšími trendy v této oblasti.

Ačkoli byla farmakoepidemiologie jako samostatný vědní obor definována a vyčleněna teprve nedávno, výzkum týkající se užívání léčiv po jejich uvedení na trh probíhá již několik desetiletí. Spolu s rozvojem moderních technologií došlo v průběhu minulého století i k výraznému rozšíření palety léčiv. Starší látky jsou velmi často nahrazovány novými a účinnějšími molekulami. Tento trend s sebou přináší na jedné straně významný pokrok v léčbě řady onemocnění, na druhé straně však přibývá problémů spojených s užíváním léčiv nebo jejich kombinací, jako jsou například nežádoucí účinky či interakce.

Profese farmaceuta byla v minulosti tradičně spjata s přípravou a distribucí léčiv, ovšem rozsáhlé pokroky ve vývoji léčiv v průběhu 20. století vedly k posunu v náplni práce farmaceutů. Farmaceutický průmysl se stal primárním producentem léčiv, distribuci pak zpravidla zajišťují velkodistribuční firmy. Úkolem farmaceutů v dnešní době je ve spolupráci s dalšími zdravotnickými pracovníky zajistit optimální farmakoterapii pro konkrétního pacienta a minimalizovat rizika spojená s užíváním léčiv.

Klinické zkoušení nových perspektivních léčiv podléhá přísné regulaci podle speciálních právních norem. Léčiva musí během předregistračního sledování v rámci I.–III. fáze klinického zkoušení splnit požadavky, jež jsou nezbytné pro jejich uvedení na trh. Tyto požadavky se vztahují zejména k průkazu účinnosti u konkrétních indikací a na bezpečnost při tomto použití. Je tedy zřejmé, že při registraci nejsme schopni plně odhadnout terapeutickou hodnotu léčiva, která je dána pravděpodobností terapeutických účinků a rizik spojených s jeho podáváním. Informace o skutečné terapeutické hodnotě u konkrétní populace je nutno dále aktualizovat pomocí farmakoepidemiologického výzkumu v rámci čtvrté, tzv. postmarketingové fáze sledování léčiva. Farmakoepidemiologii můžeme tedy definovat jako vědu využívající znalosti, metody a úvahy ke studiu žádoucích i nežádoucích účinků léčiv v lidské populaci s cílem upřesnit terapeutickou hodnotu léčiva pro cílové populace po jeho zavedení na trh.

Farmakoepidemiologie se zaměřuje na doplňování informací o rizicích farmakoterapie v podmínkách běžné klinické praxe a zároveň studuje účinky léčiv při jejich dlouhodobém podávání. Výsledky farmakoepidemiologických studií jsou odbornou veřejností využívány pro optimalizaci farmakoterapie u konkrétních pacientů a dále pro sledování výskytu nežádoucích účinků, pro hodnocení spotřeb léčiv a rovněž slouží jako podklad pro farmakoekonomické analýzy. Základní metodologií je testování vztahů mezi expozicí léčivu a jevem vyskytujícím se v populaci. Metodicky vychází farmakoepidemiologie z klinické farmakologie a klinické epidemiologie.

Je důležité si uvědomit, že při podání jakéhokoli léčiva se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Farmakoepidemiologický výzkum umožňuje bližší poznání zákonitostí výskytu nežádoucích účinků ve vztahu k podání léčiva, a tím napomáhá lékařům vyvarovat se možných preskripčních chyb. Zároveň farmakoepidemiologické studie doplňují spektrum metodik uplatňovaných medicínou založenou na důkazech, čímž přispívají k racionalizaci farmakoterapie a k minimalizaci nevhodného používání léčiv.

Rozvoj farmakoepidemiologie jako samostatné vědní disciplíny dokladuje též založení mezinárodní společnosti International Society of Pharmacoepidemiology (ISPE), která existuje již více než 15 let. Cílem této odborné společnosti je rozvoj farmakoepidemiologie a zavádění jejích metod do široké praxe, společnost rovněž každoročně pořádá konferenci a další výukové programy. V České republice se farmakoepidemiologickým výzkumem cíleně zabývá několik pracovišť. Pravděpodobně nejdelší tradici má tento vědní obor na Katedře sociální a klinické farmacie Farmaceutické fakulty v Hradci Králové, jejíž pracovníci a postgraduální studenti se farmakoepidemiologií cíleně zabývají už od roku 1993, a to jak po výzkumné stránce, tak i po stránce výukové. Katedra dlouhodobě spolupracuje s jedním z nejlepších pracovišť nejen v Evropě, ale i ve světě, kterým je Oddělení farmakoepidemiologie a farmakoterapie Institutu pro farmaceutické vědy na univerzitě v Utrechtu (Division of Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences). V letošním roce pořádalo toto pracoviště letní kurz pod názvem Pharmacoepidemiology & Drug Safety, který absolvovalo celkem 35 účastníků z několika zemí Evropy a Saúdské Arábie. Přednášející i účastníci zastupovali různé sektory oblasti zdravotnictví (univerzity a výzkumná centra, regulační orgány, farmaceutický průmysl, lékárny).

