Současná léčba chronické obstrukční plicní nemoci

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) se stále stoupající prevalencí, morbiditou a mortalitou se stala celosvětovým problémem. Nejnovější doporučení pro diagnostiku a léčbu CHOPN jsou publikována v moderním mezinárodním konsenzu, který byl vydán v roce 2001 pod vedením profesora Pauwelse. Cílem článku je poukázat na některé nejdůležitější návody a doporučení, jak tuto nemoc správně diagnostikovat a komplexně léčit.

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) patří se svou celosvětovou prevalencí 600 milionů nemocných mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality.  Je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na světě [1] a reálně se předpovídá další vzestup prevalence a mortality v příštích desetiletích [2]. Ročně zemřou na tuto nemoc ve světě asi 3 miliony lidí. Odhaduje se, že v České republice trpí touto nemocí asi 800 tisíc lidí, mortalita je kolem 3 tisíc osob ročně. CHOPN je nemoc, která je velmi obtížně léčitelná, dosud ji zcela vyléčit nedokážeme. Žádné léčivo není jednoznačně schopno zastavit postupnou progresi nemoci.

Alarmující trend vzestupu celosvětové mortality a morbidity a s tím spojené stále se zvyšující náklady na léčbu dosahující i výše nákladů na léčbu rakoviny plic, včetně nemalého socio-ekonomického dopadu, vedl odborníky řady zemí k tomu, aby vypracovali společný postup proti této zákeřné nemoci. Vznikla tedy iniciativa GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), a to pod záštitou Světové zdravotnické organizace (WHO) a NHLBI (US National Heart, Lung and Blood Institute). Zabývá se strategií diagnostiky, léčby a prevence CHOPN. V březnu 2001 byl publikován písemný dokument [3] a 31. 10. 2001 byla oficiálně předložena a vyhlášena i česká verze [4].

Již v úvodu je třeba zdůraznit, že hlavní vyvolávající příčinou CHOPN je kouření tabáku a že jedině omezení kouření by vedlo ke snížení prevalence. V etiopatogenezi se jistě podílí kromě individuální vnímavosti i řada dalších faktorů, které je potřeba nadále studovat. Společným jmenovatelem a patogenetickým činitelem je pak neutrofilní zánět v dýchacích cestách a plicním parenchymu [5]. Rovněž definice onemocnění není  stále zcela přesná.

Definice CHOPN

CHOPN je na podkladě současných vědomostí definována jako onemocnění charakterizované omezením průtoku vzduchu v průduškách – bronchiální obstrukcí, která není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny [3]. Současná definice neuvádí dřívější termíny jako plicní emfyzém  (plicní rozedma) a chronická bronchitida či onemocnění malých dýchacích cest.

Plicní emfyzém (destrukce alveolů) je patologicko-anatomický termín a představuje abnormální trvalé rozšíření dýchacích cest periferně od terminálních bronchiolů, spojené s destrukcí stěn bez přítomnosti fibrózy. Popisuje tedy pouze jednu z těžkých strukturálních změn nacházejících se u pacientů s CHOPN.

Chronická bronchitida je naopak definována klinicky jako přítomnost kašle s expektorací sputa nejméně 3 měsíce v roce alespoň v posledních 2 letech. Kašel a tvorba sputa mohou předcházet vývoji bronchiální obstrukce. U některých pacientů s chronickou bronchitidou nemusí dojít k vývoji bronchiální obstrukce, na druhé straně u některých nemocných se vyvine významná bronchiální obstrukce bez chronického kašle a tvorby sputa.

Dřívější pojem onemocnění malých dýchacích cest (small airways disease), nyní chronická bronchiolitis, tvoří rovněž někdy heterogenní obraz CHOPN. Jsou zde přítomny zúžené dýchací cesty na úrovni respiračních a terminálních bronchiolů na podkladě zánětlivých změn, které vedou k tvorbě hlenových zátek a fibrózy.

Podobně jako u asthma bronchiale hraje i u CHOPN ústřední roli chronický zánět, který je odpovědný za vznik, vývoj a další progresi CHOPN. Tento zánět postihuje oblast dýchacích cest, plicního parenchymu, ale i plicních cév. Hlavními buňkami přítomnými v místě zánětu jsou T lymfocyty (CD8), alveolární makrofágy a neutrofily. Zánětlivá odpověď se tedy značně liší od astmatu. CHOPN a astma jsou dvě rozdílné nemoci lišící se v buněčných mechanismech a mediátorech zánětu, účincích zánětu, odpovědi na léčbu, v prognóze i prevenci [6]. Mezinárodní konsenzus opět připouští koexistenci obou nemocí (odhadem asi 10 % pacientů). Navíc pokročilá stadia pozdně diagnostikovaného, pozdně léčeného nebo obtížně léčitelného astmatu mají většinou ireverzibilní obstrukční ventilační poruchu (vzhledem k výrazné remodelaci bronchiální stěny), a tedy podle současné definice jde vlastně o CHOPN. Autoři nového konsenzu konstatují známou skutečnost, že při současných klinických i vědeckých znalostech je snaha stanovit absolutně přesnou definici CHOPN nebo asthma bronchiale značně problematická [3]. Charakteristikami a odlišnostmi se zabývá tab. 1.

