Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence

Metabolický syndrom inzulinové rezistence (MSIR) je diagnostikován při přítomnosti tří z pěti rizikových faktoru – inzulinorezistentní dyslipidémie, zvýšeného krevního tlaku, zvýšené glykémie a zvýšeného obvodu pasu. Mezi léčebné postupy patří nefarmakologické přístupy (nekouření, pohybové aktivity, dieta) a farmakoterapie. Z antidiabetik se používají thiazolidindiony, z antihypertenzních léčiv to jsou diuretika, léčiva snižující aktivitu sympatiku, inhibitory RAS, blokátory kalciových kanálu non-dihydropyridinového typu, hypolipidemika a antiobezitika.

Patofyziologie, diagnostika a prevalence metabolického syndromu inzulinové rezistence v české populaci

Metabolický syndrom inzulinové rezistence (MSIR) je v současné době středem zájmu řady medicínských oboru, jako je endokrinologie, diabetologie, obezitologie, preventivní kardiologie aj. ®ádná diagnóza neměla dosud tolik synonym jako právě MSIR; např. hyperplastický syndrom, civilizační syndrom, hypertonicko-metabolický syndrom, „deadly quarted", metabolický syndrom X, Reavenuv syndrom aj. Všechny tyto popisované syndromy více či méně vystihovaly charakteristiku a rizikovost tohoto stavu. V minulosti se objevovaly také pochybnosti o existenci a významu MSIR. Dnes je známo, že metabolický syndrom se vyvíjí v čase u jedincu s genetickou polygenní predispozicí pro inzulinovou rezistenci a při nevhodném životním stylu, tj. při nadměrném energetickém příjmu a nedostatečné pohybové aktivitě (obr. 1). Méně je známo, že kouření zhoršuje inzulinovou rezistenci, a tak přispívá k častějšímu rozvoji diabetes mellitus 2. typu (DM 2), než je tomu u nekuřáku [1]. S věkem přibývá akumulace tukové tkáně v břišní dutině u mužu a v menopauze i u žen, snižuje se počet receptoru pro inzulin, a tak se zhoršuje inzulinová rezistence; při vyčerpání schopnosti pankreatu produkovat inzulin vzniká DM 2 [2].

Inzulinová rezistence je definována jako snížená citlivost tkání (především jater, svalu a tukové tkáně) využívat inzulin k vychytávání a zpracovávání glukózy. Vzniká kompenzatorní hyperinzulinémie, která udržuje zpočátku u osob s IR homeostázu glukózového metabolismu, ale je v asociaci se vznikem typických rizikových faktoru (RF): zvýšené hladiny triglyceridu (TG), nízké hladiny HDL cholesterolu a vyššího krevního tlaku  (TK). Tento cluster rizikových faktoru byl v roce 1988 označen G. M. Reavenem jako metabolický syndrom X neboli metabolický syndrom inzulinové rezistence [3]. V dalším období se cluster rizikových faktoru rozšiřoval o další rizikové faktory, jako např. vyšší hladinu kyseliny močové, vyšší hladinu inhibitoru 1 pro aktivátor plazminogenu (PAI-1), abdominální obezitu, albuminurii, zvýšenou hladinu CRP, porušenou glukózovou toleranci, sníženou hladinu plazmatického magnezia aj. [4,5].

Za spojovací článek mezi inzulinovou rezistencí (IR) a vznikem clusteru typických rizikových faktoru se považuje sympato-adrenální systém, tj. sympatický nervový systém a dřeň nadledvin, které tvoří anatomicky i funkčně spjaté systémy. Jejich vzájemný vztah u MSIR je v disociaci: zvýšená aktivita sympatiku a snížená aktivita dřeně nadledvin (obr. 2). Snížený metabolismus glukózy během lačnění vede ke snížení aktivity centrálního sympatiku uloženého ve ventrálním hypotalamu a částečně v prodloužené míše. Snížená hladina glykémie však stimuluje aktivitu dřeně nadledvin, která vede kromě jiného ke stimulaci lipolýzy v tukových buňkách. Po jídle se aktivace obou systému obrací. U osob s IR je aktivace obou systému v době lačnění podobná situaci u zdravých osob po jídle, tj. aktivita centrálního sympatiku zustává trvale zvýšena [6].

