Rozšiřující se možnosti léčby intersticiálního plicního postižení u systémových onemocnění pojiva

Souhrn:
Horák P, Žurková M, Skoumalová A, Žurek M, Skácelová M. Rozšiřující se možnosti léčby intersticiálního plicního postižení u systémových onemocnění pojiva. Remedia 2022; 32: 12–20.
Intersticiální plicní postižení je častou orgánovou manifestací systémových chorob pojiva, jako jsou systémová sklerodermie, idiopatické zánětlivé myopatie či revmatoidní artritida. Byť tyto formy plicního postižení mají lepší prognózu než idiopatická plicní fibróza, představují i tak hlavní determinantu zvýšené morbidity a mortality revmatických chorob. V současnosti je třeba přehodnotit roli, která se připisuje metotrexátu v souvislosti s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění. Z nově publikovaných studií vyplývá, že rozvoj intersticiálního plicního postižení není spojen s užíváním metotrexátu, ba naopak, jeho užívání může u nemocných rozvoj této manifestace pravděpodobně zpomalit. Historicky i v současnosti jsou manifestace intersticiálního plicního postižení u revmatických chorob léčeny především širokou paletou protizánětlivých léčiv, jejichž preference se u jednotlivých chorob liší. Je možné použít glukokortikoidy, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, azathioprin, kalcineurinové inhibitory či rituximab. Nová data poukazují také na efekt tocilizumabu v léčbě intersticiálního plicního postižení u sklerodermie. Efekt těchto léků je však nízký u fibrotizujících forem, kde se začínají uplatňovat antifibrotické léky používané již dříve v terapii idiopatické plicní fibrózy. Nintedanib je intracelulární inhibitor tyrozinkináz, který je již zavedenou léčebnou modalitou u idiopatické plicní fibrózy. Klinické studie prokázaly jeho efekt na zpomalení progrese intersticiálního plicního postižení u systémové sklerodermie, jakož i u dalších systémových chorob pojiva.

Summary:
Horak P, Zurkova M, Skoumalova A, Zurek M, Skacelova M. Broadening the treatment possibilities of interstitial lung damage in systemic connective tissue diseases. Remedia 2022; 32: 12–20.
Interstitial lung disease is a common organ manifestation of systemic connective tissue diseases such as systemic scleroderma, idiopathic inflammatory myopathies or rheumatoid arthritis. Although these forms of pulmonary involvement have a better pro­gnosis than idiopathic pulmonary fibrosis, they are still a significant determinant of increased morbidity and mortality in rheumatic diseases. The role of methotrexate in the development of interstitial lung disease needs to be reconsidered. Newly published studies show that the development of interstitial lung disease is not associated with its use; on the contrary, its use in patients is likely to slow down the development of this manifestation. Historically and today, the manifestations of interstitial lung disease in rheumatic diseases are treated primarily by a wide range of anti‑inflammatory drugs, whose preferences vary from disease to disease. Glucocorticoids, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, azathioprine, calcineurin inhibitors or rituximab may be used. The new data also point to the effect of tocilizumab in the treatment of interstitial lung disease in scleroderma. However, the effect of these drugs is low in fibrotic forms, where antifibrotic drugs used previously in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis are beginning to be used. Nintedanib is an intracellular tyrosine kinase inhibitor, an established treatment modality in idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical studies have shown its effect in slowing disease progression in interstitial lung disease in systemic scleroderma as well as in other systemic connective tissue diseases.

Key words: systemic connective tissue diseases, systemic scleroderma, idiopathic inflammatory myopathies, rheumatoid arthritis, interstitial lung disease, treatment, tocilizumab, nintedanib.

Úvod

Systémové choroby pojiva (connective tissue diseases, CTD) jsou orgánově nespecifické autoimunitní nemoci, které mohou postihovat řadu tkání lidského organismu, přičemž struktury plic jsou častým cílem autoimunitního procesu. Lze se setkat s postižením plicního intersticia, dýchacích cest, pleury či plicní vaskulatury [1]. Četnost těchto manifestací se mezi jednotlivými chorobami liší (tab. 1). Plicní manifestace je častou determinantou zvýšené morbidity a mortality těchto nemocných.

