Současné léčebné možnosti nádorů štítné žlázy

Souhrn:
Diferencovaný karcinom štítné žlázy, který představuje nejčastější malignitu v endokrinologii, má při časném odhalení velmi příznivou prognózu. V jeho léčbě a při následné dispenzarizaci zůstávají klíčovými léčivy radiojod 131I a thyreoidální hormony. V posledních letech jsou léčebné i diagnostické možnosti rozšířeny o rekombinantní humánní thyreostimulační hormon (rhTSH) k zavedení řízené hypothyreózy, v léčbě karcinomů refrakterních k léčbě radio­jodem se využívá možnosti cílené genové terapie pomocí inhibitorů tyrosinkinázy. V článku je podán přehled nových léčiv dostupných v České republice.

Key words: differentiated thyroid cancer, recombinant human TSH (rhTSH), radioiodine refractory thyroid cancer, gene therapy, tyrosine kinase inhibi-tors, TSH stimulation, TSH suppression.

Summary:
Differentiated thyroid carcinoma is the most common malignancy in endocrinology. When detected early, its prognosis is very favorable. Its treatment and subsequent follow up remain based on the following key pharmaceuticals: radioiodine 131I and thyroid hormones. In recent years, therapeutic and diagnostic capabilities have been enhanced with recombinant human TSH (rhTSH) inducing phase controlled hypothyroidism. Radioiodine refractory cancers can be treated with gene targeted therapy using tyrosine kinase inhibitors. The article gives an overview of the new drugs, making this treatment possible in Czech Republic.

Úvod

Diferencovaný karcinom štítné žlázy je karcinom vycházející z thyreocytů, který tvoří 1–2 % všech maligních onemocnění, v endokrinologii je však nejčastějším zhoubným nádorem. Jde o heterogenní skupinu tumorů, jejíž hlavní podskupiny tvoří papilární a folikulární karcinom s vlastními subtypy [1]. Přes svou relativní vzácnost patří mezi pět nejběžnějších karcinomů u pacientů ve věku 15–45 let. Vyskytuje se ve všech věkových kategoriích, u žen je čtyřikrát častější než u mužů. Incidence diferencovaného karcinomu štítné žlázy stále stoupá, Česká republika se výskytem thyreoidálních karcinomů celosvětově řadí na 14. místo ze 184 sledovaných zemí. Tento nárůst lze částečně vysvětlit zavedením dokonalejších diagnostických metod, které umožňují časný záchyt ještě asymptomatického stadia onemocnění [2].

Prognóza diferencovaného karcinomu štítné žlázy je ve většině případů velmi příznivá, zejména při včasném záchytu onemocnění lokalizovaného pouze ve štítné žláze. Desetiletého přežití od stanovení diagnózy u nás dosahuje 92 % pacientů, a to díky obvykle příznivé biologické povaze tumoru, možnosti cílené léčby radiojodem 131I a dokonale propracovanému systému následné celoživotní dispenzární péče. I při nálezu vzdálených metastáz (nejčastěji plicních a kostních) je několikaleté přežití běžné. Tyto tumory však mohou relabovat v odstupu několika let i desetiletí od diagnózy, je proto nutné celoživotní sledování i odléčených nemocných, kteří se dlouhodobě nacházejí v remisi.

Totální thyreoidektomie

Zásadním krokem v léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy je úplné chirurgické odstranění thyreoidální tkáně – totální thyreoidektomie. Podle doporučení některých autorů postačí unilaterální lobektomie, je‑li primární tumor unifokální, menší než 1 cm a nejsou‑li přítomny sonograficky patrné ložiskové změny v ponechaném laloku. U málo pokročilých tumorů má totální thyreoidektomie často plný léčebný účinek.

Pooperační léčba radiojodem

V závislosti na výsledku histologického vyšetření (zařazení dle TNM klasifikace zhoubných nádorů, typ a subtyp karcinomu) pak následuje doléčení radiojodem. Aby tato léčba byla možná, je nezbytné uvést nemocného do řízené hypothyreózy, protože účinná radioablace štítné žlázy vyžaduje dostatečnou stimulaci thyreostimulačním hormonem (TSH). Je tak dosaženo lepšího vychytávání radiojodu zbytkovou thyreoidální tkání, dochází také k růstu thyreocytů, který umožňuje vizualizaci ložisek na scinti­gramu [3]. Stimulace TSH zvyšuje rovněž tvorbu thyreoglobulinu zbylými buňkami štítné žlázy a tím zvyšuje i senzitivitu stanovení thyreoglobulinu v séru při detekci perzistence nebo recidivy nemoci. Vychytávání 131I je při supresní léčbě hormony štítné žlázy a nízké koncentraci TSH minimální.

