Současná farmakoterapie asthma bronchiale u dospělých

Úvod

Asthma bronchiale je onemocnění známé více než 2 000 let. Jde o chronické, celoživotní onemocnění dýchacích cest, dosud není plně vyléčitelné. Prevalence astmatu celosvětově vzrůstá podle současného odhadu na asi 150 milionů osob. Zvláště v posledních desetiletích dochází k nárůstu prevalence především u dětí a mladistvých, kde se asthma bronchiale stává nejčastějším chronickým onemocněním dětského věku, a dále jde o jednu z nejčastějších chronických nemocí dospělého věku. Tento celosvětový trend je patrný i v České republice, kde je odhad celkové prevalence 5–8 %. V dětské populaci již prevalence přesáhla 10 % [39]. Úmrtnost na asthma bronchiale je v ČR poměrně nízká a v posledních letech kolísá kolem 1/100 000 obyvatel [29]. Nemocnost na asthma bronchiale přináší kromě individuální zátěže pro nemocného i významnou celospolečenskou zátěž, která je dána jednak neustále stoupajícími přímými náklady na komplexní léčbu, jednak náklady nepřímými, které vznikají omezením pracovní schopnosti, školními absencemi a někdy i invaliditou chronických astmatiků.

Definice asthma bronchiale

Definice nyní zahrnuje i současný pohled na patogenezi onemocnění. Jde o chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, ve kterém se uplatňuje celá řada buněk a buněčných komponent. Tento zánět je sdružen se zvýšenou reaktivitou dýchacích cest na různé stimuly (bronchiální hyperreaktivita), kterou dále potencuje. Výsledkem zánětu a zvýšené hyperreaktivity jsou projevy difuzní, avšak variabilní bronchiální obstrukce – jde o epizody pískotů, dušnosti, kašle a tíhy na hrudi, zvláště se projevující v noci nebo časných ranních hodinách. Tato obstrukce je alespoň z části reverzibilní spontánně nebo léčbou [4,5].

Vlastní zánět u astmatu lze rozdělit na akutní a chronický, který je spjat s remodelací dýchacích cest [1]. Remodelace (přestavba dýchacích cest) je vyjádřena hyperplazií hladkých svalů průdušek, zmnožením hlenových žlázek, depozicí kolagenu, ztrátou elasticity dýchacích cest a perzistujícími účinky buněk zánětu. Pro neléčené asthma bronchiale jsou typická akutní či subakutní vzplanutí (exacerbace) respiračních příznaků. Dlouhodobě neléčené či špatně léčené asthma bronchiale končí ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest, tedy podobně jako patogeneticky zcela odlišné onemocnění – chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN).

V etiopatogenezi asthma bronchiale stojí v úvodu většinou genetická dispozice (atopie) jedince, která je vystavena působení nepříznivých faktorů zevního prostředí (induktorů). Vlastním fenotypickým projevem je pak eozinofilní zánět s projevy zvýšené bronchiální reaktivity. Kontakt se spouštěči vede k akutním exacerbacím.

Asthma bronchiale je onemocnění s velkou interindividuální a intraindividuální variabilitou. Proto i komplexní léčebný postup nutně vyžaduje individualizaci (režimová opatření, farmakoterapie, vhodný inhalační systém). Heterogenita je dána rozdíly v genetickém základu jednotlivých pacientů i variabilitou zevních vlivů, které se spolupodílejí na rozvoji změn ve sliznici bronchů [6].

Pravidla a cíle léčby

V řadě zemí vznikala postupně pravidla a návody, jak se starat o pacienty s astmatem. Zejména důsledkem stále rostoucí prevalence astmatu se pokusili odborníci řady zemí mezinárodně sjednotit někdy rozdílné názory na léčbu astmatu. Tak vznikla v roce 1993 Globální iniciativa pro astma (GINA), s programem Globální strategie péče o astma, vydaným pod záštitou Světové zdravotnické organizace v roce 1995 [2]. 26. března 1996 byla vyhlášena Strategie diagnostiky, prevence a léčby průduškového astmatu v České republice [3]. Současně vznikla i Česká iniciativa pro astma (ČIPA), jejíž pracovní skupina zmíněný dokument připravila. V letošním roce GINA vydala nové revidované vydání Globální strategie [4].