Předložený článek se věnuje současným a nově se otvírajícím perspektivám léčby intersticiálního plicního postižení (interstitial lung disease, ILD) u této specifické skupiny nemocných.

Intersticiální plicní postižení u revmatických chorob

Mezi nejčastější typy intersticiálního plicního postižení u systémových chorob pojiva (CTD ILD) se řadí nespecifická intersticiální pneumonie (NSIP), obvyklá intersticiální pneumonie (UIP), organizující se pneumonie (OP), lymfocytární intersticiální pneumonie (LIP), akutní intersticiální pneumonie (AIP)/difuzní alveolární poškození (DAD) a vzácně pak deskvamující intersticiální pneumonie (DIP) [2]. Nejčastěji se ILD vyskytuje u systémové sklerodermie (SSc), pak u idiopatických myozitid a u revmatoidní artritidy (RA). Plicní fibróza se stává ruku v ruce s plicní arteriální hypertenzí (PAH) hlavní příčinou úmrtí nemocných se SSc [3]. ILD je závažnou manifestací idiopatické myozitidy či RA, která výrazně zhoršuje prognózu nemocných [4].

U systémového lupusu erythematodes (SLE), Sjögrenova syndromu a u nediferencované choroby pojiva se ILD vyskytuje také, ale relativně méně často, proto uvedeným chorobám tento článek speciální pozornost nevěnuje.

Rozlišení mezi idiopatickou plicní fibrózou (IPF) a CTD ILD je důležité z pohledu prognózy. Všeobecně lze říci, že sekundární formy ILD mají příznivější průběh, byť i jejich dopad je velmi závažný [5].

Systémová sklerodermie

U více než 50 % nemocných se SSc se vyskytuje ILD (dále SSc ILD). Nejčastějším typem postižení je NSIP (obr. 1). Klinicky závažnější formy se vyvíjejí zpravidla u difuzní formy SSc charakterizované rozsáhlejším kožním postižením a přítomností protilátky proti topoizomeráze anti SCl 70. Souběžný výskyt ILD a PAH předznamenává výrazně horší prognózu a vyžaduje agresivní léčbu s včasnou úvahou o transplantaci plic. Mezi další rizikové faktory rozvoje nepříznivé formy ILD patří časný pokles usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC) a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), rozsah postižení plicního parenchymu pozorovaný pomocí výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computer tomography, HRCT), vyšší věk, mužské pohlaví a afroamerické etnikum nemocných [6,7].

Idiopatické myozitidy

Značná část morbidity a mortality těchto nemocných je rovněž spojena s ILD. Nejčastějším typem intersticiálního procesu je NSIP a OP. Prognóza je horší u starších nemocných, amyopatických forem choroby a při akutních průbězích plicního postižení s iniciálně nízkou FVC.

Zvláštní pozornost si zasluhuje antisyntetázový syndrom s vysokou frekvencí ILD (obr. 2), která může progredovat směrem k rozvoji UIP. Tato jednotka je charakteristická přítomností artritidy rukou, změnami typu „ruka jemného mechanika“ (fine mechanic hand), Raynaudovým fenoménem, horečkou a často variabilní přítomností myozitidy. Nejčastějšími protilátkami jsou anti Jo 1 [2,8].

Protilátka MDA5 se pojí s idiopatickou myozitidou a také s amyopatickými formami nemoci a u značné části nemocných vede k rychle progredující formě ILD s rozvojem závažné plicní dysfunkce s rizikem časné smrti [9,10].

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida může postihnout všechny části dýchacího systému. Nejvýznamnější je ILD a postižení dýchacích cest (bronchiektazie, bronchiolitida). Klinicky významná ILD se vyskytuje u zhruba 10 %, subklinické formy postihují až 30 % nemocných s RA (dále RA ILD) [11]. V některých případech může manifestace RA ILD předcházet kloubní chorobě. Na rozdíl od SSc převažuje v 60 % typ UIP, který se jeví prognosticky závažnějším [12]. Observační studie u pacientů s RA ILD prokázala vysokou mortalitu této manifestace (tříletá mortalita 10 %, šestiletá 30 %, o

smiletá 50 %) [4]. Mezi rizikové faktory rozvoje patří mužské pohlaví, vyšší věk, séropozitivita a kouření [12]. V patogenezi RA ILD hraje významnou roli citrulinace proteinů a přítomnost protilátek proti cyklickým citrulinovaným peptidům (ACPA), což je předmětem intenzivního vědeckého zájmu. Může se vyskytnout i velmi akutní exacerbace RA ILD, která je spojena s rychlým rozvojem přítomnosti opacit mléčného skla a kondenzací plicního parenchymu patrných při radiologickém vyšetření (obr. 3) a má časnou a vysokou mortalitu [11].

