Selhání léčby postmenopauzální osteoporózy – možné příčiny a opatření

Ke zlomenině může dojít u účinně léčených žen i při dobré adherenci. Za nedostatečnou odpověď na léčbu lze po nejméně roční antiresorpční terapii považovat novou zlomeninu (zlomeniny) při současně průkazném poklesu denzity kostního minerálu (BMD) nebo průkazný pokles BMD, pokud nedojde k očekávané změně odpovídajícího biochemického markeru kostní remodelace. Selhání antiresorpční léčby představuje zlomenina navozená lékem (atypická zlomenina při dlouhodobé antiresorpční terapii).

Osteoporóza patří mezi chronická onemocnění a vyžaduje dlouhodobou a nákladnou léčbu. U léčených pacientů je třeba individuálně potvrdit, že trpí osteoporózou, a vyloučit u nich jiná metabolická nebo nádorová kostní onemocnění. Také je třeba zvažovat, zda lze mechanismus působení léku využít i při jejich typu osteoporózy, individuálně zvažovat bezpečnost léku pro kosti a další tkáně a individuálně ověřit, že je doporučovaný lék vhodný pro dlouhodobou terapii. Nezbytná dlouhodobá adherence (compliance a perzistence) velmi záleží na preferencích pacienta (snášenlivost, zda vyhovuje způsob užívání léku). Všechny léky, které jsou pro léčbu onemocnění registrovány, snižují riziko obratlových zlomenin a některé z nich prokazatelně snižují riziko neobratlových zlomenin a zlomenin v oblasti kyčle. Žádný z dostupných léků však nemůže riziko zlomeniny zcela eliminovat a zdaleka ne všichni pacienti odpovídají na pokračující pravidelné užívání téhož léku stejnou změnou kvality kostní hmoty. Proto se doporučuje ověřovat, že má lék očekávanou účinnost (snížení rizika zlomenin). K tomu se užívá zástupných ukazatelů působení léku, viz tab. 1 [1]. Na druhé straně se však namítá, že chybí kritérium selhání léčby a že monitorování účinnosti léčby je neodůvodněným plýtváním prostředky [2]. Jiný názor vyjádřila skupina expertů, kteří za selhání léčby považují novou hlavní osteoporotickou zlomeninu vzniklou již v prvním roce léčby. Za selhání léčby považují také dvě nebo více nízkotraumatických zlomenin anebo průkazný pokles denzity kostního minerálu (BMD) během 5 let léčby [3]. Jiní autoři neuvádějí selhání, ale rozlišují nepřiměřenou, pravděpodobně nepřiměřenou a přiměřenou odpověď na léčbu [4]. Tento článek je proto věnován výpovědi nové zlomeniny, výpovědi poklesu BMD a výpovědi změn biochemických markerů kostní remodelace o úspěšnosti dlouhodobé antiresorpční nebo osteoanabolické terapie osteoporózy.

Zlomenina jako ukazatel selhání léčby

Cílem léčby osteoporózy je snížení rizika zlomenin. To bylo primárním kritériem při posuzování úspěchu léčby ve všech pivotních klinických studiích, při kterých byla zajištěna mj. potřebná compliance a perzistence. Všechny studie uvedené v grafu 1 prokázaly po 3 letech statisticky významný pokles relativního rizika (RR) zlomenin obratlů, tedy procentuální pokles rizika u léčených žen v porovnání se skupinou žen dostávajících placebo. Nicméně do každé z těchto studií byla zařazena jiná populace pacientek. Proto se úspěch léčby v jednotlivých studiích porovnává zpravidla podle stupně snížení relativního rizika zlomenin. Naopak, ačkoli se to občas uvádí [5], nelze porovnávat úspěch léčby procentem pacientek, které v léčené skupině klinické studie neutrpěly zlomeninu (nebo – pomocí NNT – počet nemocných, které je třeba léčit, aby se předešlo jedné nové zlomenině). Nesprávné je také porovnávat neúspěch léčby procentem pacientek, které v léčené skupině klinické studie zlomeninu utrpěly. V obou případech totiž uvedené procento závisí na absolutním riziku, se kterým do studie daná populace pacientek vstupovala (graf 1). Vysokou incidenci (21 %) nových zlomenin obratlů ve studii SOTI [6] tedy nelze považovat za výraz většího neúspěchu léčby než 8 % nových zlomenin ve studii FIT1 [7]. V první z uvedených studií totiž v neléčené skupině během 3 let sledování utrpělo novou zlomeninu obratle 32 % žen a ve druhé studii jen 15 % žen.