Z aktivovaných buněk se uvolňují mediátory (např. leukotrien B4, interleukin-8, tumor nekrotizující faktor-a). Neutrofily a alveolární makrofágy produkují velké množství proteáz a naruší homeostázu proteázo-antiproteázového systému. Tato nerovnováha může být způsobena i na podkladě genetické poruchy. Výsledkem narušení rovnováhy je pak destrukce alveolárních stěn a dochází ke vzniku emfyzému. Dalším důležitým faktorem v patogenezi CHOPN je oxidační stres.

Poškození plicních struktur vede k poruše fyziologických funkcí, zmnožují se pohárkové buňky, hypertrofují submukózní žlázky, a tím se zvyšuje hlenová sekrece, která je ale nedostatečně odváděna z důvodu poškození cilií řasinkového epitelu, dochází k retenci hlenu. Hypertrofie a hyperplazie hladkého svalstva také přispívají k obstrukci, rovněž dochází k remodelaci na úrovni plicních cév, jejímž pozdějším klinickým projevem je vznik plicní hypertenze a cor pulmonale.

Společným a nejdůležitějším rysem CHOPN je tedy bronchiální obstrukce, která je jen málo reverzibilní. Ireverzibilní složka vzniká na základě remodelace [7–11]. Léčbou ovlivnitelná je složka reverzibilní obstrukce, jejím podkladem je konstrikce hladké svaloviny bronchů, perzistující zánět a akumulace hlenu a exsudátu z plazmy v lumen bronchů. Zánět a akumulace hlenu a exsudátu bývají zvláště významné při exacerbacích. Přehled příčin bronchiální obstrukce je shrnut v tab. 2.

Rizikové faktory CHOPN

Nemoc vzniká působením faktorů vlastních hostiteli (endogenních) a vlivů zevního prostředí (expozice škodlivým faktorům). Přehled uvádí tab. 3. Nejlépe dokumentovaným vlivem hostitelské osoby je vzácný dědičný defekt a1-antitrypsinu [12–14]. Zatím nejsou identifikovány jiné další geny zodpovědné za patogenezi CHOPN. Nejdůležitějšími faktory zevního prostředí jsou tabákový kouř, profesní prachy a chemikálie, znečištění zevního ovzduší i bytového prostředí.

Kouření je příčinou 80–90 % CHOPN. U 50 % kuřáků vzniká chronická bronchitida, ale pouze u 15–20 % kuřáků se vyvine CHOPN. GOLD dokonce uvádí, že CHOPN vznikne u mnohem většího procenta kuřáků, údaj však není konkretizován. V současnosti není možné předem stanovit, u koho CHOPN vznikne a u koho ne.

Diagnostika CHOPN

Diagnóza CHOPN je založena na anamnéze působení rizikových faktorů a průkazu bronchiální obstrukce, která není plně reverzibilní. Symptomy nemoci (chronický kašel, tvorba sputa, dušnost) dokonce ani nemusí být všechny přítomny (tab. 4). Každý pacient s anamnézou rizikových faktorů, s chronickým kašlem a tvorbou sputa by měl být vyšetřen, i když není dušný. Fyzikální vyšetření je součástí vyšetřování, ale nebývá rozhodující. Naší snahou je detekce už i lehkých stadií CHOPN.

Pro potvrzení obstrukce je zlatým standardem spirometrie, která je nejlépe reprodukovatelná, standardizovaná a objektivně měří průtok vzduchu v průduškách. U CHOPN se nachází ireverzibilní obstrukční ventilační porucha, test s bronchodilatancii je negativní. Tíže bronchiální obstrukce u CHOPN je nově určována podle hodnot parametrů průchodnosti po bronchodilataci [3]. Pozitivní bronchodilatační test znamená zlepšení FEV1 o více než 200 ml a o více než 12 % výchozí hodnoty. Test se provádí rutinně po inhalaci krátkodobých b2-mimetik (salbutamol, terbutalin, fenoterol). FEV1/FVC <70 % a nález FEV1 <80 % náležitých hodnot po podání bronchodilatačního léčiva potvrzuje bronchiální obstrukci, která není úplně reverzibilní. Situace, kdy FEV1 odpovídá ≥80 % náležitých hodnot a FEV1/FVC <70 %, se označuje jako časná známka obstrukce.