Metotrexát a riziko rozvoje ILD

Užívání metotrexátu (MTX) jako základního chorobu modifikujícího léku řady zánětlivých revmatických chorob je spojeno s rizikem rozvoje vzácné, ale potenciálně fatální komplikace – metotrexátové plíce. Jedná se v klasickém případě o akutní zánětlivou pneumonitidu. Obavy z vlivu MTX omezovaly jeho použití či vedly k jeho vysazování u nemocných s ILD spojenou zejména s RA. Tento předpoklad byl zpochybněn retrospektivními údaji naznačujícími, že progrese RA ILD je pomalejší při nasazení MTX než při srovnávané jiné terapii modifikující chorobu [13]. V roce 2020 pak několik na sobě nezávislých studií [14–17] významně přehodnotilo spojitost mezi rozvojem RA ILD a užíváním MTX. Z nich vyplývá, že rozvoj RA ILD nejen že není spojen s užíváním MTX, ale že naopak jeho užívání u nemocných může rozvoj RA ILD pravděpodobně zpomalit. Zda tato data ovlivní běžnou klinickou praxi, závisí na průkazu kauzality a vyhodnocení prospektivních dat [18].

Diagnostika ILD u revmatických chorob

Včasná diagnostika ILD je základním předpokladem úspěšné terapie. Hlavní roli zde hraje mezioborová spolupráce revmatologa, pneumologa a radiologa a povědomí o významném riziku rozvoje ILD u revmatických chorob. Včasné odeslání k pneumologovi je indikováno samozřejmě tváří v tvář klinickým symptomům (dušnost, kašel, oboustranný poslechový krepitus, hypoxemie, clubbing prstů – tzv. paličkovité prsty). Screeningové strategie pro včasnou diagnostiku ILD u pacientů s revmatickým onemocněním jsou založeny na konsenzu a u jednotlivých chorob se mohou lišit dle frek­ven­ce rizika ILD [2].

U všech nemocných se systémovou sklerodermií se doporučuje provést vstupně funkční plicní vyšetření, skiagram hrudníku a echokardiografii, případě zvážit provedení HRCT hrudníku. V případě normálního nálezu je doporučeno každoročně opakovat funkční vyšetření plic.

Podobná strategie se používá také u idiopatických myozitid, frekvence opakovaných funkčních vyšetření plic má být častější u nemocných s rizikovým protilátkovým profilem.

U asymptomatických pacientů s RA se plicní funkční testy doporučují zejména v rizikových skupinách (kuřáci, muži, vyšší věk), HRCT se doplňuje dle jejich výsledků.

K posouzení typu zánětu, který hraje v rozvoji ILD roli, je třeba v některých případech přikročit k provedení bronchoalveolární laváže s následným cytologickým vyšetřením aspirátu, což může pomoci při volbě vhodné farmakoterapie. Současně probíhá intenzivní výzkum potenciálních sérových ukazatelů rizika rozvoje ILD u revmatických chorob.

Léčba ILD u revmatických chorob

Historicky i v současnosti jsou manifestace ILD u revmatických chorob léčeny především širokou paletou protizánětlivých léčiv, jejichž preference se u jednotlivých chorob liší. V léčbě zánětlivých chorob s obrazem buněčně bohaté NSIP či OP je možné použít glukokortikoidy (GK), cyklofosfamid (CFA), mykofenolát mofetil (MMF), azathioprin (AZA), kalcineurinové inhibitory (CNI) či B depleční terapii (rituximab). Nová data poukazují také na efekt tocilizumabu (inhibitor interleukinu 6 [IL 6]) v terapii SSc ILD.