Diagnostika MSIR, jak vyplývá z výše uvedeného popisu, je obtížná. Inzulinová rezistence, která je základním patofyziologickým pozadím, se stanovuje pomocí složitých clampových metodik, jichž nelze používat v široké klinické praxi. Diagnostika MSIR je proto založena na nejčastěji se vyskytujících rizikových faktorech u MSIR. Definice WHO z roku 1998 platila především pro osoby s porušenou glukózovou tolerancí [7]. Diagnostika MSIR podle třetího amerického programu National Cholesterol Education Program (NCEP III) z roku 2001 se řídí výskytem alespoň tří rizikových faktoru z pěti, kde je zahrnuta inzulinorezistentní dyslipidémie, zvýšený krevní tlak, zvýšená glykémie a zvýšený obvod pasu (tab. 1) [8]. Reavenova skupina na Stanfordské univerzitě sledovala, jaká je asociace a predikce těchto kritérií s kvantitativně změřenou inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence byla definována jako třetí tercil plazmatické glykémie v závěru inzulinového supresního testu, který je používán ke kvantitativnímu stanovení inzulinové rezistence a který vysoce koreluje s clampovými metodami [9]. Korelace NCEP III kritérií pro metabolický syndrom se změřenou inzulinovou rezistencí byla vysoce statisticky významná, ale senzitivita diagnostiky je podle těchto kritérií relativně nízká – pouze 46 %. Nadváha, vyšší hladina TG v plazmě a nižší HDL cholesterol nejlépe předpovídaly MSIR v kalifornské populaci [10]. Kritéria NCEP III jsou tedy použitelná v klinické praxi k diagnóze rozvinutého metabolického syndromu, avšak výskyt inzulinové rezistence, která muže vést k rozvoji metabolického syndromu, je v podstatě dvojnásobně vyšší. Při použití kritérií NCEP III v populační studii osob ve věku 25–64 let z 9 okresu vyšetřených v letech 2000–2001 je prevalence MSIR u mužu 32 % a u žen 24 % (R. Cífková, ústní sdělení 2003). Podle Reavenovy analýzy by to znamenalo, že inzulinovou rezistenci má ve skutečnosti 50 % populace, ale polovina z nich ji nemá manifestní. Vzhledem k tomu, že prevalence MSIR stoupá s věkem, byl by výskyt ve starších věkových skupinách ještě vyšší. Protože tyto osoby mají vysoké riziko pro vznik aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací a pro vznik DM 2, je třeba po osobách s MSIR aktivně pátrat a zahájit ovlivnění vysokého rizika.

Výzkum metabolického syndromu inzulinové rezistence v Plzni

Inzulinovou rezistencí se internisté v Plzni zabývají již od 70. let, kdy byla zavedena metodika určování plazmatického imunoreaktivního inzulinu (IRI) V. Karlíčkem a O. Topolčanem na tehdy ještě jediné interní klinice v Plzni. V 70. a 80. letech byl potvrzen vztah mezi výskytem ICHS a hyperinzulinémií po zátěži glukózou, tj. hyperinzulinémií zjištěnou během orálního glukózového tolerančního testu (oGTT). V roce 1988 byla publikována práce o vztahu krevního tlaku a spotřeby alkoholu, ve které byl mimo jiné zjištěn negativní vztah mezi IR (IRI v 1. i 2. hodině oGTT) a konzumací alkoholu u mužu středního věku náhodně vybraných z prumyslové populace. Později se objevilo několik prací, které také nalezly negativní asociaci mezi mírnou spotřebou alkoholu a inzulinovou rezistencí [11–13]. V naší epidemiologické studii PILS I (Pilsen Longitudinal Study I) u plzeňských mužu středního věku byla hladina IRI ve druhé hodině oGTT nezávislou proměnnou přispívající k varianci krevního tlaku v mnohočetné lineární regresi. [14]