Ideálním cílem komplexní terapie je astma bez příznaků, astma plně kontrolované [4].

Je to společné přání lékařů i pacientů. Dosažení tohoto nelehkého cíle vyžaduje trvalou léčbu zahrnující včas indikovanou, účinnou a bezpečnou farmakoterapii a řadu režimových opatření. Léčebný přístup je nutné vždy aktuálně přizpůsobit stavu pacienta.

Definice kontrolovaného astmatu:

– minimální, ideálně žádné chronické příznaky (včetně příznaků nočních),

– minimální nebo zcela ojedinělé akutní exacerbace,

– žádné náhlé stavy vyžadující urgentní lékařskou péči,

– minimální potřeba (ideálně žádná) záchranné bronchodilatační léčby,

– neomezená fyzická aktivita včetně sportu,

– variabilita PEF (maximální výdechové rychlosti <20 %),

– (téměř) normální PEF,

– minimální (žádné) nežádoucí účinky léčby.

Podle recentního mezinárodního konsenzu o diagnostice a terapii astmatu klasifikujeme asthma bronchiale podle intenzitity (tíže) zánětu na intermitentní, lehké perzistující, středně těžké perzistující a těžké perzistující [4]. Je nutné rozlišit, zda jde o nemocného dosud neléčeného (tab. 1), nebo pacienta s již zavedeným každodenním léčebným režimem (tab. 2).

Význam dělení na tzv. intrinsic a extrinsic asthma, ponámahové, psychogenní apod. ustoupil do pozadí po průkazu společné zánětlivé etiologie všech dříve uváděných forem. Přesto je jasné, že u jednotlivých pacientů se na vzniku často heterogenních obtíží podílí v různé míře řada různých buněk a mediátorů. V praxi toto samozřejmě nejsme schopni detekovat, při rozhodování o léčbě je pro nás rozhodující stupeň zánětu a remodelace, které odhadujeme pouze nepřímo podle frekvence a charakteru příznaků, podle hodnot plicních funkcí (PEF, FEV1 – usilovná vitální kapacita za jednu sekundu) a bronchiální hyperreaktivity.

Doporučená pravidla léčby:

– Nemocní mají zahajovat léčbu na stupni nejlépe odpovídajícím výchozí závažnosti jejich stavu. Je třeba dosáhnout co nejrychlejší úpravy stavu, po stabilizaci začít léčbu snižovat až na nejnižší stupeň, při kterém je ještě nemoc pod kontrolou.

– Záchranná kúra prednisonem může být potřebná kdykoliv a na kterémkoliv stupni.

– Nemocní by se bez ohledu na stupeň závažnosti nemoci a stupeň léčby měli vyhýbat známým nebo pravděpodobným spouštěčům.

– Plán léčby musí vždy obsahovat řádnou edukaci nemocného.

Klasifikace asthma bronchiale a přístup k léčbě

Klasifikaci asthma bronchiale již léčeného pacienta uvádí tab. 2. Například nemocného, který je léčen na stupni pro lehké perzistující astma a jeho kontrola astmatu nadále odpovídá parametrům lehkého perzistujícího astmatu, je nutné klasifikovat již jako středně těžké perzistující astma. Podobně pacient s léčbou pro středně těžké perzistující astma, jehož nemoc je kontrolována na stupni pro středně těžké perzistující astma, je vlastně již pacient s těžkým perzistujícím astmatem. Tato nová klasifikace kombinuje aktuální stav kontroly astmatu se současnou léčbou. Je potřeba vždy zdůraznit, že i pacient s intermitentním či lehkým perzistujícím astmatem může mít během svého života i těžké akutní exacerbace.