Efekt těchto léků je však nízký u fibrotizujících forem (fibrotizujících NSIP, UIP), kde se začínají uplatňovat antifibrotické léky používané již dříve v terapii primárních forem ILD (nintedanib).

Glukokortikoidy

U CTD ILD je možné GK použít, zatímco u IPF jsou kortikoidy užívány pouze k léčbě akutních exacerbací či k ovlivnění kašle. V případě NSIP a OP může jejich použití vést k regresi konsolidací [2]. U SSc ILD nebyl prokázán jejich pozitivní efekt, naopak vyšší dávky GK zvyšují nebezpečí rozvoje renální krize. U závažných forem ILD doprovázejících myozitidy (antisyntetázový syndrom, pozitivita protilátky MDA5) je třeba podávat GK ve vysokých pulzních dávkách [8].

U RA ILD jsou k dispozici převážně retrospektivní, observační a empirická data poukazující na zlepšení plicních funkcí, výsledků testů chůze a na stabilizaci radiologického nálezu při terapii GK [19,20].

Cyklofosfamid

U SSc ILD se použití CFA opírá o randomizované, placebem kontrolované studie FAST (Fibrosing Alveolitis in Scleroderma) a SLC I (Scleroderma Lung Study I) [21,22], které prokázaly určitý pozitivní trend léčby na zlepšení FVC (byť v případě studie FAST nesignifikantní). Další analýzy po­uká­za­ly na fakt, že lepších výsledků dosahovali nemocní s výraznějším postižením plic a kůže [23].

Analýza publikovaných nerandomizovaných klinických studií sledujících efekt CFA na ILD u idiopatických myozitid ukazuje, že jeho použití může pozitivně ovlivnit jak svalovou sílu a funkci, tak i plicní funkce u pacientů s refrakterními formami nemocí a je efektivní rovněž v léčbě ILD asociovaného s antisyntetázovým syndromem [24].

Údaje o úspěšném použití CFA u RA ILD jsou rozporuplné a pouze observační. Nedávno publikovaná rozsáhlá japonská retrospektivní analýza 129 nemocných léčených CFA oproti 516 kontrolám neprokázala žádný pozitivní efekt léčby [25].

Mykofenolát mofetil a azathioprin

Mykofenolát mofetil a azathioprin patří do skupiny antimetabolicky působících léků a oba jsou široce užívány v léčbě CTD. MMF představuje alternativu CFA v indukční léčbě, je používán také jako udržovací léčba dosažené remise či nízké aktivity choroby. AZA je dlouhodobě používaným lékem v udržení remise CTD a uplatňuje se jako lék snižující potřebu použití GK. Oba přípravky jsou také nasazovány u CTD ILD.

U SSc ILD byl MMF porovnáván s CFA v randomizované studii SLS II (Scleroderma Lung Study II), kdy prokázal srovnatelný efekt na FVC a podobně jako CFA minimální efekt na kožní sklerózu. V porovnání s CFA byl lépe tolerován s menším množstvím nežádoucích účinků zejména infek­ční povahy [26]. Další observační studie poukazují na lepší přežívání a na určitý pozitivní efekt MMF na remodelaci plicního řečiště při PAH [27,28]. AZA je v léčbě SSc ILD používán empiricky a dlouhodobě zejména jako udržovací léčba po předchozí terapii CFA.

MMF a AZA prokazují podobný pozitivní efekt na zachování FVC v léčbě ILD rovněž u idiopatických myozitid v jedné retrospektivní studii [29]. MMF má v této studii lepší bezpečnostní profil.

Důkazy podporující použití MMF u RA ILD stále chybějí, MMF je navíc neúčinný na kloubní manifestace choroby, což limituje případný prospěch z léčby. Existují pouze malé série případů a retrospektivní data poukazující na lepší přežití pacientů s RA ILD léčených MMF než AZA [30], souhrnně o nich referuje loňská review [31].

Kalcineurinové inhibitory

Cyklosporin A a takrolimus reprezentují CNI, které inhibují aktivaci T lymfocytů. U SSc ILD jsou používány minimálně pro obavy z indukce renální krize. Jejich potenciál pro léčbu CTD ILD je značný u myozitid, kde je jejich použití podpořeno i nově publikovanou randomizovanou otevřenou studií [32] a kde příznivě ovlivňují častokrát i myozitickou složku nemoci. U RA ILD je jejich efekt dokumentován jen sporadicky [33].