Výzkumný zájem o inzulinovou rezistenci přetrvával v Plzni i po rozdělení interní kliniky na 1. interní kliniku, která sídlí ve Fakultní nemocnici v Plzni na Lochotíně, a na 2. interní kliniku, která zustala ve Fakultní nemocnici v Plzni na Borech. Diabetologické centrum 1. interní kliniky provádí měření inzulinové rezistence pomocí clampu a řeší tuto problematiku především ve vztahu k akutním život ohrožujícím stavum. Centrum preventivní kardiologie na 2. interní klinice se zaměřuje na výzkum prevence a léčby MSIR jako vysokého rizika pro diabetes 2. typu a předčasnou aterosklerózu a její komplikace.

V 90. letech jsem ke stanovení IR zavedla na 2. interní klinice Fakultní nemocnice v Plzni u nás dosud nepoužívanou metodu na kvantitativní zjištění IR – inzulin supresní test (IST), který je používán na pracovišti prof. Reavena a je považován za jednodušší než clampové techniky a pro nemocného méně zatěžující vyšetření (méně odběru krve a menší riziko vzniku hypoglykémie). Validita IST oproti euglykemickému clampu (který je považován za zlatý standard pro vyšetření inzulinové senzitivity v Evropě) byla stanovena již v roce 1981 Greenfieldem a Reavenem a korelace mezi senzitivitou inzulinu (M) zjištěnou clampem a IR (steady state of plasma glucose v závěru testu – SSPG) zjištěnou IST dosáhla hodnoty -0,93, což bylo vysoce statisticky významné (p <0,001).

Při použití tohoto IST ke kvantitativnímu určení IR jsme zjistili, že hyperinzulinémie nalačno >20 mU/l pro osoby bez poruchy glukózové tolerance není dostatečně senzitivní marker pro IR. Podle tohoto markeru lze zachytit pouze necelých 20 % osob s IR. Tento fakt muže vysvětlit některé diskrepance mezi negativním vztahem lačného IRI a výskytem ischemické choroby srdeční nebo rizikových faktoru pro aterosklerózu. Tato skutečnost také nepřímo potvrzuje Reavenovu hypotézu, že osoby s IR nemusí být zpočátku hyperinzulární.

Kompenzatorní hyperinzulinémie se vyvíjí postupně v čase a má za následek rozvoj clusteru rizikových faktoru. V dalším vývoji se pak rozvíjí porušená tolerance glukózy, eventuálně až DM 2. Pomocí mnohočetné logistické regrese byly vybrány pro predikci IR součet hladin imunoreaktivního inzulinu nalačno, v 1. a ve 2. hodině oGTT větší než 150 mU/l, HDL cholesterol nižší než 1 mmol/l a TG ≥1,7 mmol/l. Přesnost predikce těchto markeru pro odhalení IR u vzorku zdravých osob činila téměř 70 % [15].

Pomocí IST jsme také zjistili na populačním vzorku, že osoby ve čtvrtém kvartilu IR mají významně vyšší TG, nižší HDL cholesterol a vyšší TK (statisticky významně při hodnocení 24 hod. ambulantního měření TK); tyto osoby mají také významně vyšší tepovou frekvenci jako projev vyšší aktivity SNS. Sledovali jsme výskyt koagulačních a fibrinolytických parametru v závislosti na IR. Nalezli jsme významně zvýšené hladiny PAI-1 u osob v nejvyšším kvartilu IR. Tito jedinci neměli významně vyšší fibrinogen ani faktor VII [16]. V ruzných studiích jsou diskrepance v nálezech koagulačních faktoru u osob s IR. Nález zvýšených koncentrací PAI-1 je nejvíce konzistentní nález u osob s IR s porušenou glukózovou tolerancí nebo i bez porušené glukózové tolerance. Zhoršená firinolýza je zřejmě hlavním mechanismem, který vede k destabilizaci sklerotického plátu a tvorbě trombu. Ovlivnění fibrinolýzy je proto duležitý přístup v prevenci kardiovaskulárních příhod u jedincu s IR [17].