Specifické faktory spojené s vyšším rizikem mortality na asthma bronchiale [28]:

– anamnéza život ohrožující exacerbace,

– hospitalizace pro asthma bronchiale během předchozího roku,

– psychosociální problémy,

– nutnost intubace z důvodů asthma bronchiale,

– vynechání kortikosteroidní léčby,

– nespolupráce pacienta při léčbě.

Rozdělení asthma bronchiale podle tíže má přímý dopad na léčbu pacienta, která by měla být zahájena na adekvátním stupni (kroku) nebo přizpůsobena podle aktuálního stavu pacienta [4,5]. Přehled terapeutického doporučení uvádí tab. 3.

Krok dolů: K postupné redukci léčby může dojít až po 3 měsících kontrolovaného astmatu, dlouhodobým cílem je najít minimální účinnou terapii (i co se týká dávek léčiv) k plné kontrole nemoci.

Krok nahoru: Jestliže není dosaženo kontroly, je nutné zvážit intenzivnější typ terapie – krok nahoru. Nejprve je ale nutné zkontrolovat pacientovu techniku inhalace, dodržování předepsaného režimu a spolupráce (compliance).

Intermitentní asthma bronchiale – pro většinu pacientů není nutná pravidelná medikace. Léčba akutních exacerbací záleží na tíži exacerbace. Krátkodobě působící inhalační b2-mimetika lze aplikovat podle potřeby při příznacích. Pacient s intermitentním astmatem, ale s těžkými exacerbacemi, by měl být léčen jako středně těžké perzistující asthma bronchiale.

Lehké perzistující asthma bronchiale – potřebuje pravidelnou protizánětlivou léčbu, preferovány jsou inhalační glukokortikosteroidy. Další volbou jsou pak xantinové deriváty (theofyllin) v lékových formách s řízeným uvolňováním, kromony a antileukotrieny.

Středně těžké perzistujicí asthma bronchiale – preferována je léčba kombinací inhalačního kortikosteroidu a inhalačního dlouhodobě působícího b2-mimetika, aplikace 2x denně. Alternativami

k b2-mimetikům v kombinaci jsou theophyllin s řízeným uvolňováním a antileukotrieny. Alternativou ke kombinované terapii je podání vyšší dávky inhalačního kortikosteroidu.

Těžké perzistující asthma bronchiale – léčba probíhá kombinací vyšší dávky inhalačního kortikosteroidu a inhalačního dlouhodobě působícího b2-mimetika, aplikace 2x denně, dále podle individuálního zvážení je možné přidat další léčivo, například theophyllin s řízeným uvolňováním, antileukotrieny, perorální kortikosteroidy.

Farmakoterapie asthma bronchiale

Léčiva používaná v léčbě astmatu se mohou podávat různými způsoby, a to inhalačně, perorálně či parenterálně (subkutánně, intramuskulárně, intravenózně). Bronchiální astma je onemocnění dýchacích cest. Nejvýhodnějším způsobem podání léčiv je tedy inhalační cesta. Vede k dosažení vysokých terapeutických koncentrací v místě působení a minimalizuje systémové vedlejší nežádoucí účinky. Některá z léčiv jsou účinná pouze při inhalačním podání (anticholinergika, kromony). U inhalačního podání je výhodou i rychlejší nástup účinku ve srovnání s perorálním. Existuje řada možností inhalačního podání (dávkovací aerosol, dávkovací aerosol s inhalačním nástavcem, práškový dávkovací inhalátor, nebulizátory). Pacient musí být instruován, jak správně inhalovat, a technika inhalace musí být prověřována při pravidelných kontrolách u lékaře.