Rituximab

Efekt B depleční terapie lze teoreticky očekávat zejména tam, kde v patogenezi ILD dominuje přítomnost lymfoidní infiltrace či folikulů nebo typ LIP (například u onemocnění dýchacích cest u RA nebo Sjögrenova syndromu), ale také u některých forem s typem postižení UIP. Systematická review z roku 2021 u SSc zahrnující tři randomizované a sedm nerandomizovaných studií ukazuje v pěti případech statisticky významné zlepšení FVC, z pohledu kůže pak osm studií prokazuje statisticky významné zlepšení modifikovaného Rodnanova kožního skóre [34]. Retrospektivní data hodnotí pozitivně efekt rituximabu u ILD asociovaného s idiopatickými myozitidami včetně rychle progredujícího postižení plic u MDA5 pozitivních pacientů [35,36]. Terapie rituximabem v observačních studiích [37] či v údajích z registrů [38] zpomaluje rovněž rozvoj RA ILD.

V posledních letech byly publikovány výsledky rozsáhlých multicentrických prospektivních, randomizovaných a dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií zkoumajících u nemocných s CTD ILD efekt farmakoterapie tocilizumabem a nintedanibem.

Tocilizumab u SSc ILD

Již studie fáze II přinesla předběžný důkaz o účinnosti subkutánně podávaného inhibitoru IL 6 tocilizumabu u SSc ILD, kdy podstatně méně účastníků léčených tocilizumabem vykázalo proti placebové skupině pokles hodnoty FVC. Při hodnocení FVC plic se jednalo o sekundární cíl této 48týdenní dvojitě zaslepené studie fáze II (faSScinate) [39] a její extenze [40]. Do studie bylo zařazeno 87 nemocných se SSc – šlo o populaci časných forem sklerodermie do pěti let od první manifestace choroby (nepočítaje v to Raynaudův fenomén) s laboratorně vyšší zánětlivou aktivitou. Nutno podotknout, že primárního cíle, signifikantního ovlivnění progrese modifikovaného Rodnanova kožního skóre, dosaženo nebylo.

Studie fáze III (focuSSed trial) pak zahrnula 210 nemocných s časnou formou sklerodermie s vyšší zánětlivou aktivitou (do 5 let trvání příznaků). Výsledky byly ve 48. týdnu konzistentní se studií fáze II. Ani zde nebyl prokázán pozitivní vliv na primární cílový ukazatel studie – kožní skóre. Byl však doložen statisticky signifikantní pozitivní efekt tocilizumabu oproti placebu na zachování FVC plic s rozdílem 4,2 bodu (95% interval spolehlivosti [CI] 2,0–6,4; p = 0,0002; hodnoceno statistickou metodou nejmenších čtverců průměru hodnot) [41].

Výsledky těchto studií prokazující efekt podávání subkutánního tocilizumabu na zachování plicních funkcí u časných forem SSc se vstupně vyšší zánětlivou aktivitou vedly americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) v roce 2021 k registraci tocilizumabu pro léčbu SSc ILD. Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) k registraci tocilizumabu pro tuto indikaci zatím nepřikročila.

Jak potvrzuje dosavadní zkušenost, výsledky tocilizumabu nelze automaticky extrapolovat pro další formy CTD ILD, u kterých existují prozatím pouze observační či retrospektivní data [42].