Pokud jde o neobratlové zlomeniny, které jsou klinicky nejčastější, bylo statisticky významné snížení jejich rizika prokázáno v pivotních klinických studiích antiresorpčních léků jen u pacientek léčených risedronátem [8], kyselinou zoledronovou [9], denosumabem [10] a stroncium ranelátem [11]. Ve velkých klinických studiích se tedy např. ani po 3 letech léčby alendronátem průkazně nesnižovalo riziko zlomeniny distálního předloktí a takto léčenou pacientku s novou Collesovou frakturou lze ujistit, že se nejedná o selhání léčby.

Snížení rizika zlomeniny proximálního femuru bylo v pivotních studiích antiresorpčních léků prokázáno jen u pacientek léčených alendronátem, kyselinou zoledronovou a denosumabem [7, 9, 10], v podskupinách s vysokým rizikem také při léčbě risedronátem a stroncium ranelátem [11, 12].

Všechny antiresorpční léky mají terapeutický potenciál u obratlových i neobratlových zlomenin.
Účinnost osteoanabolické léčby (parathormony, PTH) byla hodnocena v klinických studiích, které trvaly 18 měsíců (PTH 1-34, teriparatid) nebo 21 měsíců (PTH 1-84). U žen léčených PTH 1-84 se průkazně snížilo relativní riziko (RR) obratlových zlomenin (o 61 %), nikoli však RR zlomenin neobratlových [14]. Oproti tomu při léčbě teriparatidem se RR nové morfometrické zlomeniny obratle snížilo o 65 %, klinické zlomeniny obratle o 90 % a RR neobratlové zlomeniny o 53 % [13]. Přestože v tomto ohledu je osteoanabolická léčba zejména teriparatidem mimořádně účinná, nevylučuje ani tato terapie vznik nové zlomeniny.

Z výsledků pivotních studií tedy vyplývá, že za selhání antiresorpční nebo osteoanabolické léčby nelze považovat novou obratlovou ani neobratlovou zlomeninu, pokud k ní došlo po nepřiměřeně malém traumatu u pacientky, která lék užívá pravidelně a doporučeným způsobem, a pokud jsou dokumentovány očekávané změny BMD nebo markerů kostní remodelace. U takové pacientky je vhodné ověřit, zda se během léčby nezměnily rizikové faktory úbytku kostní hmoty (zda není přítomen nový rizikový faktor), ale není zpravidla nutné měnit typ léku (za „účinnější“). Platí však také, že pokud během léčby nedojde k nové obratlové nebo neobratlové zlomenině, není to nezbytně důkazem, že léčba byla u daného pacienta účinná. Vhodným upřesněním by bylo posuzovat novou zlomeninu podle absolutního rizika, s nímž pacientka léčbu začínala.

Za selhání léčby však lze považovat nové zlomeniny, které vzniknou v důsledku antiresorpční terapie, nejpravděpodobněji v důsledku nadměrného útlumu obnovy kostní hmoty. Jedná se zejména o subtrochanterické fraktury a fraktury v jinak netypických místech skeletu u pacientů léčených dlouhodobě alendronátem a některými dalšími aminobisfosfonáty [15]. Podobné fraktury v netypických místech skeletu se však popisují také u pacientů léčených glukokortikoidy a v některých klinicky méně častých situacích, např. při osteopetróze) [16]. Tyto závažné nežádoucí účinky mohou být důsledkem dlouhotrvajícího nadměrného útlumu kostní remodelace [17]. Samotné zjištění subtrochanterické zlomeniny však neznamená, že jde o „atypickou“ frakturu.

Za atypické se považují zejména zlomeniny, k nimž dojde v proximální třetině femuru nebo kdekoli v diafýze distálně od malého trochanteru a jejichž vznik se nedá spojit s traumatem nebo je trauma nepřiměřeně malé (pád ze stoje). Úplné zlomeniny jsou zpravidla příčné nebo jen krátce zešikmené, často s mediálním zobcem, a nejsou tříštivé, při neúplné zlomenině je v laterální kortikalis příčná světlá linie [18]. Často pozorované ztluštění laterální kortikalis v místě fraktury svědčí o tom, že jde o stresovou frakturu. Bilaterální fraktury se uvádějí u více než 40 % pacientů s atypickou zlomeninou, opožděné hojení je zaznamenáno u více než třetiny atypických zlomenin a dvě třetiny pacientů s atypickou frakturou uvádějí prodromální bolesti kosti trvající řadu měsíců [15]. „Atypické“ transverzální nebo šikmé zlomeniny tvoří zhruba čtvrtinu subtrochanterických fraktur [19], které však zase tvoří jen 5–10 % všech zlomenin proximálního femuru [20]. V USA se v letech 1999 až 2007 statisticky významně zvýšila incidence subtrochanterických zlomenin proximálního femuru u žen po menopauze (o 20,4 %) a tento nárůst koreloval s nárůstem počtu žen léčených aminobisfosfonáty [21]. Podobné údaje poskytla také kanadská studie [22], viz graf 2. Americká studie, která hodnotila 600 subtrochanterických zlomenin vybraných z celkového počtu 15 000 zlomenin proximálního femuru, potvrdila progresivní zvyšování incidence atypických zlomenin s dobou užívání bisfosfonátů (0,002 %/ rok po dvou letech až 0,078 %/rok po 8 letech) [23]. Atypické zlomeniny femuru však mohou být jen špičkou ledovce, protože po dlouhodobé antiresorpční léčbě se popisují atypické zlomeniny i v jiných místech skeletu [24].