V posledních letech jsme svědky vývoje řady nových léčiv a aplikačních forem. Cílem je neustále zvyšovat účinnost léčiva a jeho bezpečnost, minimalizovat nežádoucí účinky a maximálně pacientovi zjednodušit léčebný režim, který zvýší jeho spolupráci a ztotožnění se se zásadami léčby. Ve farmakoterapii se uplatňuje princip medicíny založené na důkazech (evidence based medicine).

Léčiva používaná v terapii astmatu dělíme na úlevová (bronchodilatační neboli záchranná) a kontrolující astma (někdy označovaná jako protizánětlivá či preventivní).

Úlevová léčiva (záchranná) – jde o krátkodobě působící bronchodilatancia, pomáhají úlevou od akutních příznaků:

– inhalační b2-mimetika s krátkodobým účinkem,

– systémově působící kortikosteroidy,

– inhalační anticholinergika (ipratropium bromid, oxitropium bromid),

– krátkodobě působící theophylliny,

– krátkodobě působící perorální

b2-mimetika.

Základními úlevovými, záchrannými léčivy jsou inhalační b2-mimetika s rychlým nástupem účinku (fenoterol, salbutamol, terbutalin). Frekvence jejich používání je zároveň ukazatelem stavu kontroly astmatu. Pacienti, kteří mají potřebu aplikace inhalačního b2-mimetika s rychlým nástupem účinku více než 3x týdně a dosud nebyli léčeni protizánětlivými léčivy, mají již pravděpodobně perzistující astma a vyžadují terapii léčivy protizánětlivými (kontrolujícími astma).

Léky kontrolující astma – jsou léčiva užívaná pravidelně denně a dlouhodobě, cílem je udržet astma pod kontrolou, mají preventivní účinek, někdy jsou označována i jako protizánětlivá.

Jsou indikovány u perzistujícího astmatu. Jedná se tyto skupiny:

– inhalační kortikosteroidy (IKS),

– systémové kortikosteroidy,

– kromoglykát sodný,

– nedocromil,

– theophylliny s řízeným uvolňováním (SR),

– dlouhodobě působící inhalační

b2-mimetika (LABA),

– dlouhodobě působící perorální

b2-mimetika,

– antileukotrieny.

Samotná farmakoterapie astmatu je jen výjimečně zastoupena jedním léčivem, nejčastěji se používají alespoň dva typy látek. Pouze u pacientů s intermitentním astmatem je většinou dostačující monoterapie úlevovým bronchodilatačním léčivem, v případě perzistujícího astmatu je vždy indikována léčba protizánětlivá, podávaná pravidelně a dlouhodobě [4].

Ve skupině protizánětlivých léčiv zaujímají jednoznačně první místo inhalační kortikosteroidy (IKS). Studie prokázaly signifikantní protizánětlivý účinek po jedno- až několikaměsíční terapii IKS [19–20, 22–24]. Jejich přednost dále spočívá ve zlepšení plicních funkcí, snížení bronchiální hyperreaktivity [16], redukci symptomů, frekvence a tíže exacerbací, zlepšení kvality života, a dokonce snížení mortality [17–21]. Při včasném zahájení léčby brání i rozvoji strukturálních změn ve stěně bronchů. Inhalační kortikosteroidy jsou indikovány u všech pacientů s perzistujícím astmatem. Je nutné zdůraznit, že je třeba zahajovat léčbu IKS včas, podávat je v dostatečné dávce a po minimálně tříměsíčním dosažení plné kontroly je možné vytitrovat konečnou udržovací minimální dávku IKS.

V roce 1972 byl jako první do praxe uveden beclomethason dipropionát (BDP) ve formě dávkovaného aerosolu. Postupně se nabídka IKS rozšířila až do současné podoby: budesonid, fluticason propionát, flunisolid, triamcinolon acetonid, mometason furoát. Jsou nabízeny pro inhalační a též pro nazální podání (např. současná přítomnost alergické rýmy). Pro inhalační podání jsou dostupné v různých formách (inhalační aerosolová, prášková forma a roztok pro nebulizaci). Odhadem ekvipotentních dávek se zabývá tab. 4.