Stimulace TSH

Stimulace TSH by se měla provádět před každým podáním 131I za diagnostickým nebo léčebným účelem. V současné době existují dva způsoby, jak toho dosáhnout – endogenní a exogenní stimulace TSH.

Endogenní stimulace TSH

Endogenní stimulace TSH (tzv. jodový program) představuje přerušení léčby hormony štítné žlázy, které následně vyvolá hypothyreózu. Léčba levothyroxinem se přerušuje na 3–4 týdny. Před podáním radiojodu 131I se musí změřit koncentrace TSH v séru, která by měla převyšovat empiricky stanovenou hranici (TSH > 30 mU/l). Mezi vzácné stavy, kdy u pacienta nelze navodit uvolňování endogenního TSH, patří dysfunkce hypothalamu nebo hypofýzy, dlouhodobé podávání kortikosteroidů a neobvykle pomalá odpověď, která se vyskytuje u starších lidí a u pacientů po dlouholeté supresní léčbě. Mezi nežádoucí projevy hypothyreózy patří suchá chladná kůže, intolerance chladu, přírůstek hmotnosti, zácpa, chrapot, parestezie, nedoslýchavost, deprese, nesoustředěnost, zpomalený puls a změny na křivce EKG.

Exogenní stimulace TSH

Exogenní stimulace TSH (tzv. thyrogenový program) spočívá v podávání rekombinantního humánního TSH (rhTSH). Pacient po operaci normálně pokračuje v léčbě levothyroxinem (nepřerušuje léčbu hormony na dobu čtyř týdnů), takže se vyhne dlouhodobé hypothyreóze. Injekce rhTSH (0,9 mg) se podává nitrosvalově ve dvou po sobě jdoucích dnech (den 1 a 2), den po podání druhé injekce se aplikuje 131I (den 3). Třetí den po aplikaci druhé injekce (den 5) se měří sérová koncentrace thyreoglobulinu. Po podání rhTSH dochází ke stimulaci, která má v diagnostické indikaci obdobnou účinnost jako přerušení substituce, s výjimkou několika málo pacientů s metastatickým karcinomem štítné žlázy, který lze detekovat jen po zvýšení koncentrace endogenního TSH. Nežádoucí účinky jsou vzácné, mírné a přechodné. Zahrnují nevolnost, únavu a bolest hlavy. Dosud nebyla hlášena žádná závažná toxicita a po injekcích rhTSH nebyly zjištěny žádné protilátky proti TSH.

Výhodou exogenní stimulace je, že se tak vyhneme hypothyreóze, snížíme riziko morbidity spojené s přerušením substituce a zamezíme delší pracovní neschopnosti. Vysoká cena thyrogenového programu (kolem 20 tisíc Kč) je těmito výhodami dobře vyvážena. Pacienti, u kterých není možné zvýšit hodnoty endogenního TSH nebo u kterých je delší přerušení hormonální substituce kontraindikováno či ho špatně snášejí, by měli během přípravy na léčbu podstoupit stimulaci pomocí rhTSH. U pacientů se stlačením páteřní míchy nebo s mozkovými metastázami zabrání krátká kúra kortikosteroidy podávanými ve vysokých dávkách zhoršení neurologických příznaků. Po přípravě pomocí rhTSH byla prokázána úspěšná radioablace zbytků štítné žlázy aktivitou 131I určenou individuální dozimetrií či fixní dávkou 3,7 GBq (100 mCi), která je vhodná především pro pacienty s nízkým rizikem (tab. 1) [4].

Supresní léčba

Nedílnou součástí léčby pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy je zavedení dostatečné supresní léčby hormony štítné žlázy. Pokud byl pacient připravován přerušením léčby hormony, léčba levothyroxinem se znovu zahajuje v supresní dávce druhý nebo třetí den po podání radiojodu. Úlohou suprese TSH je potlačit růst případných reziduálních buněk karcinomu, a to snížením jeho hladiny na hodnotu ≤ 0,1 mU/l. U pacientů v kompletní remisi už není třeba dále potlačovat endogenní TSH a supresní léčbu je možné převést na léčbu substituční, která pouze nahradí chybějící thyreoidální hormony.