Každá nová zlomenina prodělaná během léčby je důvodem pro podrobné ověření její etiologie. Pokud se podle morfologických kritérií prokáže atypická zlomenina, je to důvod pro ukončení antiresorpční léčby a zvážení osteoanabolické terapie, která podle řady kazuistik zlepšuje hojení fraktury [25]. Pokud jde o novou nízkotraumatickou zlomeninu, která nemá charakteristiky atypické fraktury, je vhodné ověřit základní diagnózu a účinnost léčby podle změny BMD. Výpověď biochemických markerů kostní remodelace je u pacientů se zlomeninou prodělanou v posledním roce obtížně hodnotitelná, protože zvýšení koncentrace markerů může být projevem hojení zlomeniny.

Při dlouhodobé nadměrné supresi novotvorby kostní hmoty lze kromě ukončení léčby zvažovat použití méně suprimujícího léku [26]. U pacientů léčených glukokortikoidy je vhodné po úvodní roční antiresorpční terapii zvážit osteoanabolický lék, který překoná útlum novotvorby a navodí potřebné zvýšení kostní hmoty [27].

Změna BMD a biochemického markeru jako ukazatel selhání léčby

Zástupnými ukazateli (surrogates) účinnosti léčby jsou zpravidla změny denzity kostního minerálu (BMD) v bederní páteři, proximálním femuru, případně v distálním předloktí, nebo koncentrace různých biochemických markerů kostní remodelace v séru nebo v moči. Nepřímým potvrzením snížení rizika zlomeniny a očekávaným efektem terapie je v případě antiresorpčního léku snížení kostní remodelace provázené udržením nebo zvýšením BMD. U osteoanabolického léku se očekává významné zvýšení BMD navozené zvýšením remodelace kosti, kdy zvýšení markeru novotvorby kosti (např. syntézy kolagenu typu I) převažuje nad markerem osteoresorpce (např. markerem degradace kolagenu typu I).

V klinických studiích s alendronátem, risedronátem a ibandronátem bylo 8–25 % pacientek, kterým se BMD v bederní páteři po 2 letech léčby nezměnila nebo snížila. Přesto ale pacientky, kterým při užívání perorálních aminobisfosfonátů klesla BMD, měly o 38–60 % nižší riziko zlomenin než ženy, které užívaly placebo [28]. Zvýšením BMD se při antiresorpční terapii osteoporózy vysvětluje pouze malé, byť předpověditelné procento (4–30 %) pozorovaného snížení rizika zlomenin obratlů [29]. Změnu BMD však nelze ani ve velkém souboru nemocných použít k predikci snížení rizika neobratlových zlomenin [30]. Snižování BMD tedy není samo o sobě dostatečným důkazem neúčinnosti léčby. Podobně ani zvyšování BMD samo o sobě není dostatečným důkazem účinnosti léčby. Přes statisticky významné zvýšení BMD i objemu kosti u žen léčených pro postmenopauzální osteoporózu solemi fluoru se riziko zlomenin obratlů u těchto pacientek dokonce zvyšovalo [31].

U žen s postmenopauzální osteoporózou léčených antiresorpčními léky predikuje pokles koncentrace markeru osteoresorpce snížení rizika obratlových fraktur (o 66 %) i neobratlových fraktur [32–36]. V souvislosti s výše uvedenými atypickými zlomeninami u pacientů dlouhodobě léčených velmi účinnými antiresorpčními léky zůstává otevřenou otázkou klinický význam nadměrného snížení markeru remodelace kosti a zejména markeru syntézy kolagenu typu I pro včasnou prevenci atypické zlomeniny. Při snížení sérové koncentrace aminoterminálního propeptidu prokolagenu typu I (PINP) o více než 2,5 SD pod průměr referenčních hodnot, které přetrvává po dobu více než 3 let, lze zvažovat přerušení antiresorpční léčby. Prospektivní studie, které by efekt takového opatření prokázaly, však zatím chybějí. Právě tak ale není zdůvodněno často doporučované přerušování antiresorpční léčby po 3–5 letech, zejména pokud markery kostní remodelace zůstávají v referenčních mezích.