Inhalační kortikosteroidy

Mechanismus účinku: řada studií prokázala protizánětlivý účinek kortikosteroidů u astmatu po více než jednoměsíčním podávání, k ovlivnění bronchiální hyperreaktivity dochází až po delším podávání.

Postavení v léčbě: v současnosti jsou nejúčinnějšími léčivy v ovlivnění astmatického zánětu, studie prokázaly zlepšení plicních funkcí, snížení bronchiální hyperreaktivity, snížení frekvence a závažnosti exacerbací, zlepšení kvality života, snížení mortality a potřeby hospitalizace.

Inhalační kortikosteroidy jsou indikovány u všech forem perzistujícího astmatu. Dávka 500 mg beclometason dipropionátu nebo ekvivalentní dávky jiného kortikosteroidu vedou ke kontrole astmatu u většiny nemocných. Zvyšování dávek většinou nevede k dalšímu zlepšení kontroly, spíše zvyšuje výskyt nežádoucích účinků. Přidání dalšího léčiva z jiné skupiny je výhodnější než zvyšování dávky inhalačních kortikosteroidů. Pacienti s těžkým astmatem profitují z vyšších dávek inhalačních kortikosteroidů – prevence akutních těžkých exacerbací a dále zabránění nutnosti přechodu na perorální kortikosteroidy.

Nežádoucí účinky: při odpovídajícím dávkování jsou i při dlouhodobé léčbě systémové účinky minimální nebo žádné – orofaryngeální kandidóza, dysfonie, kontaktní reakce na kůži, kašel s bronchospasmem. Nežádoucím účinkům lze většinou zabránit používáním spacerů, vyplachováním úst či kloktáním bezprostředně po inhalaci kortikosteroidu.

Se širokým zavedením IKS do praxe se stále častěji rozvíjí diskuse o jejich bezpečnosti při dlouhodobém podávání, především jejich vlivu na růst dítěte v případě dětského astmatu, dále pak na kostní metabolismus, ztenčení kůže a ohrožení kataraktou. Četné klinické studie jednoznačně prokázaly bezpečnost IKS díky vysoké depozici v plicích a nízké systémové biologické dostupnosti [11]. Bezpečnost dále zvyšuje používání kvalitních kortikosteroidů nové generace (budesonid, fluticason propionát, mometason furoát, flunisolid, triamcinolon acetonid) a použití moderních inhalačních systémů. Další vývoj v tomto směru pokračuje. Přesto je nutné myslet na to, že se zvyšováním dávek inhalačních kortikosteroidů se zvyšuje biologická dostupnost, a tím i potenciální systémový účinek. Nebezpečí nežádoucích účinků při kumulaci kortikosteroidů je zvýšeno i jejich nárazovým systémovým podáním při exacerbacích. Zásadami bezpečnosti IKS v léčbě astmatu se ve své práci zabývala i Woolcocková [15].

Antileukotrieny

Antileukotrieny působí jako antagonisté cysLT1-receptoru. Leukotrieny jsou mediátory, které se výrazně uplatňují na různých úrovních a jsou zodpovědné za řadu astmatických symptomů (prolongovaná bronchokonstrikce, zvýšená vaskulární permeabilita, zvýšená sekrece, akumulace buněk zánětu). Antileukotrieny se uplatňují v časné i pozdní fázi zánětu. Při dlouhodobém podávání mají účinek bronchodilatační, bronchoprotektivní a protizánětlivý [40]. Zejména montelukast je velmi výhodný, podává se perorálně, je užíván v jedné dávce denně, je velmi dobře snášen, má rychlý nástup účinku. K dispozici v ČR je v současné době ještě zafirlukast.