Nově je zaveden test reverzibility kortikosteroidy. Tento test může pomoci v diferenciální diagnostice mezi astmatem a CHOPN. Za bezpečný a jednoduchý je považován test s inhalačními kortikosteroidy podávanými po dobu 6 týdnů až 3 měsíců. Za pozitivní test se považuje zlepšení FEV1 alespoň o 200 ml a o 15 % proti nálezům před léčbou [15,16]. Odpověď na kortikosteroidy se má porovnávat se změnou FEV1 po podání bronchodilatačního léčiva (tzn. další zlepšení hodnot FEV1 díky léčbě inhalačními kortikosteroidy oproti běžné bronchodilatační léčbě). Dříve doporučovaný test reverzibility po 2týdenním podávání perorálních kortikosteroidů nemá prediktivní hodnotu s ohledem na indikaci dlouhodobého podávání inhalačních kortikosteroidů. Test perorálními kortikosteroidy se doporučuje pouze z ekonomických důvodů a u pacientů, kteří se výrazně zlepšili po bronchodilatačním testu. Perorální léčba kortikosteroidy delší než 2 týdny se u stabilní CHOPN nedoporučuje [3].

Stadia CHOPN

Z výukových důvodů byla doporučena klasifikace CHOPN podle tíže do čtyř stadií (tab. 5). Stadium se stanovuje na základě provedeného spirometrického vyšetření. Všechny hodnoty FEV1 jsou až po provedeném bronchodilatačním testu. Stadium 0 (nulté stadium) uvádí recentně GOLD [3], jde v podstatě o chronickou bronchitidu, někdy je toto stadium označováno i jako rizikové. Je charakterizováno chronickým kašlem a tvorbou sputa, přičemž spirometrické hodnoty jsou v normě.

Mezi další doporučená vyšetření, zejména u stadií II a III, patří kromě nativního skiagramu hrudníku i CT nebo HRCT hrudníku. Vyšetření krevních plynů je indikováno u nemocných s hodnotou FEV1 nižší než 40 % náležité hodnoty (NH). Vyšetření a1-antitrypsinu by mělo být indikováno u nemocných s emfyzémem mladších než 45 let věku. Koncentrace a1-antitrypsinu nižší než 15–20 % normálních hodnot je vysoce podezřelá z homozygotního deficitu a1-antitrypsinu, měl by být proveden i screening v rodině. Případný průkaz deficitu je v ČR zatím bez možnosti substituční léčby.

Diferenciální diagnóza

Hlavní diferenciální diagnózu tvoří asthma bronchiale. U některých nemocných není možné rozlišit chronické astma od CHOPN.  Předpokládá se rovněž, že obě nemoci se mohou vyskytovat i současně. V těchto případech je léčba stejná jako u astmatu. Ostatní diagnózy jsou snadněji odlišitelné (tab. 6).

Léčba CHOPN

Léčebný plán u CHOPN můžeme rozdělit do čtyř částí:

• vyhodnocení stavu nemoci a její monitorování, 

• redukce rizikových faktorů, 

• léčba stabilizované fáze CHOPN,

• léčba exacerbace.

• Vyhodnocení stavu nemoci a její monitorování

CHOPN je třeba správně diagnostikovat, stanovit tíži (stadium CHOPN) a nadále monitorovat a  vyhodnocovat aktuální stav. Návštěvy ve zdravotnických zařízeních budou častější podle toho, jak bude CHOPN progredovat. U CHOPN se monitorují symptomy a plicní funkce. V případě těžších stadií je nutné hodnotit krevní plyny. Dále se hodnotí četnost a tíže exacerbací. U starších lidí je třeba sledovat další přidružená onemocnění. Sledují se i možné nežádoucí účinky dlouhodobé farmakoterapie.

• Redukce rizikových faktorů

CHOPN je na rozdíl od astmatu nemoc, kdy lze často zasáhnout již na úrovni primární prevence. To znamená, že s kouřením je pak nutné přestat na jakémkoliv stupni tíže nemoci (nejlépe je vůbec nezačínat), dále různými technickými a technologickými zásahy omezit působení jiných škodlivin v pracovním prostředí a bytových prostorech a snažit se i omezit znečištění ovzduší (na celospolečenské, často i na světové úrovni). Prevence je tedy nezbytná, nicméně u již diagnostikované nemoci je třeba se snažit komplexní účinnou léčbou zabránit progresi nemoci.