Metodické předpoklady hodnocení účinnosti léčby podle zástupných ukazatelů

Z metodického hlediska je třeba uvést, že k hodnocení účinnosti léčby je vhodné použít metodu, která cíleně a kvantitativně hodnotí právě ten aspekt kvality kosti, který se v dané fázi léčby mění nejprůkazněji (markery v prvních 6 měsících léčby, BMD po roce a později). Současně je nutno ověřit, jaká změna BMD a markeru je na daném pracovišti průkazná. Rozdíly mezi dvěma po sobě jdoucími měřeními BMD nebo markeru je třeba hodnotit se znalostí ověřené nejistoty měření (nejmenší významná změna pro 95% hladinu spolehlivosti, Least Significant Change – LSC, nebo kritická diference – RCV) stanovené pro dané pracoviště (tab. 1). Je třeba mít na paměti, že variabilita a rychlost změn v čase při léčbě jsou odlišné pro BMD a pro markery.

Opatření ke zlepšení účinnosti léčby

Za úspěch léčby lze považovat situaci, kdy pacient neprodělá novou frakturu a současně se u něj průkazně nesníží BMD, přičemž hodnoty markerů remodelace jsou v referenčních mezích. Naopak, nová zlomenina a průkazné snížení BMD jsou nepochybným signálem nedostatečné odpovědi na léčbu, nikoli však selháním účinnosti léku. Pokud se prokáže nová nízkotraumatická fraktura nebo významný pokles BMD (zpravidla po jednom roce) spolu s průkazně nesníženou koncentrací markeru osteoresorpce při antiresorpční terapii, jsou oprávněné pochybnosti o dostatečné účinnosti léčby. Obě situace jsou důvodem pro přehodnocení základní diagnózy a případně pro úpravu dávkování a způsobu užívání léku [4]. Současně je však nutno zdůraznit, že jakékoli klinické vyšetření má opodstatnění, pouze pokud jeho výsledek přispěje k rozhodnutí o dalších klinicky potřebných opatřeních (tab. 1).
Příčinou nedostatečného účinku léčby je ve většině případů nepravidelnost nebo nesprávné užívání léků (non-compliance) nebo přerušení terapie (nedostatečná perzistence) [37, 38]. Jinými příčinami mohou být různé komorbidity, nedostatečný příjem vápníku a vitaminu D, malabsorpce, metabolické faktory, nedostatečná dávka léku aj. Ačkoli nejde o selhání, je zde třeba tyto situace uvést. Špatné vstřebávání léku ze střeva se může individuálně uplatňovat u perorálních aminobisfosfonátů, protože i u zdravých osob se do krve dostává průměrně jen necelé procento z podané dávky aminobisfosfonátu. Podobný problém může nastat, pokud se léky neužívají nalačno a nedodrží se doporučená doba dalšího lačnění (30–60 minut u aminobisfosfonátů, 2 hodiny u stroncium ranelátu). Při léčbě aminobisfosfonáty však lze už po 3–6 měsících ověřit očekávané snížení sérové koncentrace biochemického markeru osteoresorpce (např. beta-CTX). Pokud k poklesu nedojde, je zapotřebí znovu instruovat pacienta o způsobu užívání léku, vysvětlit mu důsledky nedostatečné compliance a perzistence, případně upravit dávku nebo dávkovací interval nebo doporučit parenterálně podávaný lék [37, 39].

Avšak ani parenterální podání antiresorpčního léku nezaručuje očekávaný efekt. Pokud je např. antiresorpční lék podáván pacientovi s hypovitaminózou D, zvýší se ještě více nároky na střevní absorpci vápníku a to může vést k závažné sekundární hyperparatyreóze [40]. Předpokladem očekávané účinnosti léčby je zajištění doporučeného příjmu vápníku a potřebného zásobení vitaminem D, jako tomu bylo i ve všech klinických studiích antiresorpčních a osteoanabolických léků. Platí to i pro prevenci osteoporózy a pro zajištění účinnosti hormonální léčby u pacientek s osteopenií [41].

Práce byla podpořena Záměrem MZd ČR 000 237280.