Antileukotrieny jsou v současné době indikovány u pacientů s mírným perzistujícím astmatem jako monoterapie, zejména u dětí. Je možné je kombinovat i s inhalačními kortikosteroidy u pacientů s nedostatečně kontrolovaným astmatem na všech stupních závažnosti, zejména tam, kde předpokládáme významné uplatnění leukotrienů v etiopatogenezi, to znamená u pacientů s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou (aspirin senzitivní astma), s ponámahovým a alergen indukovaným bronchospasmem [26,41]. Podávání antileukotrienů vede ke snížení spotřeby kortikosteroidů a b2-mimetik.

Xantinové deriváty (theophyllin)

Xantiny se podávají perorálně či parenterálně. Jejich současné postavení v léčbě asthma bronchiale je řadí mezi léky druhé, eventuálně třetí volby. Jsou spíše alternativou pro země chudé a rozvojové. V léčbě akutního astmatu se můžeme setkat s použitím krátkodobě působících xantinů, jinak se v dlouhodobé léčbě nyní prakticky vždy používají lékové formy s řízeným uvolňováním (prodlouženým účinkem).

Xantiny (theophyllin a jeho deriváty) ovlivňují astma celým komplexem mechanismů, některé z nich nejsou objasněny. Inhibují fosfodiesterázu, mají imunomodulační účinek, brání influxu eozinofilních a neutrofilních leukocytů [42]. Krátkodobě působící xantiny jsou méně účinné ve srovnání s inhalačními krátkodobými

b2-mimetiky, mají rovněž výrazně pomalejší nástup účinku. Při adekvátním dávkování krátkodobě působících b2-mimetik nemají xantiny aditivní bronchodilatační účinek. Krátkodobě působící xantiny by neměly být podány pacientům již léčeným xantiny s řízeným uvolňováním, pokud není známa hladina theophyllinu.

Současné postavení v léčbě: jedna z možných kombinací u perzistujícího astmatu při nedostatečné kontrole bazální kortikosteroidní léčbou, při nočních příznacích dušnosti, preference perorální léčby ze strany pacienta, pacient se současnou CHOPN, v současné době jsou theophyllin a jeho deriváty léky druhé, popř. až třetí volby. Výhodou je především jejich nízká cena, hlavní nevýhodou je úzké terapeutické okno s častým výskytem nežádoucích účinků a interference s řadou dalších léčiv.

Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, bolest hlavy, neklid, porucha spánku, gastroezofageální reflux, srdeční arytmie (obvykle při koncentraci theophyllinu v plazmě vyšší než 20 mg/l), diuréza, epileptické křeče, poruchy chování u dětí (není jednota názorů).

Strategie léčby

V případě lehkého perzistujícího astmatu se podávají inhalační kortikosteroidy v nízkých dávkách (do 500 mg beclomethason dipropionátu denně, případně ekvivaletní dávka budesonidu nebo fluticason propionátu). V případě neočekávaných příznaků použije pacient úlevový lék, nejčastěji krátkodobě působící inhalační b2-mimetikum. Přetrvají-li symptomy a potřeba aplikací inhalačních b2-mimetik s rychlým nástupem účinku je větší než 4x denně, pak astma jistě není pod kontrolou. Po vyloučení nespolupráce (noncompliance), včetně nesprávné inhalační techniky, je nutné upravit dlouhodobou léčbu. Většinou jde již o pacienty s perzistujícím středně těžkým až těžkým asthma bronchiale.

Zlepšení kontroly astmatu lze dosáhnout dvojí cestou. Dosud se doporučovalo zvýšit dávku inhalačního kortikosteroidu, nyní se ukazuje, že je ve většině případů lepší přidat k nižší až střední dávce kortikosteroidu další léčivo, jehož účinek protizánětlivé působení kortikosteroidů vhodně doplňuje. Na řadu přichází kombinovaná léčba.