Lékem volby je i v tomto případě levothyroxin. Koncentrace TSH se měří minimálně za 5–6 týdnů po zahájení léčby. Denní dávka levothyroxinu se upravuje snižováním nebo zvyšováním o 25 µg za den a sérová koncentrace TSH se pak znovu zkontroluje za tři měsíce. Po dosažení optimální dávky levothyroxinu by se léčba neměla měnit a sérové hodnoty volného thyroxinu a TSH by měly být kontrolovány každých 6–12 měsíců ambulantním ošetřujícím endokrinologem. Léčba supresí TSH je nutná u pacientů se známkami přetrvávající nemoci (včetně detekovatelného thyreoglobulinu v séru bez jiných známek choroby). U vysoce rizikových pacientů, kteří po léčbě dosáhli zjevné remise, se doporučuje supresní léčbu ponechat ještě 3–5 let po provedené radioablaci. Tam, kde je riziko recidivy nízké, lze dávku levothyroxinu okamžitě snížit s cílem udržet sérovou koncentraci TSH na dolní hranici referenčního rozmezí (0,5–1,0 mU/l).

Levothyroxin by se měl podávat jednou denně, ráno, nalačno, 20–30 minut před jídlem. Nežádoucí projevy subklinické thyreotoxikózy vyvolané supresí TSH zahrnují zejména srdeční komplikace a osteoporózu. Retrospektivní studie prokázaly, že tyto nežádoucí účinky bývají jen omezené, pokud se vhodné dávkování určuje pečlivou monitorací, aby nedocházelo ke vzestupu koncentrací volného thyroxinu a volného trijodthyroninu v séru. U starších pacientů a u pacientů se známou srdeční chorobou se musí postupovat opatrně a individuálně.

U těhotných žen je také třeba upravit dávku levothyroxinu podle výsledků měření TSH. V případě prokázané stabilní remise by se hodnota TSH měla nacházet optimálně při dolní hranici referenčního rozmezí, pokud však jde o ženu s aktivním nádorovým procesem nebo s vysokým rizikem recidiv, sérová koncentrace TSH by se měla udržovat na hodnotách okolo 0,1 mU/l. Při nálezu karcinomu během gravidity je vhodné provedení totální thyreoidektomie na konci druhého trimestru gravidity a doléčení radiojodem obvykle probíhá až po porodu a šestinedělí.

Radiojod‑refrakterní karcinomy štítné žlázy

Jak již bylo řečeno, u většiny pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy je léčba chirurgická, radioaktivním jodem a supresí TSH velmi úspěšná a pacienti, kteří ji podstoupí, mají dobrou prognózu.

Bohužel, u části pacientů není léčba radiojodem účinná či je nedostačující. Radiojod‑refrakterní karcinomy štítné žlázy jsou poměrně vzácné, s odhadovaným výskytem čtyř případů na milion obyvatel, respektive se vyskytují u 5 % pacientů s aktivním karcinomem. Jako refrakterní k léčbě radio­jodem jsou definováni pacienti s pokročilým onemocněním, a to s aktivním nádorem při absenci akumulace radioaktivního jodu nebo při progresi onemocnění po léčebné aplikaci radiojodu. Bývají sem řazeni i pacienti s přetrvávajícím onemocněním po opakovaném podání radiojodu, kde celková aktivita podané látky přesáhla 22 GBq (600 mCi). Kumulativní aktivita radiojodu je založena na individuálním posouzení průběhu onemocnění u každého pacienta s ohledem na radiosenzitivitu cílových tkání. Tyto karcinomy se vyskytují častěji u starších pacientů, u pacientů s velkým objemem metastáz, u hůře diferencovaných forem dle histologického nálezu a tam, kde je vysoká konsumpce 18F‑fluorodeoxyglukózy při zobrazení pomocí pozitronové emisní tomografie/výpočetní tomografie. Tyto tumory mají obvykle agresivnější průběh, s mediánem přežití při nálezu vzdálených metastáz v rozmezí 3–6 let [5].

Inhibitory tyrosinkinázy

Při nálezu solitárních metastazujících ložisek nevychytávajících radiojod jsme měli dosud k dispozici pouze radiofrekvenční kryoablaci, zevní radioterapii či chirurgický zákrok. Tam, kde není možné chirurgické odstranění nádoru, je nezbytné nemocným podávat supresní dávky hormonů štítné žlázy a udržovat nízké hodnoty TSH (až v nedetekovatelné koncentraci). Prognóza onemocnění u těchto karcinomů refrakterních k léčbě radiojodem je výrazně horší a je ovlivněna řadou dalších faktorů: věkem pacienta, histologií, lokalizací, velikostí a počtem nádorových ložisek nebo dobou ztráty schopnosti akumulace radio­jodu v nádorové tkáni.