• Léčba stabilizované CHOPN

Klasifikace tíže stabilizované CHOPN zahrnuje individuální posouzení závažnosti nemoci a reakci na léčbu. Obecně lze management léčby charakterizovat jako stupňovité přidávání léčiv v závislosti na tíži onemocnění. Na rozdíl od asthma bronchiale se při stabilizaci nemoci neklesá na stupeň nižší. Je důležité si uvědomit, že farmakoterapie nebrání progresi nemoci, ale zlepšuje příznaky, snižuje počet a tíži exacerbací, počet hospitalizací a zlepšuje kvalitu života pacientů. Ve farmakoterapii se upřednostňuje inhalační forma aplikace. Hlavními léčivy pro symptomatickou léčbu CHOPN jsou bronchodilatancia [20,54–56]. Bez zanechání kouření není dosud žádná farmakoterapie účinná. Pro nemocné s CHOPN je důležité, aby pochopili podstatu své nemoci, rizikové faktory jeho zhoršování, roli svou a zdravotníků při dosažení co nejlepšího terapeutického výsledku.  Nezbytná je zcela otevřená komunikace mezi nemocným a lékařem. U CHOPN nejde také pouze o farmakologickou intervenci, ale i o různé typy nefarmakologických postupů, např. dechová cvičení, plicní rehabilitace, trvalé odvykání kouření, správné používání pomůcek, jako nebulizátorů, inhalačních nástavců (spacerů) a kyslíkových koncentrátorů. Přehled doporučené komplexní léčby ukazuje tab. 7.

Bronchodilatační léčba podle tíže CHOPN

U pacienta s ojedinělými nebo intermitentními symptomy (stadium I – lehké)  stačí k ovlivnění příznaků (kašel, dušnost) podat inhalační bronchodilatancia podle potřeby. Inhalace b2-mimetik a anticholinergik jsou dnes považovány za rovnocenné, některé studie svědčí pro lepší účinek anticholinergik než

b2-mimetik, když jsou aplikována v určitém klinickém stavu. Cholinergní podíl na bronchiální obstrukci u CHOPN je jediný plně reverzibilní. Od II. stadia je indikována pravidelná bronchodilatační léčba. Zejména z hlediska potenciálních nežádoucích účinků je důležitá volba vhodného inhalačního bronchodilatans pro monoterapii. Selhání jedné ze skupin bronchodilatačních léčiv je potřeba nahradit léčivem z jiné skupiny. Jestliže ani potom příznaky neustupují, následuje pravidelná léčba kombinací léčiv. Objektivní spirometrické změny jsou špatným vodítkem pro dlouhodobý prospěch bronchodilatační léčby. K určení, zda se má v léčbě pokračovat, by se mělo použít spíše empirické léčebné testování než laboratorní průkaz bronchodilatační odpovědi na lék. Nemocní ve stadiu II (střední) a III (těžké), kteří jsou léčeni pravidelně inhalačními krátkodobě nebo dlouhodobě působícími bronchodilatancii, mohou být navíc léčeni inhalačními krátkodobě působícími bronchodilatancii podle potřeby. U pacientů, kde potíže nadále trvají a jsou častější, lze léčbu zkombinovat s perorálně podávaným theophyllinem (či jeho deriváty) s prodlouženým účinkem (v lékové formě s řízeným uvolňováním). Pro zabránění riziku závažných nežádoucích účinků a dosažení optimálního léčebného účinku je nutné vyšetřit koncentraci theophyllinu v séru.

V období exacerbace je třeba podávat inhalační bronchodilatancia ve vysokých dávkách v nebulizované formě. Nebulizační léčba však není obecně oprávněna u stabilizované formy CHOPN, jestliže není prokázán lepší účinek, než je léčba obvyklá u konkrétního pacienta.

Farmakologická léčba se používá ke kontrole symptomů i k prevenci, dále ke snížení frekvence a tíže exacerbací, zlepšení zdravotního stavu a lepší toleranci zátěže. Znovu je potřeba připomenout, že žádné z dosud existujících léčiv nedokáže změnit dlouhodobý pokles plicních funkcí, což je základní projev nemoci. Léčiva jsou podávána v pořadí, ve kterém se za normálních okolností zahajuje léčba, tj. v závislosti na stupni a tíži nemoci. Každý léčebný režim by měl být, podobně jako u astmatu, tzv. ušit na míru. Reakce jedince na léčbu je variabilní, léčba by měla být často monitorována a upravována.