V úvodní přednášce se prof. Leufkens (profesor farmakoepidemiologie a vedoucí oddělení farmakoepidemiologie a farmakoterapie na Univerzitě v Utrechtu) zmínil o důležitosti farmakoepidemiologie v současné klinické praxi, nastínil současné cíle farmakoepidemiologického výzkumu a zdůraznil důležitost sledování léčiv po jejich uvedení na trh zejména ve vztahu k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků. Rovněž připomněl základní principy farmakoepidemiologického výzkumu, kdy nejprve je nutná identifikace signálu, tj. dochází ke generování hypotézy o možném vztahu mezi expozicí léku a výskytem jevu. Dále je testována asociace mezi expozicí léku a výskytem jevu a v posledním kroku, je-li potvrzena asociace, je ověřována kauzalita čili příčinná souvislost mezi expozicí a výskytem jevu. K identifikaci signálu napomáhá především analýza individuálních kazuistik či souboru kazuistik, spontánní hlášení nežádoucích účinků a sledování spotřeb léčiv. Testování asociace se provádí pomocí tabulky 2 x 2 a kritériem je pak velikost relativního rizika (relative risk – RR) nebo poměru šancí (odds ratio – OR).

V další lekci kurzu se Dr. van Staa (docent farmakoepidemiologie a vedoucí vědeckého oddělení General Practitioners Research Database) zaměřil na dva typy observačních studií: na kohortové studie (cohort study) a na studie případů a kontrol (case-control study). Podrobně byly probrány designy těchto studií, statistické metody užívané pro hodnocení získaných výsledků a také jejich výhody i nevýhody pro zjišťování konkrétních otázek týkajících se farmakoterapie. Zvláštní design v rámci studií případů a kontrol představuje takzvaný case-crossover design, kdy jednotlivé případy slouží zároveň jako kontroly. Tento typ studií se využívá v případě, že mezi expozicí léčivu a výskytem sledovaného jevu existuje velmi krátké časové období.

Dr. Hennessy (docent epidemiologie a farmakologie na univerzitě v Pensylvánii, současný prezident ISPE) se ve svých přednáškách zaměřil na analýzu chyb ve farmakoepidemiologických studiích. Velmi často můžeme dospět k závěru, že mezi jevem a expozicí léku je asociace. Tato asociace však nemusí být skutečná, ale může být umělá nebo nepřímá. Umělá (falešná) asociace vzniká vlivem náhodné chyby (chance) nebo předpojatosti (bias). Nepřímá asociace vzniká vlivem dalších rizikových faktorů, tzv. konfounderů (confounder). Postupně byly probrány jednotlivé metody eliminace a kontroly konfounderů, mezi které patří:

– randomizace

– restrikce

– case-crossover design

– stratifikace a modelování

– matching

– weighting

– analýza senzitivity

– instrumentální (pomocné) proměnné.

Randomizace je náhodný výběr do skupin, tj. každý subjekt zahrnutý do studie má stejnou šanci být zařazen do kterékoli ze skupin. Tato metoda se využívá zejména v kontrolovaných studiích. Výhodou je, že konfoundery jsou pak ve všech sledovaných skupinách rovnoměrně rozloženy, čímž se jejich vliv eliminuje. Na druhou stranu je randomizace finančně nákladný a časově náročný proces. Zároveň musí být vždy splněna etická kritéria, tj. v době provádění studie není známo, který ze dvou testovaných způsobů léčby je pro pacienta přínosnější. Metoda restrikce není příliš častá a spočívá v uplatnění určitých selekčních kritérií při výběru subjektů do studie. Předpokládáme-li, že pohlaví je konfounderem, zahrneme do studie pouze pacienty jednoho pohlaví. Výhodou je relativně snadná eliminace konfounderu, nevýhodou pak omezení velikosti sledovaného souboru a rovněž nemožnost zobecnit výsledky studie na celou populaci. Stratifikací rozumíme rozdělení sledovaného souboru do několika podsouborů dle určitých kritérií, jako je např. věk, socioekonomický status, vzdělání atd. Matematické modelování je v principu metoda velmi podobná stratifikaci, konfounder se však eliminuje pomocí matematických operací. Matching je využíván ke kontrole konfounderů zejména ve studiích případů a kontrol, kdy k danému případu je ze zdrojové populace přiřazena kontrola, která má s případem co nejpodobnější tzv. matching faktory. Těmito faktory jsou zpravidla pohlaví a věk, ale využívá se i řada dalších faktorů, například ošetřující lékař, komorbidity, délka sledování pacienta ve studii atd. Metoda pracující s instrumentálními (pomocnými) proměnnými se používá v případě, že konfounder není možné měřit. V medicíně má velmi úzké uplatnění např. vliv geografické nebo spádové oblasti na léčbu.