Nízká hladina magnezia – nový rizikový faktor metabolického syndromu?

Magnezium (Mg) je intracelulární kation, který je součástí více než 300 duležitých enzymu účastnících se v řadě metabolických procesu. V pokusu na zvířeti vede nedostatek Mg v potravě k rozvoji aterosklerózy. Epidemiologické studie celkem jednoznačně prokazují vyšší kardiovaskulární mortalitu a vyšší výskyt náhlé smrti v oblastech s měkkou pitnou vodou a vysvětlují to nízkým obsahem Mg. Vazodilatační vlastnosti Mg jsou dlouho známy; Mg je totiž fyziologickým antagonistou vápníku. Deficience Mg se proto muže podílet na vzniku hypertenze. Při deficienci Mg v organismu dochází k poruše elektrické stability myokardu (častější je sklon k arytmiím) a u citlivých jedincu se podílí tato deficience na vzniku koronárních spasmu – tj. koronárního syndromu X.

V našich předchozích studiích jsme prokázali významnou závislost hladin Mg na životním stylu – jedinci s vysokou spotřebou alkoholu a s chronickou psychickou tenzí měli významně nižší hladiny plazmatického Mg. Hladina Mg korelovala významně nepřímo s věkem a se systolickým krevním tlakem. Novým poznatkem v rámci výzkumu IR bylo zjištění, že nemocní s hypertenzí, stabilní anginou pectoris a ICHDK bez diabetu se zjištěnou nízkou hladinou plazmatického Mg (Mg <0,80 mmol/l) měli významně vyšší IR zjištěnou pomocí IST oproti osobám s vyšší hladinou Mg (Mg >0,83 mmol/l). Nízká koncentrace plazmatického Mg byla v asociaci s hyperinzulinémií a glukózovou intolerancí u těchto nemocných (obr. 3a, b) [18].

Vztah mezi koncentrací plazmatického Mg a IR zjištěnou pomocí IST byl nalezen i v souboru relativně zdravých osob (n = 98). Muži a ženy v nejnižším tercilu plazmatického Mg měli vyšší IR a vyšší plazmatický inzulin nalačno. Byla zjištěna negativní korelace mezi plazmatickým Mg a IR (r = -0,27, p <0,001). Nabízí se vysvětlení, že snížená hladina Mg přispívá k IR, jak bylo prokázáno v experimentálních studiích. Snížená hladina plazmatického magnezia souvisí zřejmě s nižším příjmem Mg potravou [19]. Tyto výsledky jsou zcela nové a přispěly k charakteristice a patofyziologii metabolického syndromu IR.

Nefarmakologický přístup k ovlivnění metabolického syndromu

U osob s metabolickým syndromem by se měla zahájit v prvé řadě dusledná intenzivní nefarmakologická léčba podle současných doporučení pro prevenci aterosklerózy a jejích komplikací. Úprava životních návyku zahrnuje nekouření, nízkoenergetickou dietu a pravidelnou pohybovou aktivitu – to je základní přístup k ovlivnění kardiovaskulárního rizika i rizika vzniku DM 2 u MSIR.