Bronchodilatancia

Léčiva, která dokáží zvýšit FEV1 nebo mění další spirometrické hodnoty (obvykle změnou tonu hladkých svalů), jsou bronchodilatancia léčiva [17]. Usnadňují vyprazdňování plic, redukují dynamickou hyperinflaci v klidu i při zátěži a zvyšují toleranci zátěže [18]. Pravidelná bronchodilatační léčba nemění pokles plicních funkcí u lehkého stadia a prognózu nemoci [19]. Bronchodilatační léčiva jsou hlavními léky příznaků CHOPN [20]. Používají se buď podle potřeby ke zmírnění trvajících nebo zhoršujících se příznaků, anebo pravidelně v prevenci nebo k omezení příznaků. Vedlejší účinky bronchodilatační léčby jsou předvídatelné a závislé na dávce. Nežádoucí účinky jsou méně pravděpodobné a rychle ustupují po vynechání léku. Přednost má inhalační aplikace. Je nutné provést důkladnou edukaci v inhalační technice a stále ji kontrolovat, aby se zajistil dostatečný účinek dodávaného léčiva. K dispozici je řada aplikačních forem, např. vdechem aktivované inhalátory nebo inhalační nástavce. Práškové inhalátory mohou více vyhovovat a zajistit zvýšenou depozici léčiva, ačkoliv to nebylo prokázáno u CHOPN. Všeobecně platí, že depozice částic je větší v centrálních dýchacích cestách s fixovanou bronchiální obstrukcí a snížená při nízkém inspiračním průtoku u CHOPN.  Kombinace bronchodilatancií může zvyšovat jejich účinnost a snižovat riziko nežádoucích účinků ve srovnání se zvyšováním dávky jednoho bronchodilatancia. Všechny druhy bronchodilatancií zvyšují u CHOPN toleranci zátěže, aniž významně zlepšují FEV1 [21–23]. Mezi bronchodilatancia řadíme b2-mimetika s krátkodobým účinkem (salbutamol, fenoterol, terbutalin), b2-mimetika s dlouhodobým účinkem

(formoterol, salmeterol), anticholinergikum s krátkodobým účinkem (ipratropium bromid), anticholinergika s dlouhodobým účinkem (tiotropium bromid). S výhodou je i podání fixní kombinace b2-mimetika a anticholinergika (fenoterol, resp. salbutamol + ipratropium bromid). V případě podávání theophyllinu má vždy přednost přípravek s prodlouženým účinkem. Přehled používaných druhů bronchodilatancií uvádí tab. 8.

Pravidelná léčba krátkodobě působícími bronchodilatancii je levnější, ale méně příjemná než léčba dlouhodobě působícími bronchodilatancii, která je pohodlnější. Například dlouhodobě působící inhalační b2-mimetikum salmeterol zlepšuje významně zdravotní stav v dávkách 50 mg 2x denně [24], ale nikoliv v dávkách 100 mg 2x denně. Podobné výsledky u krátkodobě působících b2-mimetik nebyly prokázány. Použití inhalačního ipratropia 4x denně také zlepšuje zdravotní stav. Theophyllin je u CHOPN účinný, ale vzhledem k jeho potenciální toxicitě se dává přednost inhalačním bronchodilatanciím. Všechny studie s theophyllinem a jeho deriváty, které jsou účinné u CHOPN, byly prováděny s přípravky s prodlouženým účinkem (léková forma s řízeným uvolňováním).

Kombinovaná léčba

Kombinace léčiv s různým mechanismem a délkou trvání účinku může zvýšit stupeň bronchodilatace, přičemž nežádoucí účinky jsou stejné nebo menší. Kombinace krátkodobě působících

b2-mimetik a ipratropia u stabilní CHOPN působí větší a trvalejší zlepšení FEV1 než jednotlivá léčiva a nevede k tachyfylaxi během devadesátidenní léčby [25,26]. Kombinace b2-mimetika, anticholinergika a theophyllinu dokáže navýšit zlepšení plicních funkcí a zlepšit zdravotní stav. Zvýšení počtu léčiv většinou znamená zvýšení celkové ceny. Srovnatelný prospěch lze dosáhnout zvýšením dávky jednoho z bronchodilatačních léčiv, pokud to nenavodí nežádoucí účinky.

Kortikosteroidy

Účinek perorálních a inhalačních kortikosteroidů je u CHOPN méně významný než u asthma bronchiale. U CHOPN se používají v léčbě exacerbací a v léčbě stabilní CHOPN je jejich indikace značně specificky limitována. Existuje řada důkazů, že krátkodobá léčba perorálními kortikosteroidy špatně predikuje dlouhodobý účinek inhalačních kortikosteroidů u CHOPN [29,31]. Z těchto důvodů se zdá, že je nedostatek důkazů k doporučování terapeutického testu perorálními kortikosteroidy u nemocných s CHOPN ve stadiu II a III a při špatné odpovědi na inhalační bronchodilatancia. Dlouhodobá terapie perorálními kortikosteroidy se u CHOPN rovněž nedoporučuje.

Čtyři velké studie se zabývaly dlouhodobým účinkem inhalačních kortikosteroidů u CHOPN (Kodaňská, EUROSCOP, ISOLDE a Lung Health Study II) a ukázaly, že pravidelná léčba inhalačními kortikosteroidy je vhodná pouze pro nemocné s příznaky CHOPN, u nichž je doloženo spirometrické zlepšení po inhalačních kortikosteroidech (na základě průkazu reverzibility obstrukce po 6–12 týdnech léčby IKS), nebo u nemocných s FEV1 <50 % normálních hodnot (stadium II B a stadium III) a u častých exacerbací (tj. více než dvě exacerbace ročně), které vyžadovaly léčbu antibiotiky nebo perorálními kortikosteroidy [27–30]. Dosud není  známo, jaký je vztah klinické odpovědi k dávce inhalačních kortikosteroidů a také jaká je jejich bezpečnost při dlouhodobém léčení. V klinických studiích byly použity k dlouhodobé léčbě inhalační kortikosteroidy ve středních a vysokých dávkách. Účinnost a nežádoucí účinky inhalačních kortikosteroidů u asthma bronchiale závisí na dávce a typu kortikosteroidu, toto lze očekávat i u pacientů s CHOPN,

ale není zatím proveden důkaz. Dlouhodobá léčba inhalačními kortikosteroidy u CHOPN nedokáže prozatím zabránit poklesu FEV1 u nemocných [27–30].