Jde o kombinace IKS s dlouhodobě působícím inhalačním b2-mimetikem [9,10,12–14], IKS a antileukotrienu [36,37] nebo IKS a theophyllinu [38]. Tyto kombinace ukázaly, že jsou účinnější než samotné zvýšení dávky IKS. Je tedy zřejmé, že všechna léčiva vždy podáváme v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy, jejichž dávku titrujeme podle aktuální potřeby. Při dosažení plné kontroly nemoci a při dobré znalosti daného pacienta si můžeme troufnout redukovat dávku protizánětlivé léčby (IKS).

Jako nejvýhodnější se ukázalo přidat dlouhodobě působící inhalační b2-mimetika (LABA) [9,10,12], a to zejména v případech akcentované bronchiální hyperreaktivity s projevy bronchospasmu (v noci, po námaze). Tato léčiva vedle svého základního dlouhodobého bronchodilatačního a bronchoprotektivního účinku vykazují i významný protizánětlivý účinek, a to prostřednictvím receptorů lokalizovaných na jiných strukturách dýchacích cest. Dlouhodobě působící inhalační b2-mimetika stabilizují žírné buňky, brání exsudaci plazmy a otoku sliznice, brzdí produkci neurokininů, které jsou uvolňovány z podrážděných senzorických nervů. Působí tedy především na časnou fázi alergického zánětu, na rozdíl od kortikosteroidů, které potlačují aktivaci a akumulaci zánětlivých buněk, a tím rozvoj chronického zánětu. Důležitou vlastností LABA je jejich schopnost aktivovat receptory pro inhalační kortikosteroidy, a potencovat tak jejich protizánětlivý účinek [25–26].

Dlouhodobě působící inhalační b2-mimetika, mezi něž řadíme v praxi používané salmeterol či formoterol, vedou k lepší kontrole nemoci a zlepšení plicních funkcí lépe než podávání krátkodobě působících b2-mimetik pravidelně několikrát denně [7,8]. Inhalační formoterol se navíc díky svým výjimečným vlastnostem (dlouhodobé působení v kombinaci s rychlým nástupem účinku) dostává do skupiny léčiv užívaných podle potřeby k odstranění symptomů (tab. 5).

Prokázalo se, že je výhodnější kombinovat salmeterol a fluticason propionát, případně formoterol a budesonid u symptomatických lehkých až středně těžkých astmatiků, než zdvojnásobit dávkování IKS. Navíc se ukazuje, že tyto kombinace mají nejen aditivní, ale i synergický účinek daný vzájemnou potenciací na receptorové a molekulární úrovni. Došlo ke statisticky významnému zlepšení plicních funkcí, redukci symptomů a zlepšení parametrů zánětu [9,43–46]. Obdobné výsledky přinesla i studie u středně těžkých a těžkých astmatiků [10]. Další výhodou, kromě redukce symptomů a zlepšení plicních funkcí, je i snížení počtu exacerbací, což prokázala studie FACET (Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy). U většiny pacientů je možné při kombinační léčbě redukovat dávky kortikosteroidů, výjimkou jsou pouze pacienti s těžkými exacerbacemi, u nichž je nutné vysokou dávku kortikosteroidu ponechat, a zabránit tak těžkým exacerbacím a progresi onemocnění [12].

Obdobné výsledky se snížením exacerbací přinesly studie s fluticason propionátem a salmeterolem v roce 1998, které rovněž hovořily ve prospěch kombinované léčby [13,14]. Kombinovaná terapie IKS + LABA se stala součástí mezinárodního doporučení jako léčba první volby v případě středně těžkého a těžkého perzistujího astmatu [4,5]. U pacientů s těžkými exacerbacemi astmatu je vhodná i v kombinaci vyšší dávka IKS.

V poslední době se v praxi objevily fixní kombinace IKS + LABA, jejichž použití je pro pacienta velmi jednoduché a zvyšuje jeho compliance [30]. K dispozici je fixní kombinace salmeterolu a flutikason propionátu (Seretide, v inhalátoru typu Diskus) a kombinace formoterolu a budesonidu (Symbicort, v inhalátoru typu Turbuhaler).