Nekouření je samozřejmou součástí zdravého životního stylu. Návykovou látkou je nikotin, který má za následek vyplavování katecholaminu, které se mohou nepříznivě uplatnit v patogenezi hypertenze, a to především při přítomnosti IR. Bylo jasně prokázáno, že kouření zhoršuje citlivost tkání k vlastnímu inzulinu, a přispívá tak k rozvoji glukózové intolerance a inzulino-rezistentní dyslipidémie [1]. Je to jeden z duležitých mechanismu, kterým lze vysvětlit vliv kouření na rozvoj aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací. Kouření zpusobuje endoteliální dysfunkci jednak svým přímým toxickým pusobením, jednak zvyšováním kyslíkových radikálu. V neposlední řadě nepříznivě ovlivňuje koagulaci, neboť zvyšuje fibrinogen, agregaci destiček, leukocytózu i viskozitu krve, a tím zvyšuje riziko trombózy a úmrtnosti na ischemické komplikace.

Dostatečná pravidelná, i když individuálně dávkovaná, pohybová aktivita přispívá k dobré kontrole arteriální hypertenze i metabolických faktoru. Zvláště u IR je základním nefarmakologickým účinným mechanismem, jak zvýšit počet receptoru pro inzulin ve tkáních a orgánech a jak zlepšit jejich senzitivitu k inzulinu. Zvýšený energetický výdej a snížený energetický příjem je základní rovnicí pro redukci hmotnosti, která představuje nejduležitější a nejúčinnější prostředek ke snížení rizika komplikací arteriální hypertenze u osob s metabolickým syndromem IR, eventuálně DM.

Zatím stále doporučovanou racionální dietou je dieta s energetickým trojpoměrem: polysacharidy 60 %, bílkoviny 15 %, tuky 25 %; převažovat by měly tuky rostlinné, obsahující více nenasycených mastných kyselin. Několik studií však prokázalo pozitivní vztah mezi příjmem polysacharidu a zhoršením IR. Podle těchto autoru je racionální dieta tvořena stejným energetickým poměrem polysacharidu a tuku, ale hlavní podmínkou je celkový nízký energetický příjem. Nízký energetický příjem a vyšší pohybová aktivita mohou vést k redukci hmotnosti, což je spojeno mimo jiné i s poklesem sympatické nervové aktivity, s redukcí krevního tlaku a se zlepšením IR.

Farmakologický přístup k ovlivnění metabolického syndromu

Zatím neexistuje specifický lék na MSIR, který by ovlivnil inzulinovou rezistenci a zvýšenou sympatickou nervovou aktivitu, a tím zastavil anebo zbrzdil vývoj DM 2 a snížil vysoké kardiovaskulární riziko i riziko mikrovaskulárních komplikací. I když se zdá, že thiazolidindiony, které dokáží zlepšit senzitivitu tkání a orgánu k inzulinu i funkci B buněk pankreatu, by mohly takovou perspektivní skupinou léčiv být. Některé experimentální i klinické studie ukázaly, že thiazolidindiony upraví nejen hyperglykémii, ale i poruchu lipidového metabolismu, sníží krevní tlak, pusobí protizánětlivě, a dokonce zamezí vzniku DM 2 [20]. Zatím však neexistují prospektivní dlouhodobé mortalitní studie, které by prokázaly prospěšnost této léčby v redukci vzniku DM a kardiovaskulárních komplikací. Thiazolidindiony (rosiglitazon – Avandia, pioglitazon – Actos) jsou řazeny mezi perorální antidiabetika, která lze zatím indikovat v monoterapii anebo do kombinované léčby s biguanidy nebo deriváty sulfonylurey pouze u nemocných s DM.