Další farmakologická léčba

Vakcinace

Protichřipková vakcinace může snížit závažnost onemocnění a úmrtnost u CHOPN přibližně o 50 % [32]. Vakcinace je účinnější u starších pacientů s CHOPN. Měla by se podávat každý rok buď jednou (na podzim), nebo dvakrát (na podzim a v zimě) ročně. Přínosné je i očkování pneumokokovou vakcínou, která má účinnost 5 let, dostatečné údaje podporující její širší použití u CHOPN chybějí [33–35].

Terapie a1-antitrypsinem

Mladí nemocní s těžkým vrozeným deficitem a1-antitrypsinu a prokázaným emfyzémem mohou být kandidáty pro substituční terapii. Tato léčba je velmi drahá a v řadě zemí, včetně ČR, není dostupná. V žádném případě se nedoporučuje pro nemocné s CHOPN vznikající následkem kouření.

Antibiotika

Řada kontrolovaných studií prokázala, že profylaktické kontinuální podávání antibiotik nesnižuje četnost akutních exacerbací u CHOPN. Proto na základě současných poznatků nelze doporučit indikaci antibiotik v jiných případech než při léčbě infekční exacerbace CHOPN a jiných bakteriálních infekcí [36,37]. Nejčastějšími patogeny jsou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis. Mezi méně časté patogeny patří Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae a další. Iniciální léčba je empirická, minimální doba podávání má být 5–7 dní a důvodem pro změnu antibiotika je neústup či progrese známek infekce za 2–3 dny od zahájení antibiotické léčby.

Mukolytika (mukokinetika, mukoregulační látky)

V ČR se nadměrně užívají a předepisují mukolytika a expektorancia v trvalé léčbě stabilizované CHOPN, i přesto, že bylo zjištěno, že celková účinnost je velmi malá [38,39]. Na základě současných poznatků nedoporučujeme všeobecné používání těchto léčiv.

Antioxidační látky

Bylo zjištěno, že antioxidancia, zvláště N-acetylcystein, snižují počet exacerbací. Proto by tato léčiva mohla mít úlohu v léčbě nemocných s rekurentními exacerbacemi [40–42]. Ještě se ale musí vyčkat na výsledky probíhajících studií.

Imunoregulační látky (imunostimulancia, imunoregulancia)

Na základě současných znalostí není doporučeno pravidelné používání této léčby [43].

Antitusika

Kašel u CHOPN má protektivní úlohu [44], antitusika jsou kontraindikována u nemocných se stabilní CHOPN.

Vazodilatancia

Nejsou indikována. Oxid dusnatý je kontraindikován u stabilní CHOPN [45,46].

Respirační stimulancia

Rovněž nejsou doporučena.

Narkotika

Narkotika jsou u CHOPN kontraindikována, protože tlumí dechové centrum, a tím mohou zhoršit hyperkapnii. Klinické studie ukazují, že morfium použité v léčbě dušnosti může mít závažné nežádoucí účinky, přičemž prospěch z této léčby je omezen pouze na několik senzitivních nemocných [47–49]. Rovněž bychom se měli vyhnout kodeinu a jiným kombinovaným analgetikům  s obsahem kodeinu.

Další léčiva

Nedocromil, antagonisté leukotrienů nebo alternativní metody (např. rostlinná medicína, akupunktura, homeopatie) nebyly dosud dostatečně testovány u nemocných s CHOPN, a proto nemohou být v současné době doporučeny.

Nefarmakologická léčba

Rehabilitace

Komplexní rehabilitační program zahrnuje fyzický trénink, poradenství pro výživu a edukaci. Hlavním cílem plicní rehabilitace je zmírnit potíže, zvýšit kvalitu života a zlepšení fyzických a emocionálních schopností, zvýšit každodenní aktivity nemocného. Podrobnosti o komplexním rehabilitačním programu přesahují rámec tohoto článku.