Nintedanib u SSc ILD a CTD ILD

Nintedanib je intracelulární inhibitor tyrozinkináz, který je již zavedenou léčebnou modalitou u IPF. Ačkoliv IPF a plicní postižení v rámci systémových chorob pojiva mají jiné spouštěče, u obou nemocí dochází k transformaci fibroblastů do myofibroblastového fenotypu a k nadměrné depozici proteinů extracelulární matrix do intersticiálního prostoru. Předpokládá se, že v patogenezi fibrózy hraje důležitou roli řada profibrotických mediátorů včetně růstového faktoru odvozeného od destiček (platelet derived growth factor, PDGF), fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor, FGF) a transformačního růstového faktoru beta. Nintedanib je malá molekula a silný inhibitor receptoru tyrozinkináz, PDGF, FGF a receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF). Studie in vitro ukázaly, že nintedanib interferuje s procesy aktivovanými při fibróze, jako jsou proliferace, migrace a diferenciace fibroblastů a sekrece extracelulární matrix. Kromě toho nintedanib prokázal konzistentní antifibrotickou a protizánětlivou aktivitu na zvířecích modelech plicní fibrózy [43]. Tyto údaje poskytly dobrý důvod pro klinický výzkum jeho efektu také u CTD ILD.

Studie SENSCIS

SENSCIS (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Scle­rosis) byla 52týdenní multicentrická prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III, v níž byl 576 zařazeným nemocným se SSc ILD podáván nintedanib v dávce 2× 150 mg denně či placebo [44]. Hlavní zařazovací kritéria představovala SSc s prvním ne Raynaudovým symptomem < 7 let do screeningu, rozsah fibrotických změn ≥ 10 % na HRCT, FVC ≥ 40 % normálních hodnot a DLCO 30–89 %. Jako konkomitantní terapie byly povoleny prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent, podávání stabilní dávky MMF nebo MTX ≥ 6 měsíců před randomizací. Primárním hodnoceným parametrem byla roční míra poklesu FVC (ml/rok). Sekundárními parametry byly absolutní změna modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS) a změna celkového skóre (St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ).

Při analýze byla pozorována roční míra změny FVC –52,4 ml ve skupině s nintedanibem a –93,3 ml ve skupině s placebem (rozdíl, 41,0 ml/rok; 95% CI 2,9–79,0; p = 0,04), graf 1A, B. Rodnanovo modifikované kožní skóre se mezi skupinami po 52 měsících s rozdíly –0,21 (95% CI –0,94 až 0,53; p = 0,58) významně nelišilo [44]. Průjem, jako nejběžnější nežádoucí účinek, byl hlášen u 75,7 % pacientů ve skupině s nintedanibem a u 31,6 % pacientů ve skupině s placebem [45].

Studie INBUILD

Studie INBUILD (Efficacy and Safety of Nintedanib in Patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease) se zaměřila na účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů s progredujícími formami ILD mimo IPF bez ohledu na etiologii onemocnění. Pacienti zahrnutí do sledování měli ILD postihující více než 10 % plicní tkáně dle HRCT. U nemocných bylo požadováno splnění kritérií pro progresi ILD v průběhu 24 měsíců před screeningem. Léčba AZA, cyklosporinem, MMF, takrolimem, rituximabem, CFA a vyššími dávkami per­orál­ních GK v době zařazení do studie byly vylučujícím kritériem. Do 52týdenní studie bylo zařazeno 663 nemocných. nintedanib prokázal překvapivou účinnost oproti placebu při posuzování poklesu FVC: –80,3 ml/rok vs. –187,8 ml/rok (rozdíl 107,5 ml/rok; 95% CI 65,4–148,5, p < 0,001); efekt byl doložen v obou hlavních hodnocených podskupinách (typu UIP vs. non UIP dle HRCT) [46], graf 2A, B. Nejčastějším onemocněním byla chronická hypersenzitivní pneumonitida (26,1 %), následovala skupina pacientů s CTD ILD (25,6 %) zahrnující RA ILD, SSc-ILD a ILD asociované s ostatními CTD. Multivariační analýza nenalezla rozdíly v efektu mezi jednotlivými diagnostickými kategoriemi (p = 0,41) [47,48]. Nejčastějšími nežádoucími účinky výrazně frekventnějšími než při podávání placeba byly průjem (66,8 % vs. 23,99 %) a nauzea (28,9 % vs. 9,4 %) [46].