Nejvíce dukazu o prospěšnosti farmakologické léčby v prevenci DM a kardiovaskulárních nemocí u vysoce rizikových nemocných, kam patří kromě diabetiku aj. i osoby s MSIR, existuje u některých antihypertenzních léčiv. Ze studie HOT (Hypertension Optimal Treatment) je známo, že nemocní s diabetem profitují z většího snížení krevního tlaku (diastolický tlak pod 80 mm Hg) než nemocní bez diabetu [21]. U současného výskytu proteinurie je snaha snižovat tlak ještě více pro prevenci rozvoje renálního selhávání. Tento cílový krevní tlak u diabetiku bychom měli přenést i na osoby v prediabetických stadiích, jimiž jsou právě osoby s MSIR. Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) je jediná velká studie prováděná pouze u osob s DM 2. typu, která zahrnovala více než 5 000 nemocných s anamnézou diabetu do 3 let. Studie sledovala vlivy ruzné léčby hyperglykémie a hypertenze na mnoho cílu. Hlavní poselství této studie bylo, že intenzivnější léčba krevního tlaku přinesla nemocným s DM 2 větší užitek než intenzivnější léčba glykémie, přesto je kontrola glykémie i u DM 2 duležitá v prevenci především mikrovaskulárních komplikací. Ve skupině s intenzivnější léčbou hypertenze došlo k poklesu krevního tlaku v pruměru o 10/5 mm Hg, což se významně projevilo ve snížení výskytu mikrovaskulárních komplikací (poprvé byl zjištěn vliv léčby hypertenze u DM 2. typu na změny očního pozadí – na makulopatii). Snížení výskytu CMP bylo podobné jako v obecné populaci. Všechny sledované cíle a úmrtnost související s DM byly lépe ovlivněny v intenzivněji léčené skupině nemocných s DM a hypertenzí než ve skupině s intenzivnější léčbou glykémie [22].

Z naší plzeňské studie jsme zjistili, že hypertenze se vyskytuje asi u 60–70 % osob s MSIR a je většinou mírná; hypertenzní osoby mají více než dvakrát vyšší riziko, že jsou inzulinorezistentní (OR = 2,56; 1,99–6,58) [23]. Léčba hypertenze u osob s MSIR je proto zásadní.

Jaký je názor na jednotlivé skupiny antihypertenziv v souvislosti s MSIR, eventuálně DM?

Thiazidová diuretika byla nejvíce diskutována, neboť ve vysokých dávkách, které se užívaly dříve, vyvolávala hypokalémii, zhoršovala lipidový profil, inzulinovou rezistenci, glukózovou toleranci a vedla k většímu výskytu diabetu [24]. Dnes se používají 10krát menší dávky diuretik, které nemají prokazatelné nežádoucí účinky na metabolismus. Příznivý účinek diuretik spočívá ve zvýšeném vylučování sodíku a snížení celkově zvýšeného objemu tekutin v organismu u osob s MSIR a u diabetiku. Je možné používat i diuretika typu indapamidu, která nemají nežádoucí účinky na glukózový metabolismus. Především kombinace diuretik s inhibitory ACE je velmi účinná a prospěšná léčba, která je vhodná u těchto nemocných.

Léčiva snižující aktivitu sympatiku, tj. periferní a- a b-blokátory (především kardioselektivní a lipofilní) a centrální sympatomimetika (agonisté imidazolinových receptoru pusobící v CNS i na periferii) snižují aktivitu periferního i centrálního sympatického nervového systému a u některých z nich (a-blokátory, centrální sympatomimetika) byl prokázán i kladný vliv na inzulinovou rezistenci [25]. Studie Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) prokázala, že po 6 letech léčby hypertenze b-blokátory se významně zvýšil výskyt diabetu u hypertoniku na rozdíl od léčby thiazidovými diuretiky, inhibitory ACE a kalciovými blokátory [26]. Přesto kardioselektivní b-blokátory mají menší nežádoucí metabolické účinky a jsou zřejmě převáženy kardioprotektivním potenciálem, zvláště u osob s ischemickou chorobou srdeční.