Kyslíková léčba

Kyslíková léčba je jedním ze základních nefarmakologických způsobů léčby nemocných ve stadiu III. Hlavním cílem kyslíkové léčby je zvýšit hodnotu PaO2 (parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi) u nemocného v klidu na nejméně 8 kPa (60 mm Hg) při tlaku vzduchu, který je na úrovni moře, a při dýchání pokojového vzduchu, anebo zvýšit SaO2 (saturace krve kyslíkem) na nejméně 90 %. Dosažení těchto hodnot zabezpečuje dostatečnou dodávku kyslíku, a tím chrání funkce životně důležitých orgánů. Bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání kyslíku (>15 hodin denně) nemocným s chronickou respirační nedostatečností zvyšuje přežití [37,38, 50,51]. Tato léčba zlepší hematologické i hemodynamické parametry, zvyšuje toleranci zátěže a zlepšuje kvalitu života [52].

V ČR indikuje dlouhodobou domácí oxygenoterapii (DDOT) příslušné pneumologické  lůžkové zařízení. Základním kritériem při stabilizaci nemoci je pokles PaO2 pod 7,3 kPa (55 mm Hg) a pokles SaO2 pod 88 % s hyperkapnií nebo bez ní. DDOT je též indikována při hodnotách PaO2 mezi 7,3–8,0 kPa (55–60 mm Hg), je-li současně přítomna plicní hypertenze či cor pulmonale nebo polycytémie (hematokrit nad 55 %). Další podmínkou je pozitivní kyslíkový test, při kterém dochází k vzestupu PaO2 a zároveň nedochází k vzestupu parciálního tlaku oxidu uhličitého (PaCO2).

Kyslík je nutné podávat nízkými průtoky 2–3 l/min, po dobu minimálně 15 hodin denně a přerušení v aplikaci by nemělo být delší než 2 hodiny. Kouření je jednou z kontraindikací této léčby.

Neinvazivní a invazivní ventilační podpora

Není indikována u stabilní CHOPN. Indikace a kontraindikace k použití ventilační podpory v případě akutních exacerbací CHOPN jsou přehledně uvedeny v tab. 13 a 14.

Chirurgická léčba

Reduktivní plicní resekce, bulektomie nebo plicní transplantace představují možná řešení ve speciálních případech. Všechny tyto výkony jsou v ČR dostupné.

Podrobnosti o všech formách nefarmakologické léčby přesahují rámec tohoto sdělení.

• Léčba exacerbací CHOPN

Dosud byla exacerbace CHOPN definována jako zhoršení dušnosti, kašle, změna vykašlávání a hnisavý charakter sputa. V novém Doporučení definice exacerbace chybí.  Uvádí se pouze, že u nemocných ve stadiu I a II dochází při exacerbaci ke zvýšení dušnosti, často spolu se zvětšením kašle a zvýšením tvorby sputa. Exacerbace zde mohou vyžadovat ambulantní léčbu a nutnost léčebných zásahů stoupá se zhoršením bronchiální obstrukce. Exacerbace ve stadiu III jsou navíc komplikovány akutním respiračním selháním. Exacerbace představují významnou zátěž pro zdravotní systém. Nemocniční mortalita hospitalizovaných pro akutní exacerbaci CHOPN je přibližně 10 %, dlouhodobé výsledky jsou rovněž špatné, mortalita dosahuje 40 % v průběhu jednoho roku, a je dokonce vyšší (více než 59 %) u nemocných starších 65 let. Příčiny exacerbací jsou shrnuty v tab. 9.  Nejčastějšími příčinami exacerbace jsou infekce tracheobronchiálního stromu a znečištění ovzduší. Příčinu asi jedné třetiny těžkých exacerbací se nepodaří zjistit [3].

Při hodnocení tíže exacerbace musíme provést funkční vyšetření (spirometrie, arteriální krevní plyny).  Rozhodující pro dělení jsou objektivní parametry, klinické příznaky nejsou rozhodující. Platí, že pokud je PEF <100 l/min nebo FEV1 <1 l anebo je přítomno respirační selhání (PaO2 <8 kPa, tj. 60 mm Hg nebo SaO2 <90 % při dýchání vzduchu neobohaceného kyslíkem), pak se jedná o těžkou exacerbaci. V případě poklesu PaO2 <6,7 kPa (50 mm Hg) nebo vzestupu PaCO2 >9,3 kPa (70 mm Hg)

a pH <7,3, definujeme exacerbaci již jako život ohrožující, vyžadující léčbu na jednotce intenzivní péče.

Tabulka 10 uvádí přehled současných indikací k vyšetření v nemocnici nebo k přijetí pro akutní exacerbaci CHOPN, indikace k přijetí na JIP pro akutní exacerbaci shrnuje tab. 11, tab. 12 pak léčebný postup pro těžké exacerbace.  Stále přibývá důkazů o výhodnosti a účinnosti neinvazivní mechanické ventilace (NIPPV – noninvasive intermittent positive pressure ventilation), indikace a kontraindikace k použití NIPPV jsou uvedeny v přehledu v tab. 13. GOLD rovněž stanovuje indikace pro zahájení invazivní mechanické ventilace (tab. 14).