Na základě těchto studií rozšířily FDA i EMA původní indikaci nintedanibu z léčby IPF také na ostatní chronické ILD s progresivním fenotypem. V České republice se jedná o centrový lék, který má v současnosti následující úhradová kritéria:

Léčba nintedanibem je hrazena u dospělých pacientů:

1.  s IPF, u kterých se FVC pohybuje v rozmezí 50–90 %, TLCO ≥ 30 % a kteří dodržují zákaz kouření;
2.  s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem navzdory stávajícímu individualizovanému léčebnému postupu, přičemž progresivní fenotyp je definován jako relativní pokles FVC o alespoň 10 % ve srovnání s předchozí hodnotou nebo relativní pokles FVC o alespoň 5 % ve srovnání s předchozí hodnotou se současným zhoršováním respiračních symptomů či zvětšováním fibrotického postižení plic nebo jako zhoršování respiračních symptomů a současně zvětšování fibrotického postižení plic; vše hodnoceno kdykoliv během posledních 24 měsíců před zahájením léčby nintedanibem. Diagnóza ILD musí být potvrzena multidisciplinárním týmem příslušného specializovaného centra. Pacienti musejí dále mít FVC alespoň 45 % predikovaných hodnot, TLCO alespoň 30 % a dominující fibrotické změny na HRCT. Úspěšnost terapie v obou indikacích musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby (a dále také každých 6 měsíců) a zaznamenána ve zdravotnické dokumentaci (dušnost, FVC, TLCO, akutní exacerbace, hospitalizace pro respirační potíže), viz www.sukl.cz.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk

Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) se užívá zřídka k léčbě závažných forem systémových autoimunitních onemocnění, nejvíce údajů je však k dispozici u sklerodermie. Efekt HSCT zde byl hodnocen pozitivně ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích [49–51]. Poslední a největší z nich [51] randomizovala 75 nemocných se závažnou SSc k autologní HSCT nebo k infuzím CFA. Během 72 měsíců sledování zemřelo sedm pacientů po autologní transplantaci a 18 pacientů léčených CFA. Přežívání pacientů podle Kaplanovy–Meierovy analýzy dosahovalo po autologní transplantaci 80 %, po léčbě CFA 52 % (p = 0,03), k orgánovému selhání došlo u dvou nemocných po transplantaci a u šesti pacientů léčených CFA. U transplantované skupiny byla nižší potřeba syntetických imunosupresiv (2 pacienti vs. 7 pacientů), větší část nemocných však tuto léčbu nepotřebovala vůbec (92 % vs. 61 %, p = 0,01).

S ohledem na výsledky studií i na rizika spojená s HSCT odborníci doporučují, aby se o této léčbě uvažovalo u vybraných rizikových pacientů s rychle progredujícím typem SSc s rizikem orgánového selhání (zejména plic). HSCT by měla být prováděna ve vybraných centrech se zkušenostmi s tímto druhem léčby [52].

Transplantace plic

U pacientů se selhávající plící trpících CTD může být zvážena orgánová transplantace. Limitujícími faktory jsou aktivita choroby, celkový stav nemocného, možnost restrikčního postižení hrudníku při sklerodermii či riziko aspirace v případě postižení jícnu. Pro hodnocení přínosu transplantace plic při CTD ILD existuje relativně málo dat, retrospektivní studie udávají roční přežívání mezi 81–93 %, pětileté přežití v rozsahu 60–66 % [53,54], v těchto studiích se však jednalo o pečlivě vybrané a selektované pacienty.

Směry dalšího vývoje

V oblasti nových léčiv a postupů terapie CTD ILD se rozvíjí intenzivní preklinický i klinický výzkum. Probíhají studie s přípravky abatacept, pirfenidon, ifetroban, tofacitinib a s dalšími. Na vytvoření indikačních kritérií čeká také HSCT, na zhodnocení přínosu u zánětlivých myozitid pak výměnná plazmaferéza.

Závěr

Intersticiální plicní postižení významně zhoršující prognózu pacientů trpících CTD se dostává do středu pozornosti vývoje nových léčiv. Je nutno opětovně zdůraznit potřebu mezioborové spolupráce revmatologa, pneumologa a radiologa, která umožní včasnou detekci plicního postižení. Současně je třeba vyvinout účinné screeningové strategie ILD u těchto nemocných, zkoumat potenciální markery plicního postižení a vyvíjet a zkoušet další léčebné modality.

Podpořeno MZ ČR RVO FNOL 0098892 a grantem IGA_LF_2021_004.