Největší úspěch v prevenci vzniku diabetu u vysoce rizikových osob (většinou u hypertoniku s dalšími rizikovými faktory a u osob s MSIR) byl prokázán u inhibitoru ACE. Studie CAPPP (Captopril Prevention Project) prokázala jako první, že captopril snižuje výskyt DM o 21 % oproti hypertonikum léčeným konvenčními antihypertenzivy (diuretiky a b-blokátory) [27]. Studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) také potvrdila, že léčba 10 mg ramiprilu sníží výskyt DM u osob s vysokým rizikem (i bez hypertenze) o 34 % [28]. Podobné výsledky byly zjištěny u blokátoru AT1-receptoru pro angiotenzin II: studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) byla první studií, která prokázala lepší účinek sartanu oproti standardním antihypertenzivum u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční; také prevence DM u 25 % nemocných léčených losartanem byla významným výsledkem oproti léčbě atenololem (obr. 4) [29]. Studie VALUE, která byla prezentována na ročním mítinku Evropské společnosti pro hypertenzi v červnu 2004 v Paříži, porovnávala účinek losartanu a amlodipinu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Také tato studie jednoznačně prokázala, že léčba losartanem je významně lepší v prevenci vzniku DM o 23 % oproti léčbě amlodipinem [30]. Je to první studie, která prokázala tento preventivní účinek inhibitoru RAS oproti metabolicky neutrálnímu amlodipinu, z čehož vyplývá, že se skutečně jedná o protektivní účinek sartanu, nikoliv jen o relativní účinek oproti standardním konvenčním antihypertenzivum.

Blokátory kalciových kanálu dihydropyridinového typu dlouhodobě pusobící patří k nejúčinnějším a metabolicky neutrálním antihypertenzivum. Jejich kombinace s inhibitory ACE zvýší jejich nefroprotektivní a kardioprotektivní účinek, jak prokázala např. studie Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) [31]. Kombinovaná léčba verapamilem a trandolaprilem ve studii INVEST (INternational VErapamil SR-Trandolapril STudy) významně redukovala vznik nových DM u nemocných léčených kombinací oproti léčbě standardními diuretiky (v pruměru o 15 %), u nemocných s prokázanou ischemickou chorobou srdeční a hypertenzí, tj. u nemocných s vysokým rizikem vzniku diabetu [32]. Prokázal se zde známý metabolický účinek non-dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálu a inhibitoru ACE na inzulinovou rezistenci, pravděpodobně prostřednictvím snížení sympatické nervové aktivity a renin-angiotenzinového systému. Také v naší multicentrické česko-slovenské studii jsme prokázali lepší účinek této kombinované terapie nejen na krevní tlak a tepovou frekvenci, ale také na rizikové faktory typické pro metabolický syndrom. Nemocní léčení trandolaprilem (2–4 mg) v kombinaci s verapamilem (240 mg) dosáhli významně nižší hladiny imunoreaktivního inzulinu nalačno, nižší koncentrace triglyceridu a vyšší hladiny HDL cholesterolu [33].

Redukce hmotnosti má zásadní význam v úpravě IR, snižuje hladinu glykémie, snižuje krevní tlak, upravuje lipidový profil aj. Proto užívání antiobezitik, tj. léčiv, která pomáhají snižovat hmotnost, je velmi vhodné u obézních osob s MSIR, které nedokážou úpravou dietního a pohybového režimu redukovat hmotnost [34]. Dnes existuje již řada klinických studií, které dokládají zlepšení rizikového profilu nemocných s MSIR po léčbě antiobezitiky [35]. Redukce hmotnosti přispívá i ke zlepšení endotelové dysfunkce, která je u obézních osob přítomna a na níž se zřejmě podílí vedle všech klasických rizikových faktoru i tuková tkáň. Tuková tkáň totiž produkuje řadu zánětlivých cytokinu, leptin a další látky. Cytokiny indukují např. sekreci C-reaktivního proteinu, který je dnes považován za velmi duležitý a nezávislý marker kardiovaskulárního rizika a který zřejmě sám dále prohlubuje endotelovou dysfunkci [36].