S novým rozvojem poznatků o genové terapii se objevuje snaha a možnost ovlivnit tento nepříznivý průběh onemocnění u pacientů rezistentních na léčbu radiojodem pomocí inhibitorů tyrosinkinázy. Pro blokaci tyrosinkinázové funkce se využívají malé organické molekuly inhibitorů tyrosinkinázy. Jde o protinádorová léčiva, jež ovlivňují kinázovou aktivitu vazbou na kapsu kinázy adenosintrifosfátu a tím brání autofosforylaci receptoru, blokují kinázovou aktivitu a signální transdukci; inhibitory tyrosinkinázy mohou působit i na více než jeden tyrosinkinázový receptor.

Genová terapie zaměřená na léčbu nádorů štítné žlázy umožňuje selektivní zacílení terapeutických genů do nádorových buněk aplikací tkáňově specifických promotorů, čímž dochází ke snížení mimonádorové toxicity. K této léčbě jsou zařazováni pacienti s refrakterním karcinomem štítné žlázy, u nichž je vývoj onemocnění dokonale zdokumentován podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

V současné době máme k dispozici sorafenib a lenvatinib pro radiojod‑refrakterní karcinomy štítné žlázy a cabozantinib a vandetanib pro léčbu medulárního karcinomu štítné žlázy.

Sorafenib

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c‑KIT, a FLT‑3) a v cévním systému tumoru (CRAF, VEGFR‑2, VEGFR‑3 – receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor 2, 3, vascular endothelial growth factor receptor 2, 3, a PDGFR-β – receptor pro destičkový růstový faktor β, platelet derived growth factor receptor β). Kinázy RAF jsou serin/threonin kinázy, zatímco c‑KIT, FLT‑3, VEGFR‑2, VEGFR‑3 a PDGFR-β jsou receptory tyrosinkináz.

Sorafenib tak blokuje normální i mutovanou aktivitu kinázy BRAF, čímž inhibuje signální dráhu proteinkináz aktivovaných mitogeny a blokuje angiogenezi. Sorafenib byl již schválen na základě randomizované, dvojitě zaslepené studie III. fáze pro léčbu progredujícího lokálně pokročilého či metastatického diferencovaného karcinomu štítné žlázy rezistentního na léčbu radiojodem. Primárním cílem studie byl medián času bez progrese onemocnění (progression free survival, PFS), který pro nemocné léčené sorafenibem činil 10,8 měsíce a ve skupině s placebem 5,8 měsíce. Prodloužení PFS bylo prokázáno ve všech specifikovaných podskupinách bez ohledu na stav mutace. Profil nežádoucích účinků se u pacientů s touto diagnózou nelišil od toxicity pozorované u nemocných léčených pro karcinom ledviny či pro hepatocelulární karcinom. Mutace BRAF je nejčastější genetickou změnou u papilárního karcinomu štítné žlázy a je spojena s dediferenciací nádoru a s rezistencí na léčbu radiojodem, proto se sorafenib zdá být slibným léčivem. Náklady na tuto léčbu jsou vysoké. Lze však předpokládat, že u nemocných s progresí onemocnění po ztrátě senzitivity na léčbu radiojodem dojde k nárůstu indikací pro tento léčebný postup [6].

Lenvatinib

Dalším multikinázovým inhibitorem receptorů VEGFR1–3, FGFR1–4 (receptor pro fibroblastový růstový faktor 1–4, fibroblast growth factor receptor 1–4), PDGFR‑α, RET a KIT vyvíjeným pro indikaci k léčbě karcinomu štítné žlázy je lenvatinib. Randomizovaná, dvojitě slepá studie III. fáze prokázala jeho účinnost u nemocných s diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterním k léčbě radiojodem. Medián PFS ve skupině léčených lenvatinibem činil 18,3 měsíce ve srovnání s 3,6 měsíce ve skupině s placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly hypertenze (67 %), průjem (59,4 %), únava a astenie (50 %), nechutenství (50,2 %), úbytek tělesné hmotnosti (46,4 %) a nauzea (41 %) [7,8].

Medulární karcinom štítné žlázy

V poslední době byl zaznamenán úspěch farmakoterapie medulárního karcinomu štítné žlázy. Jde o vzácný nádor vycházející z parafolikulárních buněk, označovaných podle hormonální produkce proteohormonu kalcitoninu také jako C‑buňky. Jejich původ je v neuroektodermu, odkud v embryonálním období putují do tkáně štítné žlázy. Vzhledem k tomu, že tyto buňky nevychytávají radiojod, jsou i diagnostické a léčebné postupy odlišné oproti léčbě nemocných s papilárními a folikulárními formami karcinomu štítné žlázy. Medulární karcinom štítné žlázy tvoří kolem 4 % všech thyreoidálních malignit.