Zvýšené riziko mortality na akutní exacerbaci CHOPN mají pacienti s respirační acidózou, významnou komorbiditou a ti, kteří vyžadují ventilační podporu [57].

Hlavními farmaky u léčby exacerbací jsou rovněž bronchodilatancia v inhalační formě aplikace [37–8], nejlépe v nebulizované formě, je nutné ale zvýšit dávky a frekvenci podávání. Stále kontroverzní roli má přidání theophyllinu, ať perorální či inhalační formy, k léčbě akutních exacerbací. Indikaci zvažujeme zejména u těžších exacerbací. Většina studií s theophyllinem prokázala pouze velmi malé zlepšení plicních objemů, ale rovněž i zhoršení výměny krevních plynů a hypoxémie [58–9]. Je nutné monitorovat hladinu theophyllinu v séru (pro zabránění nežádoucím účinkům).

Systémové kortikosteroidy jsou indikovány spolu s bronchodilatační léčbou při poklesu FEV1 pod 50 % normálních hodnot, podávají se perorálně nebo intravenózně [60–62], obvykle 30–40 mg prednisonu denně po dobu 10–14 dní. Po této době již nelze očekávat další zlepšení, spíše se zvýší riziko nežádoucích účinků.

Je-li přítomna respirační insuficience, pak se podává kyslík a monitorují se krevní plyny.

Antibiotika jsou indikována v případě, že se předpokládá bakteriální infekce. Pacienti bývají dušní, mají kašel se zvýšenou expektorací purulentního sputa  [36,37]. Bývá přítomna i febrilie, někdy i leukocytóza a vzestup sedimentace erytrocytů. Výběr antibiotika by měl být  podle místní situace citlivosti k běžným patogenům způsobujícím bakteriální exacerbace CHOPN (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis). Iniciální léčba je empirická, minimimální doba podávání je 5–7 dní a důvodem pro změnu antibiotika je neústup či progrese známek infekce za 2–3 dny od zahájení antibiotické léčby. Jestliže je iniciální léčba neúspěšná, mělo by být provedeno kultivační vyšetření sputa a stanovena citlivost na antibiotika.

Je důležité monitorovat a upravovat podle aktuálního stavu  bilanci tekutin, výživu, dále  u imobilních, dehydratovaných a pacientů s polycytémií vždy zvažovat podání nízkomolekulárního heparinu. Tam, kde je hojná expektorace nebo vznikly atelektázy, je důležité provádět poklepové masáže hrudníku a posturální drenáž. Kritéria pro propuštění nemocných z nemocnice po léčbě akutní exacerbace shrnuje tab. 15.

Závěr

CHOPN je i přes lepší poznání molekulárních a buněčných patogenetických mechanismů stále onemocnění, které nelze vyléčit a kde nelze ovlivnit postupnou progresi. Je to heterogenní onemocnění charakterizované chronickou obstrukcí dýchacích cest, která bývá ireverzibilní. Léčba závisí na prevenci, s nutností redukce působení rizikových faktorů, zejména kouření. Farmakologická léčba ovlivňuje především symptomy, je stupňovitá, bronchodilatační. Zlepšuje subjektivní obtíže, ale nedokáže zlepšit obstrukci či zabránit její progresi. Léčba inhalačními kortikosteroidy je přesně vymezena pro specifické situace. Důraz je kladen na léčbu akutních exacerbací. Indikace DDOT a chirurgické intervence jsou vyhrazeny pro specializovaná pracoviště. Klinické studie prokázaly snížení počtu exacerbací a zvýšení kvality života při podávání dlouhodobě působícího anticholinergika tiotropium bromidu s 24hodinovým bronchodilatačním účinkem. Základem ale zůstává včasná diagnostika pacientů s CHOPN v počátečních stadiích nemoci a následná včasná komplexní farmakologická i nefarmakologická terapie. Léčba jistě nezůstane rigidní, bude se vyvíjet postupně s nově přicházejícími objevy v patogenezi onemocnění. Je potřeba rozvíjet i úzkou spolupráci mezi praktickými lékaři a specialisty pneumology a komunikaci s pacienty.  Konečně jsou to i naše zdravotní pojišťovny, které my, jako odborníci, musíme přesvědčit o tom, že racionálně vynaložené finance v ambulantní péči se nepochybně kladně projeví ve snížení finančních nákladů za hospitalizace (například indikace nových léčiv, často dražších, a snížení počtu akutních exacerbací vyžadujících hospitalizaci). Ekonomické analýzy této problematiky jsou u nás zcela nedostatečné.

Na závěr je třeba ještě zdůraznit, že všem těmto otázkám se v ČR pečlivě věnuje a snaží se je řešit České občanské sdružení proti CHOPN (ČOPN).