Ve studii byla fixní kombinace salmeterolu a fluticason propionátu účinnější u středně těžkého perzistujícího astmatu než kombinace budesonid a formoterol podávané rovněž 2x denně, a to při třikrát vyšší mikrogramové dávce budesonidu [31]. Kombinaci formoterolu a budesonidu je možné podávat i jedenkrát denně, podávání jedenkrát denně je stejně účinné jako dvakrát denně u lehkého a středně těžkého perzistujícího astmatu [47].

Oba v současné době dostupné přípravky obsahující fixní kombinace jsou velmi účinné, mají rychlý nástup účinku, umožňují značnou flexibilitu dávkování a jsou bezpečné. Fixní kombinace dále zjednodušuje léčbu, a tím zvyšuje compliance pacientů. Bylo provedeno i několik farmakoekonomických studií hovořících rovněž ve prospěch kombinované léčby [32–34].

Kombinace IKS + LABA je v současné době plně opodstatněná, jako léčba první volby, je indikována v případě středně těžkého a těžkého perzistujícího astmatu nebo při nedostatečné kontrole lehkého perzistujícího astmatu samotnými IKS.

Závěr

Farmakoterapie asthma bronchiale na přelomu tisíciletí přinesla řadu změn, což bylo možné díky poznání hlavních patogenetických mechanismů. Dominantní se stala protizánětlivá léčba v čele s inhalačními kortikosteroidy. Ty jednoznačně prokázaly svoji účinnost, snížily závažnost a zlepšily prognózu nemoci. Asthma bronchiale se stává ambulantní chorobou, hospitalizace pro akutní exacerbaci astmatu výrazně klesají a potřeba léčby na jednotkách intenzivní péče a ARO se snížila. Došlo ke změně pohledu na bronchodilatační léčbu, která byla donedávna využívána pouze jako léčba úlevová podle potřeby. S nástupem dlouhodobě působících b2-mimetik došlo k přehodnocení dřívějších názorů a klinické studie prokázaly jednoznačně pozitivní vliv kombinované léčby ve smyslu rychlejšího nástupu účinku a celkově lepší kontroly nemoci než při monoterapii inhalačními kortikosteroidy (Greening a kol., 1994; Woolcock a kol., 1996; Pauwels a kol., 1997). Na to reagovala i mezinárodní doporučení. Kombinovaná terapie se stala volbou číslo jedna již od úrovně středně těžkého perzistujícího astmatu. Neprokázalo se, že by zavedení dlouhodobé bronchodilatační léčby vedlo k maskování příznaků a zvýšení rizika závažných exacerbací. Proč je tomu tak? Odpověď na tuto otázku je třeba hledat ve složitých procesech na molekulární úrovni, do kterých jsou obě skupiny léčiv zapojeny. Zavedení kombinované terapie bylo převratným pokrokem, který výrazně přispěl ke zlepšení kontroly astmatu a umožnil snížit i celkovou zátěž léčby kortikosteroidy. Pak již byl jen krůček k začlenění obou léčiv společně do jednoho inhalátoru. Výhodou fixní kombinace je především možnost plně využít synergického působení obou léčiv, a navíc příznivě ovlivnit compliance pacientů při dlouhodobé léčbě. V ČR jsou k dispozici nyní dva takové přípravky (Seretide, Symbicort). Současná nabídka antiastmatik a inhalačních systémů je v České republice zcela srovnatelná se situací ve vyspělých státech světa. Nicméně víme, že i přes velké pokroky v léčbě je také ve vyspělých státech Evropy kontrola astmatu nedostatečná a zdaleka nedosahuje ideálních cílů vytyčených v programu GINA, jak bylo dokázáno v roce 1999 ve studii AIRE [35].

Na úplný závěr je třeba připomenout, že současná farmakoterapie asthma bronchiale vede stále pouze ke kontrole nemoci a že je třeba dále hledat a vyvíjet nová léčiva a nové postupy, které by umožnily léčbu kauzální.