Další část kurzu byla věnována hodnocení bezpečnosti léčiv. Prof. Egberts (profesor klinické farmakoepidemiologie a nemocniční lékárník) ve své přednášce zmínil některé základní principy a poznatky v dané oblasti a poté se zaměřil zejména na detekci signálů, které hrají klíčovou roli v procesu hodnocení bezpečnosti léčiv a na dostupné metody hodnocení kauzality. Teoretické poznatky byly vzápětí procvičovány prakticky na základě předložených kazuistik popisujících změnu vlasové textury při chronickém užívání kyseliny valproové. Na úvodní sdělení pak navazovali další přednášející. Dr. Hennessy se zaměřil na problematiku hodnocení bezpečnosti léčiv z pohledu autorit Spojených států amerických. Představil některá opatření aplikovaná v USA, která by měla vést k minimalizaci výskytu rizik po podání určitých léčiv, a také se pozastavil nad jejich efektivitou v praxi. Poměru mezi rizikem a prospěšností při podávání léčiva danému pacientovi se ve svém sdělení věnoval Dr. Van Staa, který tuto problematiku rozebral nejen v kontextu observačních, ale též randomizovaných klinických studií. Sérii přednášek zabývajících se bezpečností léčiv zakončil Prof. de Boer (profesor farmakoterapie na univerzitě v Utrechtu) podrobným rozborem studií týkajících se COX-2 inhibitorů a kritickým hodnocením kontinuity jejich výzkumu. Zaměřil se zejména na chybnou interpretaci výsledků studií a metaanalýz, na důsledky z toho vyplývající a zdůraznil nutnost řídit se při preskripci zásadami EBM.

Kurz byl dále doplněn stručným představením dostupných databází, které jsou nejčastěji využívány pro farmakoepidemiologické studie v USA (Medicaid), Velké Británii (GPRD) a Nizozemsku (PHARMO). V rámci těchto sdělení se účastníci dozvěděli, jaké jsou výhody a nevýhody těchto databází, jaká data z nich lze získat a rovněž jaké jsou jejich limitace.

Nejnovějším trendem v oblasti farmakoepidemiologického výzkumu je aplikace tzv. molekulární farmakoepidemiologie, jejíž základy byly představeny Dr. Klungelem (docent molekulární farmakoepidemiologie na univerzitě v Utrechtu). Molekulární farmakoepidemiologie studuje, jakým způsobem je účinnost léčiva u konkrétního jedince ovlivněna jeho genetickou predispozicí, a zabývá se významem tohoto jevu v populaci. Je známo, že mezi jednotlivci existují určitě rozdíly v odpovědi na léčivo, což může mít významné klinické následky. Podání terapeutické dávky léčiva v daném dávkovacím režimu tak u některých pacientů může navodit projevy lékové toxicity nebo naopak vést k nedostatečnému terapeutickému účinku. Tento jev nazýváme interindividuální variabilitou nebo též polymorfismem, jedná-li se o faktory genetické, hovoříme o genetickém polymorfismu. Dr. Klungel objasnil metodiku vyhledávání relevantních genů a také způsob hodnocení získaných výsledků. Vzhledem k tomu, že 47–61 % všech genů člověka je polymorfních, budou výzkumné metody molekulární farmakoepidemiologie v budoucnu zcela jistě nabývat na stále větším významu.

Po absolvování teoretické části kurzu uplatnili účastníci nabyté vědomosti a znalosti rovněž prakticky. Na základě kazuistiky nebo souboru kazuistik, které pojednávaly o výskytu nežádoucího jevu po podání určitého léčiva, měly jednotlivé pracovní skupiny zhodnotit skutečnou míru rizika pro populaci. Dále pak musela skupina navrhnout vhodný design studie, která by otestovala asociaci mezi expozicí léčivu a výskytem daného jevu, zhodnotit potenciální konfoundery a navrhnout metody jejich eliminace, určit nejvhodnější zdroj dat pro vybranou studii, definovat data, jež bude nezbytné získat, a kriticky se zamyslet nad proveditelností navrhované studie. Výsledky pak jednotlivé pracovní skupiny prezentovaly před ostatními účastníky kurzu a návrhy byly podrobně diskutovány s přednášejícími i účastníky.

Kurz umožnil účastníkům kromě prohloubení dosavadních znalostí v oboru poznat nejnovější trendy v oblasti farmakoepidemiologie a lépe porozumět designu observačních studií i jeho vlivu na získané výsledky. Všechny metodologické aspekty byly nazírány v časových relacích. Účastníci byli rovněž vedeni ke kritickému hodnocení publikovaných dat, k zamyšlení nad vhodností a správností použité metodiky, zvláště v případech, kdy jsou výsledky studie „neuvěřitelné“.

Výsledky farmakoepidemiologického výzkumu mohou vést k lepšímu porozumění mechanismu účinku léčiva. Farmakoepidemiologii bychom však měli chápat zejména jako praktickou disciplínu – studiem léčiv za „specifičtějších“ podmínek a podmínek bližších běžné klinické praxi nám umožňuje činit predikce terapeutické hodnoty léčiva u konkrétní populace – tedy individualizaci léčby, a tím minimalizaci rizik farmakoterapie.

Účast autorek na kurzu farmakoepidemiologie byla podpořena grantem firmy Zentiva a.s.