Cabozantinib

V roce 2014 byl v Evropské unii registrován pro léčbu pokročilého medulárního karcinomu štítné žlázy multikinázový inhibitor cabozantinib, který blokuje tři různé signální cesty: MET, VEGFR‑2 a RET [9].

Tento léčivý přípravek byl schválen k užívání v klinické praxi na základě randomizované, dvojitě slepé studie III. fáze, která srovnávala účinek cabozantinibu v dávce 140 mg denně s placebem u nemocných s inoperabilním lokálně pokročilým či metastatickým medulárním karcinomem štítné žlázy. Ve studii bylo randomizováno 330 nemocných. Medián PFS v rameni s cabozantinibem činil 11,2 měsíce oproti 4 měsícům v rameni s placebem. Největší přínos z léčby měli pacienti s prokázanou mutací RET nebo RAS (HRAS, KRAS, NRAS). Nejčastějšími nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly průjem, palmoplantární erytrodysestezie a únava.

Vandetanib

Další multikinázový inhibitor VEGFR‑2, EGFR a RET vandetanib byl schválen pro léčbu pokročilého medulárního karcinomu štítné žlázy v roce 2012 [10]. Největší přínos z léčby měli pacienti s prokázanou mutací RET. Vstupní kritéria registrační studie byla podobná jako ve studii s cabozantinibem. Mediánu PFS nebylo v rameni s vandetanibem dosaženo, předpokládaná doba činila 30,5 měsíce, u nemocných s placebem 19,3 měsíce. Vzhledem k nežádoucím účinkům ve smyslu prodloužení intervalu QTc a s ohledem na riziko komorové polymorfní tachykardie je léčba omezena na pacienty s prokázanou agresivní formou nemoci.

¹³¹I‑MIBG – metajodobenzylguanidin

Asi u jedné třetiny nemocných se vzdálenými metastázami, zejména s metastatickým postižením jater, které je pro medulární karcinom štítné žlázy typické a vyskytuje se poměrně často, má dobrou léčebnou odezvu nitrožilní infuze ¹³¹I‑MIBG (metajodobenzylguanidin). Jde o syntetický analog nor­epi­nephrinu a guanethidinu. Kromě ovlivnění generalizovaného medulárního karcinomu štítné žlázy je ¹³¹I‑MIBG s dobrým výsledkem používán i v léčbě neuroblastomu, feochromocytomu a paragangliomu. Při nálezu pozitivní akumulace v nádorovém ložisku (v rámci diagnostiky se používá radiofarmakum ¹²³I‑MIBG) podáváme léčebnou dávku ¹³¹I‑MIBG. Léčba se opakuje v intervalu 6–12 měsíců. Dosavadní výsledky jsou poměrně uspokojivé, i když mají spíše jen paliativní charakter [11]. V ČR se tato léčba provádí pouze na jednom pracovišti (FN v Motole, Praha).

Při neztišitelných průjmech a nezadržitelné progresi tumoru u většiny těchto neuroendokrinních tumorů (přes výše uvedenou léčbu) lze v některých případech použít s dobrým léčebným výsledkem somatostatin a interferon. Léčba však musí být dlouhodobá až trvalá, je poměrně nákladná a spojená s řadou nežádoucích účinků (při dlouhodobém podávání somatostatinu se objevuje hyperglykemie, steatorea, cholecystolitiáza, při aplikaci interferonu leukopenie a trombocytopenie s pseudochřipkovými projevy).

Závěr

Výše uvedená nová léčiva mohou přispět k prodloužení života i jeho kvality u nemocných s pokročilým karcinomem štítné žlázy, kde již selhávají naše dosud používané léčebné postupy. V ČR máme zajištěnou úhradu ze zdravotního pojištění zatím pouze u sorafenibu, registrovány jsou rovněž cabozantinib a vandetanib. Vlastní léčbu zajišťují ve svých ambulancích onkologové z vybraných komplexních onkologických center v Praze, Brně a Olomouci. K léčbě jsou zařazeni nemocní na doporučení odborníků z pracovišť nukleární medicíny, kteří v průběhu vyšetření ověřili u pacientů s pokročilým karcinomem štítné žlázy chybění akumulace radiojodu. Naše klinické zkušenosti nejsou ještě dostatečné a počet pacientů, kterým je tato léčba podána, je příliš malý na to, abychom již mohli posoudit její dlouhodobější účinek.