Hypolipidemika by také neměla chybět v ovlivnění diagnostikovaných poruch lipidového metabolismu u osob s MSIR. Výskyt hypercholesterolémie (tj. zvýšení celkového a LDL cholesterolu) je stejný jako u obecné populace (téměř u 80 %). Inzulinorezistentní (diabetická) dyslipidémie, tj. zvýšení triglyceridu (téměř u 30 % populace) a snížení HDL cholesterolu (u 12 %), zaujímá stále větší pozornost v klinické medicíně v prevenci aterosklerózy a jejích komplikací. Tato dyslipidémie je v naší populaci většinou kombinovaná s vyššími hladinami LDL cholesterolu [37]. Redukce celkového a LDL cholesterolu zustává samozřejmě primárním cílem v léčbě dyslipidémií. Ovlivnění vysoké hladiny triglyceridu a nízké hladiny HDL cholesterolu by však měl být další duležitý cíl. Je známo, že při zvýšení triglyceridu již nad 1,5 mmol/l se vyskytují v plazmě kvalitativně jiné částice LDL cholesterolu – tzv. malé denzní LDL. Tyto částice jsou daleko více aterogenní, neboť setrvávají déle v krevním oběhu pro svoji rezistenci k LDL receptorum a jsou náchylnější ke glykaci a oxidaci. Takto modifikované LDL jsou pak snadněji pohlcovány makrofágy ve stěně arterií a dochází k urychlení procesu aterogeneze. Je známo z řady studií, že redukce hmotnosti i léčba hypolipidemiky mění spektrum LDL částic ve prospěch větších méně denzních LDL, které mají menší aterosklerotický potenciál. Největší účinek na ovlivnění dyslipidémie u osob s MSIR mají bezesporu fibráty, které dokážou nejen snížit hladinu triglyceridu, ale zároveň také významně zvýšit protektivní HDL cholesterol [38].

V současné době probíhají studie, které hledají nejvhodnější kombinace léčiv ke snížení kardiovaskulárního rizika a rizika pro DM 2 u osob s MSIR. Jedná se především o následující studie: NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) studie sleduje vliv valsartanu a nateglinidu jednotlivě, nebo v kombinaci na kardiovaskulární riziko u osob s porušenou glukózovou tolerancí. Duležitým sekundárním cílem je sledování vzniku DM 2; výsledky však budou známy až v roce 2007 [28]. Jedná se o nový typ studie, která sleduje prevenci chorob oproti léčbě nemoci. Další preventivní studií je studie DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone), která sleduje vliv inhibitoru ACE ramiprilu v kombinaci s thiazolidindionem rosiglitazonem [28].

Závěr

Jak je zřejmé z výčtu všech možných léčebných přístupu k ruzným rizikovým faktorum, při plně vyvinutém MSIR by měli jedinci užívat celou řadu léčiv, což by vedlo k veliké polypragmazii, tj. k léčbě nejméně 5 léky. A to je u jedincu s MSIR, kteří se cítí relativně dobře a kteří sami sebe ani nepočítají mezi nemocné, dost obtížné. Z této reality vyplývá, že je třeba u osob s diagnostikovaným MSIR klást duraz především na ovlivnění životního stylu, využít přitom všech dostupných dietních nebo rehabilitačních programu, protikuřáckých poraden aj. K tomu všemu je samozřejmě zapotřebí především dobré vule a motivace ze strany nemocného. Odborně vedená lázeňská léčba se správným modelem racionálního životního stylu je ideální začátek a pomoc pro jedince s MSIR, jak změnit svoje stravovací a pohybové návyky a jak se naučit „zdravě žít". Teprve při neúspěchu nefarmakologické léčby by se měl ošetřující lékař rozhodnout pro nejduležitější léčiva pro daného jedince z hlediska kardiovaskulární prevence a prevence DM 2.